Здоровье — важная ценность жизни. Лишь благодаря полному физическому и психическому благополучию человек может достигать поставленных целей, быть действительно счастливым, испытывать радость от общения с миром. К сожалению, не всегда здоровье бывает в норме. Оно ухудшается из-за патологических процессов, протекающих в организме.

Расшифровка термина

Патологический процесс — это возникающая закономерно в человеческом организме последовательность различных реакций, проявляющихся в виде функциональных, метаболических и морфологических нарушений. Они появляются в ответ на повреждающее действие какого-либо патогенного фактора.

Патологические процессы подразделяют на 2 вида: местные (им присущ прямой контакт патогенного фактора с тканями) и генерализованные (они возникают в человеческом организме вне зависимости от зоны воздействия патогенных факторов). Последние прогрессируют в соответствии с 3 фазами:

• во время первой фазы патогенный фактор из места инокуляции проникает в человеческий организм;
• во время второй фазы патогенный фактор концентрируется в органах и тканях;
• во время третьей фазы, называемой токсикодинамической, развиваются нарушения функционирования органов и тканей человеческого организма.

Характеристики патологических процессов

Реакциям организма, возникающим в ответ на влияние каких-либо факторов и вызывающим нарушение нормального течения жизненных процессов, присущи определенные характеристики. К ним относят:

• универсальность;
• аутохтонность;
• стереотипность.

Совокупность процессов или определенный патологический процесс — это то, что лежит в основе абсолютно любого заболевания. Именно поэтому в отношении реакций используется такая характеристика, как универсальность. Еще патологическим процессам присуща аутохтонность. Этот термин указывает на способность патологического процесса развиваться независимо от того, действует ли причинный фактор. Также используется такая характеристика, как стереотипность. Она означает, что патологическому процессу присущи определенные черты. Они не изменяются из-за причин, вызвавших процесс, или места его локализации.

Отличие патологического процесса от заболевания

Многие считают синонимами термины «болезнь» и «патологический процесс». Это на самом деле не так. Вот основные отличия между понятиями:

1. Заболевание развивается из-за определенной причины. Для патологического процесса это не характерно. Он может вызываться разнообразными причинами.
2. При болезни у человека снижается приспособляемость организма и ухудшается работоспособность. Для патологического процесса могут быть не свойственны
3. Для болезни бывает часто характерна совокупность различных патологических процессов.
4. Патологический процесс может протекать в разных частях тела. Из-за этого клинические картины заболеваний изменяются.

Стадии, присущие патологическому процессу

На любого человека постоянно воздействуют различные патогенные среды (биологические, физические и т. д.). Часть из них нейтрализуется защитными силами организма. Те факторы, которые не удается побороть, вызывают патологический процесс.

Реакциям организма присуще прогрессирование, поэтому условно можно выделить следующие стадии патологического процесса:

• возникновение;
• развитие;
• исход.

Первая стадия

Возникновение какой-либо реакции организма объясняется воздействием конкретного раздражителя. Появление у человека подозрительных симптомов зависит от следующих факторов:

• силы воздействия;
• частоты и продолжительности раздражающего действия;
• индивидуальной реакции человеческого организма.

Патологический процесс — это то, что может начинаться в человеческом организме из-за попадания болезнетворных микроорганизмов или механического воздействия большой силы. Однако чаще всего наблюдается влияние группы факторов.

Вторая стадия

Каждый патологический процесс имеет свою специфику в прогрессировании. Несмотря на это, можно выделить общие принципы, по которым происходит развитие:

1. Порочные круги. Этот принцип означает, что патологический процесс завершается. Однако его результат повторно активизирует или усиливает одно из предшествующих звеньев. Из-за этого патологический процесс вновь начинается и повторяется до тех пор, пока круг не размыкается.
2. Переход защитных реакций в патогенетические. Некоторые саногенетические механизмы несут в себе серьезную угрозу для организма. К примеру, иммунная система защищает человека от патогенных микроорганизмов. Однако в некоторых случаях иммунитет начинает действовать против собственных клеток и тканей (подобный патологический процесс происходит при аллергии, аутоиммунных процессах).
3. Патологическая доминанта. Прежде чем расшифровать этот принцип, стоит дать определение термину «физиологическая доминанта». Это момент, когда выполнение определенной функции становится более важным, чем выполнение других функций (т. е. в центральной нервной системе появляется временно господствующий очаг возбуждения, придающий поведению человека определенную направленность). При некоторых болезнях формируется патологическая доминанта. Она становится центром самоподдержания и прогрессирования текущего состояния.

Третья стадия

В развивающийся патологический процесс могут вмешаться эффективные саногенетические В таком случае исходом становится, как правило, выздоровление, восстановление исходного состояния. Если защитные силы организма не справляются, то тогда в результате патологического процесса развивается болезнь.

Каждый недуг протекает в течение определенного времени. Острейшие болезни продолжаются где-то 4 дня, острые — от 5 до 14 дней, подострые — от 15 до 40 дней. После заболевания наступает либо выздоровление, либо переход в хроническую форму и развитие осложнений, либо летальный исход.

Что можно отнести к патологическим процессам

Патологические процессы в организме могут быть следующими:

• воспаление;
• гипоксия;
• лихорадка;
• опухоль и т. д.

Наиболее яркий пример — это патологический При нем в человеческом организме начинает действовать защитно-приспособительная реакция на устранение патогенного фактора. Воспаление провоцирует изменение нормального кровообращения, повышение сосудистой проницаемости. Появляются такие клинические симптомы, как местное повышение температуры, покраснение, болевые ощущения.

Такой патологический процесс, как гипоксия, обозначает кислородную недостаточность. Она присуща различным состояниям и заболеваниям. К примеру, в конце любого смертельного недуга независимо от причин, вызвавших его, наступает острая кислородная недостаточность. Умирание всегда сопровождается тотальной гипоксией, провоцирующей необратимые изменения в человеческом организме.

Часто наблюдается лихорадка. Это патологический процесс, для которого характерно временное повышение температуры тела. При нем также наблюдаются другие явления, присущие инфекционным патологиям (например, приступы жара).

Еще один пример патологического процесса — опухоль. Это новообразование, которое появляется при разрастании тканей с атипичными клетками. Опухоли полиэтиологичны. Это значит, что они возникают из-за воздействия различных факторов физической, химической, биологической природы.

В заключение стоит отметить, что болезни, патологический процесс — это разные понятия, но очень важные. Каждому человеку стоит знать, какие реакции могут возникать в его организме из-за воздействия различных раздражителей, каким может быть исход всех происходящих изменений.

Семиотика поражения нервной системы у детей

1.3 Фазы развития патологического процесса при поражении нервной системы у детей 1го года жизни

Первая фаза -- острый период болезни, продолжительностью до 1 месяца жизни, непосредственно связанный с гипоксией и нарушением кровообращения, клинически может проявляться в виде синдрома угнетения или синдрома возбуждения ЦНС.

Вторая фаза патологического процесса распространяется на 2-3-й месяцы жизни, происходит уменьшение выраженности неврологических расстройств: улучшается общее состояние, повышается двигательная активность, происходит нормализация мышечного тонуса, рефлексов. Улучшаются электроэнцефалографические показатели. Это объясняется тем, что пострадавший мозг не утрачивает способности к восстановлению, но продолжительность второй фазы невелика и вскоре (к 3-му месяцу жизни) может наступить нарастание спастических явлений. Фаза "неоправданных надежд на полное выздоровление" завершается (она может быть названа фазой ложной нормализации).

Третья фаза -- фаза спастических явлений (3-6-й месяцы жизни) характеризуется преобладанием мышечной гипертонии (т.е. повышением мышечного тонуса). Ребенок запрокидывает голову, сгибает в локтях руки и приводит их к груди, ноги перекрещивает и при опоре ставит на носки, выражен тремор, нередки судорожные состояния и др. Смена клинических проявлений болезни может быть обусловлена тем, что в этом периоде идет процесс дегенерации (увеличивается число дистофически измененных нейронов). В то же время у многих детей с гипоксическим поражением нервной системы наметившийся прогресс во второй фазе болезни закрепляется, что обнаруживается в виде снижения неврологических расстройств.

Четвертая фаза (7-9 месяцы жизни) характеризуется разделением детей с перинатальным поражением нервной системы на две группы: детей с явными психоневрологическими расстройствами вплоть до тяжелых форм детского церебрального паралича (20%) и детей с нормализацией ранее наблюдавшихся изменений со стороны нервной системы (80%). Эта фаза условно может быть названа фазой завершения болезни.

Бактериальная флора кишечника у здоровых детей различного возраста, её физиологическая роль. Понятие об эубиозе и дисбактериозе

Уже в первые часы после рождения стерильный кишечник новорожденного заселяется факультативной аэробной флорой. Первоочередным фактором, влияющим на состав микрофлоры, служит тип родоразрешения...

Боль в пояснице и заболевания мужских половых желез

Боль в поясничной области может быть следствием остеохондроза позвоночника и проявляться как люмбаго или люмбалгия...

Вирусные гепатиты у детей разных возрастных групп

Большое количество эритроцитов, повышенное содержание в них гемоглобина, наличие большого количества молодых форм эритроцитов указывают на усиленный гемопоэз у новорожденных и связанное с этим поступление в периферическую кровь молодых...

Влияние грудного вскармливания на физическое, нервно-психическое развитие и здоровье детей первого года жизни

Влияние сеансов и циклов лечебного массажа на состояние двигательных качеств детей от 0 до 1 года

Моторные, или двигательные навыки (рефлексы) подобно кирпичикам здания, составляют все движения нашего тела. Любое из них базируется на одном, а чаще на нескольких таких навыках. Мы начинаем приобретать двигательные рефлексы с момента рождения...

Возрастные особенности строения и функций нервной системы, учение Сеченова о центральном торможении

Наиболее важным и характерным показателем развития различных периодов детского возраста является становление центральной нервной системы. Вслед за совершенствованием функций анализаторов идет развитие сложной...

Инфекционные болезни нервной системы

Работающие в специальных учреждениях врачи и педагоги-дефектологи выполняют сложные и ответственные задачи. Успех лечебно-воспитательных мероприятий во многом зависит от отношения их к больному ребенку...

Методика развития силы мышц детей с диагнозом церебральный паралич разной степени тяжести

У детей с церебральными параличами резко затормаживается общее развитие двигательных функций: нарушены движения конечностей и всех частей тела в результате спазмов мускулатуры (параличей)...

Наследственные патологии. Заболевания нервной системы

Нервная система регулирует все процессы жизнедеятельности. Ее основными функциями являются восприятие и оценка влияний окружающей и внутренней среды, обеспечение высших психических функций, в том числе интеллекта...

Онтофилогенетические механизмы формирования пороков развития сердца и сосудов, нервной, мочевыделительной и половой систем у человека

Анэнцефалия - внутриутробный порок развития плода, который формируется на ранних сроках беременности и связан обычно с воздействием вредных факторов окружающей среды...

Операции при супратенториальной локализации процесса и в задней черепной яме

Предоперационный осмотр. Неврологический дефицит при патологических процессах, располагающихся в супратенториальном пространстве, проявляется судорожными припадками, периферическими парезами и параличами, различными видами афазии...

Патология нервной системы у детей

Черепно-мозговые грыжи. Черепно-мозговая грыжа - врождённый порок развития черепа и мозга, характеризующийся выпячиванием мозга и его оболочек через дефект в черепе...

Развитие костной и суставной системы у детей дошкольного возраста

2.1 Возрастные анатомо-физиологические особенности систем и органов в дошкольном возрасте К дошкольному возрасту относится период жизни ребёнка от 3 до 7 лет. Дети этого возраста заметно отличаются по развитию от детей раннего возраста...

Семиотика поражения нервной системы у детей

Повреждения нервной системы у новорожденных могут возникать как внутриутробно (пренатально), так и во время родов (интранатально). Если вредные факторы действовали на ребенка на эмбриональной стадии внутриутробного развития, возникают тяжелые...

Болезнь развивается фазно. Период между началом воздействия болезнетворного агента и появлением симптомов болезни называется скрытым, или латентным. При инфекционных болезнях он называется инкубационным. Период от первого появления признаков начинающего заболевания до полного развития его симптомов называется продромальным. За ним следуют периоды разгара болезни и исходов (выздоровления, перехода в патологическое состояние или смерти).

Мы изучали фазы развития острого общего патологического процесса на модели кислородного голодания. В эксперименте нетрудно показать, что острый общий патологический процесс развивается фазно. Если животное поместить в герметически замкнутый сосуд с поглотителем углекислого газа, то у него постепенно начнет развиваться кислородное голодание. Первая фаза процесса характеризуется включением приспособительных механизмов: дыхание учащается. Благодаря этому содержание кислорода в крови в течении некоторого времени не изменяется. Это – фаза компенсации, фаза предболезни, фаза поддержания гомеостаза. В эксперименте фазу компенсации можно измерить временем от начала действия раздражителя до начала изменения гомеостаза.

Далее содержание кислорода в герметически замкнутом пространстве прогрессивно уменьшается (ведь животное поглощает кислород при дыхании). Организм уже не в состоянии поддерживать нужную концентрацию кислорода в крови. Кислородный гомеостаз нарушается. Развивается фаза декомпенсации. Опыт выявляет в ней два качественно различных периода. В первый период приспособительные механизмы работают. В нашем опыте одышка нарастает до максимума. Однако количественно приспособительные механизмы оказываются недостаточными. Нарушение гомеостаза постепенно, но неуклонно углубляется. Этот период можно назвать периодом относительной недостаточности приспособительных механизмов, периодом количественных изменений. Однако сила раздражителя продолжает нарастать. Приспособительные механизмы имеют какой-то предел работоспособности, и они не выдерживают. Происходит срыв. В нашем опыте дыхание начинает прогрессивно урежаться. При этом темп падения содержания кислорода в крови (т.е. темп нарушения гомеостаза) катастрофически нарастает вплоть до гибели животного. Это второй период фазы декомпенсации – период срыва приспособительных реакций – период срыва приспособительных реакций (урежение дыхания вместо учащения при кислородном голодании является реакцией патологической), период качественных изменений. Период количественных изменений измеряется временем от начала изменения гомеостаза до срыва основных приспособительных механизмов (в нашем опыте – от начала уменьшения содержания кислорода в крови до смены учащения дыхания на его урежение). Период качественных изменений можно измерить временем от момента срыва основных приспособительных механизмов до гибели животного (в нашем опыте – от момента смены учащения дыхания на его урежение до момента остановки дыхания).

Итак, острый общий патологический процесс развивается через фазу компенсации и фазу декомпенсации. Последняя делится на два периода – период количественных и период качественных изменений…

Углубление патологического процесса может быть связано с преобладанием отклоняющихся факторов над приспособительными возможностями организма. Это может быть в трех случаях: в случае, когда слишком сильны отклоняющие факторы; в случае, когда слабы приспособительные механизмы; в случае, когда в организме нарушаются процессы саморегуляции. Последнее требует пояснения.

Когда у новорожденного ребенка обнаруживается перинатальное поражение нервной системы, то конечно же родители начинают очень сильно переживать и искать любую информацию по этому поводу. В данной статье мы расскажем вам о том, каким же образом может развиваться данная патология и какие этапы при этом существуют.

Итак, на сегодняшний день врачи выделяют четыре фазы развития перинатального поражения нервной системы у новорожденного ребенка, которые могут развиваться в течении первого года его жизни.

1. Первая фаза. Эта фаза длится один месяц и считается наиболее опасной во всем развитии патологии. Это острый период болезни, который непосредственно связанный с гипоксией и нарушением кровообращения в организме малыша. Если же говорить о клинических проявлениях, то они могут выражаться в виде синдрома угнетения или же синдрома сильного возбуждения центральной нервной системы ребенка.


2. Вторая фаза. Эта фаза развивается на протяжении 2-3 месяца жизни ребенка и характеризуется уменьшением выраженности неврологического расстройства, а именно: улучшается общее состояние ребенка, значительно повышается двигательная активность малыша, постепенно приходят в норму врожденные рефлексы и мышечный тонус. Повышается электроэнцефалографический показатель. Объяснить такие изменения можно очень просто. Если у ребенка возникло поражение ЦНС - это вовсе не значит, что мозг потерял свою способность восстанавливаться. Врачи еще называют данную фазу фазой «неоправданных надежд на полное выздоровление». Данный этап очень быстро заканчивается и идет постепенное нарастание опасных признаков патологии. Довольно часто родители видя улучшение состояния ребенка рано радуются и забрасывают лечение, но этого делать ни в коем случае нельзя.


3. Третья фаза . Данную фазу называют фазой спастических явлений и возникает она примерно на 3-6 месяц жизни новорожденного ребенка. Основной характеристикой есть преобладание мышечной гипертонии, то есть резкое повышение мышечного тонуса и ухудшение самочувствия малыша. Симптомами данной фазы есть следующее: ребенок резко запрокидывает голову, сгибает в локтях руки и подтягивает их к груди, ноги же практически постоянно находятся в перекрещенном состоянии, а если есть опора, то он немедленно становится на носочки. Очень сильно выраженные тремор и довольно часто можно наблюдать возникновение тремора. Такое резкое изменение и ухудшение состояния здоровья у ребенка можно объяснить тем, что идет очень активный процесс дегенерации, что вызывает увеличение числа дистофически измененных нейронов. Также стоит отметить, что у большого количества детей, которые имеют поражение центральной нервной системы вызванное гипоксией, прогресс начинает закрепляться еще во второй фазе заболевания. Именно это и выражается в снижении неврологических расстройств.


4. Четвертая фаза. Данная фаза начинает развиваться на протяжении 7-9 месяца жизни малыша и основной характеристикой данного периода есть четкое разделение детей на две группы: 20% - это дети которые имеют явные расстройства психики вплоть до тяжелой формы, которая вызывает детский церебральный паралич и 80% - происходит относительная нормализация всех расстройств нервной системы, которые наблюдались ранее. Данную фазу врачи условно называют окончательной фазой развития болезни у новорожденных детей.

Нужно вовремя начинать лечить ребенка, чтобы у него не возникли тяжелые последствия. Также нужно на протяжении девяти месяцев очень внимательно наблюдать за поведением новорожденного, чтобы во время обнаружить ухудшение самочувствия и принять соответствующие меры.

Методы лабораторной диагностики перинатальных поражений нервной системы у детей

На сегодняшний день можно встретить все больше случаев, когда рождаются дети с пораженной центральной нервной системой. Конечно любые родители когда услышат подобный диагноз будут сильно переживать и искать любые методы решения данной проблемы и лечения заболевания. Одним из важных моментов в такой ситуации есть ранняя и своевременная диагностика заболевания. Именно о таком важном этапе лечения мы и расскажем вам в данной статье.

Как показывают многочисленные эксперименты специалистов в области медицины и науки, мозг новорожденного ребенка, как ответ на любое поражение нервной системы начинает активно производить новые клетки - нейроны. Если вовремя обнаружить и начать лечить заболевание, то вполне возможно что оно никак не отобразится на дальнейшем состоянии здоровья вашего малыша. Кроме того функции пораженных органов и систем органов будут полностью восстановленными, а патологии, которые ужу начали развиваться будут направлены в обратном направлении и очень скоро исчезнут. Если говорить об анатомо-функциональном восстановлении, то конечно при ранней диагностике заболевания и лечении оно будет проходить намного активнее, чем в случае с запущенной формой заболевания.

Полное восстановление функций центральной нервной системы будет полностью зависеть от состояния тяжести первичного повреждения. Неоднократно были проведены исследования, которые показали следующее: в качестве лабораторной диагностики степени тяжести перинатального поражения ЦНС у новорожденных детей можно определять наличие в сыворотке крови специального вещества, которое является «маркером поражения нервной ткани», а именно нейронспецифическая енолаза (НСЕ). Содержится данной вещество, как правило в нейронах и эндокринных клетках. Стоит также сказать о таком веществе, как миелин - основной белок, который входит в состав оболочки, которая возникает вокруг отростков нейронов. Их концентрация в крови увеличивается за счет того, что во время возникновения тяжелого перинатального поражения центральной нервной системы начинают разрушаться клетки мозга и таким образом направляют данные вещества в ток крови. Итак, можно сказать что появлении у крови новорожденного ребенка НСЕ может позволить не только подтвердить диагноз о перинатальном поражении центральной нервной системы, но и точно определить степень тяжести данного заболевания. Чем больше концентрация данных веществ в крови, тем о более тяжкой степени развития заболевания у крохи можно говорить.

Также стоит учитывать, что мозг каждого ребенка имеет свои генетически детерминированные структурные, метаболические и функциональные особенности. Итак, если учитывать степень тяжести поражения нервной системы и индивидуальные особенности организма каждого новорожденного ребенка, то только после учета этих решающих факторов можно говорить о том, как именно будет восстанавливаться нервная система малыша и о том, какая индивидуальная программа лечения и реабилитации ему нужна.

Нужно очень внимательно следовать всем указаниям специалистов, чтобы заболевания у ребенка не стало прогрессировать, ведь чем тяжелее степень поражения ЦНС, тем труднее вылечить малыша и дать ему полноценную жизнь и нормальное здоровье. Поэтому нужно с самого начала, сразу же после обнаружения заболевания делать все возможное, чтобы как можно быстрее остановить прогресс болезни и дать ребенку возможность нормально развиваться. Кроме того, своевременное и правильное лечение побережет не только ваши финансы, но и нервы, и даст лучший результат.

Блинов Д.В.

Акушерство, гинекология и репродукция. 2012; N3: c.34-38

Резюме:

В качестве одной из основных причин инвалидизации новорожденных выступает гипоксически-ишемическое поражение ЦНС в перинатальном периоде. Под термином «перинатальная гипоксия» понимается симптомокомплекс, обусловленный кислородной недостаточностью плода и новорожденного. Сочетанное воздействие гипоксии внутриутробно и в раннем неонатальном периоде рассматривают как перинатальное гипоксически-ишемическое поражение. Фазами восстановления после перинатальной ишемии являются фаза реперфузии (0-4 ч), латентная фаза (0-8 ч), фаза вторичных энергетических расстройств (8-72 ч) и поздняя фаза (>72 ч), когда падает электрическая активность мозга на ЭЭГ и развиваются судороги. Первая фаза в дальнейшем развитии патологического процесса – острый период, продолжительностью до 1 мес. жизни, непосредственно связанный с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС. Вторая фаза (2-3-й мес. жизни) характеризуется снижением нейрональных потерь, уменьшением выраженности неврологических расстройств. Третья фаза (3-6-й мес. жизни) характеризуется спастическими явлениями. В то же время, у ряда детей закрепляется наметившийся во второй фазе прогресс, что проявляется в снижении выраженности неврологических расстройств. Финальная, четвертая фаза, не имеет выраженных временных границ и предполагает исход в виде детского церебрального паралича (ДЦП), синдрома минимальных мозговых дисфункций (ММД), астеноневротического синдрома, гидроцефального синдрома, синдрома двигательных нарушений, эпилептического синдрома, задержки психомоторного и предречевого развития (ЗППР) или же, в случае благоприятного течения патологического процесса, может произойти восстановление функций. Точное определение выраженности перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС рутинными методами клинического, инструментального и лабораторного обследования не всегда возможно. Перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС всегда сопровождается нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и выходом нейроспецифических белков (НСБ) в периферический кровоток, вследствие чего динамическое определение содержания НСБ в сыворотке крови может быть целесообразным для определения степени тяжести поражения ЦНС и прогноза течения заболевания у детей с этим заболеванием.

Ключевые слова : ЦНС, НСБ, ГЭБ, гипоксия, ишемия

ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ, Москва

Введение

С 2012 г. вступили в силу новые критерии регистрации новорожденных, рекомендованные Всемирной Организацией Здравоохранения: в приказе Минздравсоцразвития РФ, подписанном 27 декабря 2011 г., установлены следующие медицинские критерии рождения: срок беременности от 22 недель, вес ребенка минимум 500 г или меньше (в случае многоплодной беременности), а также длина ребенка при рождении 25 см . Между тем, обратной стороной успехов в выхаживании недоношенных детей и преодолении фатальных осложнений острой и хронической внутриутробной гипоксии плода в ряде случаев может быть учащение встречаемости стойких неврологических расстройств. Таким образом, гипоксически-ишемическое поражение мозга в перинатальном периоде является одной из основных причин смертности новорожденных и развития тяжелой патологии ЦНС с исходом в инвалидизацию .

Современные статистические данные показывают, что у 20-50% новорожденных, которые во внутриутробном периоде и/или во время родов имели системную гипоксию, развиваются морфофункциональные нарушения со стороны ЦНС. При перинатальном гипоксически-ишемическом поражении головного мозга средней и тяжелой степени наблюдаются необратимые структурные повреждения ЦНС, проявляющиеся клинически в виде различных форм гидроцефалии, вторичной микроцефалии, детского церебрального паралича (ДЦП), судорожных синдромов. Они практически всегда сопровождаются задержкой психомоторного развития различной степени выраженности . Степень тяжести гипоксическиишемического поражения ЦНС у новорожденных не всегда представляется возможным точно определить методами клинического и инструментального обследования. Следовательно, прогноз его течения и исхода также затруднен . В последние годы в клинической практике используются все новые лекарственные средства и биологические препараты для терапии состояний, связанных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС, но надежных и универсальных средств лечения этого заболевания пока еще нет. Данная ситуация может быть связана с тем, что патогенез хронизации нейродегенеративного процесса, который определяет течение и исход перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС, во многом остается неизвестным. Ряд исследователей полагают, что вслед за первичным повреждением нервной ткани имеет место включение в патологический процесс аутоиммунных механизмов , что сопровождается нарушением резистентности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В рамках данных представлений в качестве маркеров патологических процессов и травм головного мозга могут рассматриваться нейроспецифические белки (НСБ) .

Особенности течения и исходы перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС

Гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга занимает первое место в структуре перинатальных повреждений ЦНС. Так, большинство неблагоприятных факторов во время беременности и родов в конечном итоге приводят к тканевой гипоксии . Под термином «перинатальная гипоксия» в неонатологии понимается симптомокомплекс, обусловленный кислородной недостаточностью плода и новорожденного. Различают внутриутробную гипоксию (гипоксия плода) и постнатальную гипоксию (гипоксия новорожденного). Гипоксия новорожденного всегда вторична по отношению к какой-либо иной патологии. Гипоксия плода может быть антенатальной, т.е. иметь место до начала родовой деятельности, и интранатальной при возникновении кислородной недостаточности во время родового акта . Сочетанное воздействие гипоксии внутриутробно и в раннем неонатальном периоде рассматривают как перинатальное гипоксически-ишемическое поражение .

Фазы восстановления после перинатальной ишемии

Фазы восстановления мозга после перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС нейрофизиологически характеризуются изменением кровоснабжения мозга, паттерна ЭЭГ и кортикального импеданса . Различают фазу реперфузии (±0-4 ч), латентную фазу (0-8 ч), фазу вторичных энергетических расстройств (8-72 ч) и позднюю фазу (>72 ч). В фазу реперфузии происходит восстановление снабжения ишемизированного мозга кислородом. Основные патологические процессы (продукция тканями, вновь снабжающимися кислородом, свободных радикалов, адгезия нейтрофилов на эндотелии сосудов при реперфузии) происходят в микрососудистом русле, что приводит к феномену отсроченной постишемической гипоперфузии . Реперфузия вследствие повышения тонуса артериальных сосудов может привести к вторичному повреждению мозга . Сразу после реперфузии в регионах мозга, не поврежденных ишемией, развивается цитотоксический отек. Он четко визуализируется на диффузно-взвешенной МРТ .

Латентная фаза клинически характеризуется некоторым уменьшением раннего цитотоксического отека. После транзиторной гиперемии скорость кровотока в мозге часто ниже нормы. Хотя ЭЭГ-активность подавлена, во время этой фазы она начинает восстанавливаться .

Фаза вторичных энергетических расстройств, или отсроченная (вторичная) фаза повреждения, наблюдается через 8-48 часов после начала реперфузии . По мнению ряда авторов, тяжесть энергетических расстройств у новорожденных детей в эту фазу коррелирует с нервным развитием в возрасте до 1 года. В эту фазу накапливаются эксайтотоксины, повышается продукция NO2, падает электрическая активность мозга, появляются и достигают пика (обычно на 28-м часе после поражения) судороги .

Фазы развития патологического процесса в постгипоксический период

Клиника перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС и врачебная тактика в восстановительном периоде детально описаны в работах отечественных и зарубежных авторов . В частности, выделяются четыре фазы развития патологического процесса. Первая фаза острый период болезни, продолжительностью до 1 мес. жизни, непосредственно связанный с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС. Вторая фаза патологического процесса распространяется на 2-3-й месяцы жизни. Для нее характерно снижение нейрональных потерь и уменьшение выраженности неврологических расстройств. Улучшается общее состояние, повышается двигательная активность, происходит нормализация мышечного тонуса, сухожильных и физиологических рефлексов, характер ЭЭГ. Этот феномен объясняется тем, что пострадавший мозг не утрачивает способности к восстановлению. Однако продолжительность этой фазы невелика и вскоре, к 3-му месяцу жизни, наступает нарастание спастических явлений. Фаза «неоправданных надежд» на полное восстановление завершается. С полным основанием она может быть названа фазой ложной нормализации. Третья фаза – фаза спастических явлений – (3-6-й месяцы жизни) характеризуется преобладанием мышечной гипертонии. В то же время, у ряда детей с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС наметившийся во второй фазе прогресс закрепляется, что обнаруживается в виде снижения неврологических расстройств. Финальная,четвертая, фаза не имеет выраженных временных границ и предполагает исход патологического процесса в виде развития детского церебрального паралича (ДЦП), синдрома минимальных мозговых дисфункций (ММД), астеноневротического синдрома, гидроцефального синдрома, синдрома двигательных нарушений, эпилептического синдрома, задержки психомоторного и предречевого развития (ЗППР) и прочих заболеваний или же, в случае благоприятного исхода, может произойти восстановление функций .

Структурно-морфологические изменения в ЦНС в постгипоксический период

Острая ишемия ЦНС запускает комплекс патобиохимических реакций во всех основных клеточных пулах нервной ткани и вызывает нейрональные нарушения, астроцитоз, микроглиальную активацию, а также сочетанные с ними изменения нейтрофилов, макрофагов и эндотелиальных клеток. Начальные изменения нейронов могут наблюдаться уже в течение 30 мин после начала ишемии. Через 1 ч в нейронах визуализируется группировка гетерохроматина, расширение эндоплазматического ретикулума, вакуолизация, набухание внутреннего митохондриального матрикса . Эти изменения в течение 6 ч могут быть потенциально обратимы. Спустя 10-12 ч ишемии в ядерной зоне обычно обнаруживают признаки необратимого клеточного повреждения в виде разрушения цитоплазматических и ядерных мембран, отложения богатых кальцием солей во внутренней митохондриальной мембране . Первые «клетки-тени» (умершие нейроны) находят в ткани мозга на 2-3-е сутки после ишемии . Изменения астроцитов в виде набухания, фрагментации отростков и дезинтеграции, как правило, предшествуют нейрональным изменениям и наблюдаются с первых минут ишемии. Также изменения астроцитов сопровождаются снижением экспрессии астроцитарного маркера GFAP . Однако через 4-6 ч после развития ишемии отмечается активный синтез GFAP астроцитами, окружающими ишемическую зону . Примерно через 24 ч вокруг зоны ишемии образуется сеть GFAP-позитивных астроцитов. Астроцитарная реакция становится все более и более выраженной и ведет к формированию глиальных рубцов в конце 1-й – начале 2-й нед. после ишемии . Микроглиальные клетки в нормальных условиях имеют ветвистую форму с множеством отростков. Они могут быть кратковременно активированы до увеличения продукции ряда провоспалительных медиаторов, но затем быстро возвращаются в состояние покоя . В патологических условиях, в т.ч. при ишемии, они втягивают отростки и принимают амебоидную форму, чему соответствует их выраженная функциональная активация, вплоть до готовности к фагоцитозу . В этих условиях они не возвращаются к состоянию покоя, а продолжают синтезировать большой спектр токсичных для ткани соединений и, таким образом, поддерживать воспалительные реакции. Это ведет к отсроченным нейрональным потерям, микроциркуляторным нарушениям, нарушению проницаемости ГЭБ .

В микроциркуляторном русле реактивные изменения нейтрофилов верифицируются уже через 6-8 ч после развития ишемии. Указанные изменения вызваны активацией микроглии и резким повышением синтеза провоспалительных факторов и молекул клеточной адгезии. Характерными признаками являются адгезия нейтрофилов к эндотелию мелких сосудов, проникновение их через ГЭБ и инфильтрация ишемизированной ткани мозга . Динамика реакции нейтрофилов варьирует сообразно особенностям ишемического процесса: макрофаги из кровяного русла начинают проникать в ишемизированную нервную ткань в конце 1-х суток после ишемии, однако этот процесс становится максимально выраженным только на 5-7-е сутки. Изменения состояния клеток эндотелия микроциркуляторного русла выявляются с первых же минут ишемии. Примерно через 30 мин после начала ишемии наблюдается их набухание, через 1 ч – повышенная проницаемость мембран, а через 6 ч – признаки некроза отдельных клеток. Ко 2-3-му дню происходит пролиферация как эндотелиальных, так и гладкомышечных клеток сосудистой стенки . В то же время церебральная ишемия активирует и процессы ангиогенеза и неоваскуляризации. Эти процессы принято считать благоприятным признаком, который позволяет прогнозировать положительную динамику восстановления.

Несмотря на очевидную связь между острой ишемией мозга и некрозом, апоптоз (генетически-детерминированный механизм запрограммированной гибели клеток) также является частью патогенеза. Механизмы апоптоза, позволяющие клеткам погибать без признаков выраженного воспаления и высвобождения генетического материала, включаются позже быстрых реакций некротических каскадов: они берут начало спустя 1-2 ч после возникновения ишемии, а в полной мере проявляются через 12 ч, достигая максимума активности на 2-3-е сутки .

Таким образом, апоптоз, наряду с другими отдаленными последствиями ишемии, принимает участие в «доформировывании» очагов повреждения. При тяжелых гипоксически-ишемических поражениях ЦНС развивается некроз клеток, но при ишемии меньшей степени тяжести гибель клеток может развиваться преимущественно по типу апоптоза . В условиях эксперимента было показано, что плотность измененных клеток повышается, начиная с 12 ч и до 7-го дня после перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС в коре и базальных ганглиях. При этом в стриатуме и коре некротические клетки могут наблюдаться и ранее, чем через 3 ч после повреждения. Однако они встречаются и в течение вторичного повреждения спустя 24-48 ч в коре и до 6 дней – в базальных ганглиях. Нейродегенерация в коре обычно представляет собой идущие параллельно процессы некроза и апоптоза . По данным M. Chopp и Y. Li c соавт. , спустя 2 ч после повреждения и через 24 ч после реперфузии в ишемизированном стриатуме верифицируются подвергшиеся апоптозу клетки, среди которых 90-95% нейронов, 5-10% астроцитов, и не более 1% эндотелиальных клеток. При этом количество клеток в состоянии апоптоза максимально увеличивается через 24-48 ч после ишемии. Впоследствии количество клеток в состоянии апоптоза имеет тенденцию к снижению, однако остается достоверно еще около 4 недель. Апоптоз приводит к отсроченной гибели нервных клеток, и это убеждает в том, что мероприятия, проводимые даже через недели после эпизода перенесенной ишемии, могут оказаться полезны .

Характерными структурными изменениями при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС являются перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) и внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) . ПВЛ представляет собой коагуляционный некроз белого вещества, расположенного вокруг боковых желудочков мозга. Поражение может быть фокальным, с эволюцией во множественные эхонегативные полости, и реже – диффузным, с формированием псевдокист . Основным повреждением при ВЖК является кровоизлияние в субэпендимальный герминативный матрикс, наиболее выраженный на 26-32-й неделе гестации и инволюционирующий к 38-40-й неделе (область плюрипотентных клеток-предшественников нейронов и глиальных клеток, расположенная вентролатерально по отношению к боковому желудочку). Разрыв стенок сосудов герминативного матрикса и развитие ВЖК является следствием сочетанного воздействия таких сосудистых, интра- и экстраваскулярных факторов, как увеличенная скорость мозгового кровотока при реперфузии, системная гипертензия, нарушение свертывания крови, отсутствие поддерживающей стромы вокруг сосудов, повышение фибринолитической активности .

Таким образом, перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС это процесс, который не ограничивается первыми месяцами жизни: перенесшие его дети в дальнейшем могут иметь заметные неврологические нарушения и структурные нарушения в ЦНС, выявляемые методами нейровизуализации. Считается, что определенную роль при этом может играть развитие аутоиммунных процессов вследствие элиминации НСБ в системный кровоток и спинномозговую жидкость. В свою очередь, выход нейроспецифических антигенов из ткани мозга в кровь обусловлен нарушением проницаемости ГЭБ для крупномолекулярных соединений, к каковым относятся белки.

Анализ маркеров ГЭБ (НСБ), отражающих как состояние ГЭБ, так и степень ишемического повреждения нейронов, бесспорно, имеет важное значение для понимания патогенеза, в частности выяснения роли нарушения проницаемости ГЭБ для НСБ в хронизации нейродегенеративного процесса после перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС.

Литература:

1. Антонова О.М. Нейроспецифическаяенолаза и ее роль в механизмах антительной агрессии в мозг. Дисс. канд. мед. наук. 1997; 121 с.
2. Блинов Д.В. Общность ряда нейробиологических процессов при расстройствах деятельности ЦНС. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2011; 2: 28-33.
3. Блинов Д.В. Иммуноферментный анализ нейроспецифических антигенов в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС (клинико-экспериментальное исследование). Дисс. канд. мед. наук. М. 2004; 153 с.
4. Блинов Д.В., Сандуковская С.И. Статистико-эпидемиологическое исследование заболеваемости неврологического профиля на примере детского стационара. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2010; 2 (4): 12-22.
5. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. М. 1983; 480 с.
6. Ганнушкина И.В. Патофизиология нарушений мозгового кровообращения. Кн. Мозг: теоретические и клинические аспекты (под ред. Покровского В.И.). Медицина. 2003; 463-489.
7. Дегтярева М.Г. Динамический контроль функционального состояния ЦНС у детей с перинатальными постгипоксическими поражениями головного мозга на первом году жизни. Дисс. канд. мед. наук. 2002; 254 с.
8. Журба Л.Т., Мастюкова Е.М. Нарушение психомоторного развития детей первого года жизни. Медицина. 1981; 272 с.
9. Казьмин А.М., Дайхина Л.В., Озерова О.Е. Состояние нервной системы в первые 12-16 месяцев у детей, перенесших перивентрикулярную лейкомаляцию в периоде новорожденности. Материнство и детство. 1992; 37 (4-5): 8-13.
10. Классификация последствий перинатальных поражений нервной системы у новорожденных. Методические рекомендации. РАСПМ. 2005; 40 с.
11. Мухтарова С.Н. Значение определения нейроспецифической енолазы в оценке тяжести гипоксически-ишемических поражений мозга у новорожденных. Медицинские Новости Грузии. 2010; 4 (181): 49-54.
12. Приказ Минздравсоцразвития России № 1687н от 27 декабря 2011 г.
13. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. М. 2000; 416 с.
14. Якунин Ю.А., Перминов В.С. Прогностические критерии гипоксических поражений ЦНС у детей. Рос. Вест. перинат. и пед. 1993; 38 (2): 20-24.
15. Berger R., Garnier Y. Pathophysiology of perinatal brain damage. Brain. Res. Rew. 1999; 30: 107-134.
16. Brown J.K., Minns R.A. Non-accidental head injury, with particular reference to whiplash shaking injury and medico-legal aspects. Dev. Med. Child. Neurol. 1993; 35 (10): 849-69.
17. Chopp M., Li Y. Apoptosis in focal cerebral ischemia. Acta Neurochir. 1996; 66: 21-26.
18. Chopp M., Chan P.H., Hsu C.Y., Cheung M.E., Jacobs T.P. DNA damage and repair in central nervous system injury: National Institute of Neurological Disorders and Stroke Workshop Summary. Stroke. 1996; 27 (3): 363-369.
19. Clark R.K., Lee E.V., Fish C.J., White R.F., Price W.J, Jonak Z.L., Feuerstein G.Z., Barone F.C. Development of tissue damage, inflammation and resolution following stroke: an immunohistochemical and quantitative planimetric study. Brain Research Bull. 1993; 31: 565-572.
20. Dennery P.A. Predicting neonatal brain injury: are we there yet? Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003; 157 (12): 1151-1152.
21. Du Plessis A.J., Volpe J.J. Perinatal brain injury in the preterm and term newborn. Curr. Opin. Neurol. 2002; 15 (2): 151-157.
22. Eng L.F., Ghirnikar R.S., Lee Y.L. Glial fibrillary acidic protein: GFAP-thirty-one years (1969-2000). Neurochem. Res. 2000; 9-10: 1439-1451.
23. Ennen C.S., Huisman T.A., Savage W.J., Northington F.J., Jennings J.M., Everett A.D., Graham E.M. Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy treated with whole-body cooling. Am J. Obstet. Gynecol. 2011; 205 (3): 251-257.
24. Fazzi E., Lanners J., Danova S., Ferrarri-Ginevra O., Gheza C., Luparia A., Balottin U., Lanzi G. Stereotyped behaviours in blind children. Brain Dev. 1999; 21 (8): 522-528.
25. Greishen G. Ischaemia of the preterm brain. Biol. Neonate. 1992; 62: 243-247.
26. Grogaard B., Schurer L., Gerdin B., Arfors K.-E. The role of polymorphonuclear leukocytes in postischemic delayed hypoperfusion. In Oxygen Free Radicals in Shock, ed. U. Novelli, Karger, Basel, Florence. 1985; 74-78.
27. Giulian D., Reactive microglia and ischemic injury. In: Primer on cerebrovascular diseases (M. Welsh, L. Caplan, B. Siesjo, B. Weir, D. Reis, eds.). San Diego, CA, Academic. 1997; 117-124.
28. Haataja L., Mercuri E., Regev R., Cowan F., Rutherford M., Dubowitz V., Dubowitz L. Optimality score for the neurologic examination of the infant at 12 and 18 months of age. J. Pediatr. 1999; 135 (2 Pt 1): 153-161.
29. Hunt R.W., Loughnan P., Fink A.M., Volpe J.J., Inder T.E. Magnetic resonance demonstration in the newborn of generalized cerebral venous dilation with spontaneous resolution. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2002; 6 (5): 289-92.
30. Huppi P.S., Warfield S., Kikinis R., Barnes P.D., Zientara G.P., Jolesz F.A., Tsuji M.K., Volpe J.J. Quantitative magnetic resonance imaging of brain development in premature and mature newborns. Ann. Neurol. 1998; 43 (2): 224-35.
31. Iadecola C. Mechanisms of cerebral ischemic damage. In: Cerebral ischemia (W. Watz ed.). New Jersey, Totowa, Humana Press. 1999; 3-33.
32. Inder T.E., Volpe J.J. Mechanisms of perinatal brain injury. Semin. Neonatol. 2000; 5 (1): 3-16.
33. Kermer P., Klocker N., Bahr M. Neuronal death after brain injury (models, mechanisms, and therapeutic strategies in vivo). Cell Tissue Res. 1999; 298: 383-395.
34. Levene M. Role of excitatory amino acid antagonists in the management of birth asphyxia. Biol Neonate. 1992; 62: 248-251.
35. McGeer P.L., Kawamata T., Walker D.G., Akiyama H., Tooyama I., McGeer E.G. Microglia in degenerative neurological disease. Glia. 1993; 7: 84-92.
36. Middeldorp J., Hol E.M. GFAP in health and disease. Prog Neurobiol. 2011; 93 (3): 421-443.
37. Palmer C. Neurobiology of perinatal asphyxia. Penn. State Coll. Med. 2001; 1: 1-18.
38. Petty M., Wettstein J. Elements of cerebral microvascular ischaemia. Brain Res. Reviews. 2001; 36: 23-34.
39. Roth S.C., Edwards A.D., Cady E.B., Delpy D.T., Wyatt J.S., Azzopardi D. Relation between cerebral oxidative metabolism following birth asphyxia and neurodevelopmental outcome and brain growth at one year. Dev. Med. Child. Neurol. 1992; 34: 285-95.
40. Ruppel R., Kochalek P., Adelson P. Excitotoxicy after severe traumatic brain injury in infants and children: the role of chield abuse. J. Pediatr. 2001; 138: 18-25.
41. Sehba F.A., Hou J., Pluta R.M., Zhang J.H. The importance of early brain injury after subarachnoid hemorrhage. Prog Neurobiol. 2012; 97 (1): 14-37.
42. Sehba F.A., Pluta R.M., Zhang J.H. Metamorphosis of subarachnoid hemorrhage research: from delayed vasospasm to early brain injury. Mol Neurobiol. 2011; 43 (1): 27-40.
43. Tan S., Parks D.A. Preserving brain function during neonatal asphyxia. Clinics in Perinatology. 1999; 26 (3): 733-735.
44. Thompson C.M., Puterman A.S., Linley L.L., Hann F.M., Vanderelst C.W., Molteno C.D. The value of a scoring system for hypoxic ischaemic encephalopathy in predicting neurodevelopmental outcome. Acta Paediatr. 1997; 86 (7): 757-761.
45. Volpe J.J. Neurology of the Newborn. Saunders Elsevier. 2008; 1120 p.
46. Volpe J.J. Overview: normal and abnormalhuman brain development. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 2000; 6 (1): 1-5.
47. Volpe J.J. Perinatal brain injury: from pathogenesis to neuroprotection. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 2001; 7 (1): 56-64.
48. Zhang F., White J., Iadecola C. Nitric oxide donors increase blood flow and reduce brain damage in focal ischemia: evidence that nitric oxide is beneficial in the early stages of cerebral ischemia. J. Cereb. Blood Flow. Metab. 1994; 14: 217-226.

MODERN APPROACHES TO PATOGENESIS AND PROGNOSIS OF CNS HYPOXIC-ISCHEMIC LESION OUTCOMES IN PERINATAL PERIOD Blinov D.V. GBOU VPO RSMU named after N.I. Pirogov, Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow Abstract: CNS hypoxic-ischemic lesion is one of the causes of newborns invalidism in perinatal period. Under the «perinatal hypoxia» the complex of symptoms caused by oxygen insufficiency of fetus and newborn is considered. Combined prenatal and early neonatal impact of hypoxia is considered as a perinatal hypoxic-ischemic lesion. Regeneration phases that have place after perinatal ischemia are reperfusion phase (±0-4 h), latent phase (0-8 h), phase of secondary energy disorder (8-72 h) and late phase (>72 h), when brain electric activity decreases and seizures take place. The first phase in further development of pathologic process is an acute period of 1 month, associated with CNS hypoxic-ischemic lesion. The second phase (2nd-3rd months) are characterized with decrease in neuronal loss, reduction of neurologic disorders. The third phase (3-6th months) is characterized with spastic events. In some of the children the progress of the second phase is fixing in the same time, it is shown by decrease in neurologic disorders. The final forth phase has no timing limits and is characterized with children’s cerebral paralysis as an outcome, syndrome of minimal brain dysfunctions, astenoneurotic syndrome, hydrocephalic syndrome, syndrome of motion disorders, epileptic disorders, psychomotor and prespeech development delay or, in case of good outcomes of pathologic process, regeneration of functions may occur. Accurate evaluation of degree of CNS perinatal hypoxic-ischemic disorders with routine methods of clinical, instrumental and laboratory investigations is not always possible. Perinatal hypoxic-ischemic CNS disorders are always associated with hematoencephalic barrier transparency disorders and with release of neurospecific proteins in blood flow. Therefore dynamic evaluation of neurospecific proteins in blood serum may be reasonable for evaluation of CNS lesion degree and disease prognosis. Key words: CNS, neurospecific proteins, hematoencephalic barrier, hypoxia, ischemia