Гормоны вырабатываемые в желудке. Кишечная гормональная система

Этот орган имеет весьма ограниченное значение для переваривания пищи. Вне пищеварения отмечается периодическое отделение небольшого количества сока этого отдела кишечника.

Здесь существует богатая нормальная бактериальная флора (эубиоз ), выполняющая ряд важнейших функций для макроорганизма:

1) участие в формировании иммунобиологической реактивности организма (см. ниже);

2) синтезирует витамины К, Н (биотин), группы В (В 1 , В 6 , В 12);

3) энзимы бактерий частично расщепляют непереваренные пищевые волокна (целлюлозу, гемицеллюлозу, пектины, лигнины);

4) пищеварительные соки частично разрушаются и реабсорбируются в тонком кишечнике, а другая часть поступает с химусом в толстый кишечник, где микроорганизмы инактивируют их ферменты ;

5) вызывает сбраживание углеводов (до кислых продуктов (молочной, уксусной кислот), а также до алкоголя) и гниение белков . В результате последнего из аминокислот образуются ядовитые вещества: индол, скатол, крезол, фенол и другие, которые всосавшись, попадают в печень, где обезвреживаются путём образования эфиров серной (ФАФС – активная форма этого соединения) и гликозидов глюкуроновой кислот. Брожение в кишечнике создаёт кислую среду, препятствующую гниению. При сбалансированном рационе питания указанные процессы уравновешены.

В толстом кишечнике всасываются также вода и минеральные соли. Всё остальное входит в состав каловых масс.

В регуляции моторной деятельности толстого кишечника принимают участие гуморальные факторы, причём в зависимости от его отделов действие БАВ прямо противоположно. Так, например, серотонин стимулирует вышеуказанную функцию в верхних отделах толстого кишечника, но тормозит её в нижних частях. В роли ингибиторов выступают адреналин, глюкагон, секретин, а активирующее влияние оказывают кортизол, гастрин, ХЦК.

2.2. Гормоны пищеварительной системы

Эндокринология как наука началась с открытия желудочно-кишечного гормона. В 1902 году Бейлис и Старлинг ввели в денервированную петлю тощей кишки собаки соляную кислоту и обнаружили увеличение секреции жидкости поджелудочной железой. При внутривенном поступлении экстракта слизистой тощей кишки эффект был аналогичный. Исследователи пришли к выводу, что за это явление отвечает «секретин», который высвобождается при стимуляции верхних отделов кишечника и переносится с кровью к поджелудочной железе, где и оказывает своё действие. Ученые первыми использовали термин «гормон», а «секретин» оказался первым гормоном с выясненной функцией. Если его активность была установлена в 1902 году, то потребовалось целых 60 лет, чтобы идентифицировать гормон химически. За это время было обнаружено много новых гормонов, расшифрована их аминокислотная последовательность и осуществлён синтез. Из тканей пищеварительного тракта выделено несколько биологически активных соединений, обладающих специфическим действием (таблица 7).

Многие из них удовлетворяют типичному определению «гормон». К ним относятся гастрин, секретин, ЖИП и, возможно, ХЦК, мотилин, панкреатический полипептид и энтероглюкагон, энтерокринин. Другие олигопептиды обладают паракринным эффектом (способны воздействовать на прилегающие клетки данной ткани) или действуют нейроэндокринным путём (как локальные нейромедиаторы или нейромодуляторы).

К соединениям с нейроэндокринным действием относят вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин, энкефалины, бомбезиноподобные пептиды и нейротензин. Многие из этих веществ, по-видимому, обладают in vivo паракринным действием, так как при добавлении к тканевым или органным культурам оказывают влияние на различные клетки.

Отличительной особенностью желудочно-кишечной эндокринной системы является то, что её клетки рассеяны по всему пищеварительному тракту, а не собраны в отдельных органах, как это характерно для более типичных желёз внутренней секреции.

Поскольку многие вышеназванные пептиды находятся в нейронах ЖКТ, неудивительно, что большинство из них присутствует и в ЦНС. Около 40 интестинальных гормонов уже обнаружено в нервных тканях, и весьма вероятно, что ещё большее количество их ждёт своего открытия.

Таблица 7

Гормоны желудочно-кишечного тракта

Примечание: Э – эндокринный;

Н – нейрокринный;

П – паракринный;

() – возможно.

Из основных пищеварительных гормонов только секретин существует в единственной форме, остальные присутствуют в тканях и кровотоке в виде множественных соединений, что затрудняет определение количества и природы их молекул. Однако, в настоящее время расшифрован химический состав более 50% интестинальных БАВ. Большинство из них по сходству аминокислотных последовательностей и функции могут быть отнесены к одной из двух групп. Это семейство гастрина (гастрин и холецистокинин) и секретина (секретин, глюкагон, желудочный ингибиторный полипептид, вазоактивный кишечный полипептид). Нейроэндокринные пептиды – нейротензин, бомбезиноподобные пептиды и соматостатин – не обнаруживают структурного сходства с каким-либо кишечным гормоном. Общее свойство этой группы молекул состоит в том, что они имеют очень короткий срок полужизни в плазме и физиологической роли в ней не играют.

Биологически активные вещества желудочно-кишечного тракта по классификации гормонов относятся к тканевым . При изучении вида рецепции установлено, что они обладают трансмембранной трансдукцией как через активацию аденилатциклазы с участием second-messenger – 3′,5′-циклического АМФ, так и через стимуляцию фосфолипазы С с образованием диацилглицерола и инозитолтрифосфатов и мобилизацией ионов Са 2+ . У каждого из них соответствующие органы-мишени.

Гастроинтестинальные гормоны имеют широкий спектр физиологической активности, влияя как на процессы переваривания, так и вызывая общие непищеварительные эффекты. Они стимулируют, тормозят, модулируют секрецию, моторику, всасывание, регулируют трофику и пролиферацию в желудке и в поджелудочной железе.

Для каждого из регуляторных пептидов характерны разные эффекты, но один из них является основным. Инактивация БАВ обычно происходит в печени, почках и лёгких.

НЕПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЕ ФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Защитная функция. Стенка всех отделов желудочно-кишечно­го тракта на всем своем протяжении, по существу, представляет собой границу между внешней и внутренней средой организма. Вместе с пищей в полость пищеварительного тракта попадает зна­чительное количество чужеродных веществ, бактерий, простей­ших и т.д. Поэтому неудивительно, что желудочно-кишечный тракт обладает многоступенчатой системой защиты от чужерод­ных факторов внешней среды.

Важные защитные функции выполняет сама система пищева­рения за счет гидролиза чужеродных макромолекул до универ­сальных мономеров. Существенный вклад в контрольные меха­низмы вносит слой слизистых наложений, так как помимо изби­рательного транспорта веществ нейтрализует некоторые антигены в составе химуса за счет иммуноглобулинов.

Следующий барьер для чужеродных агентов - гликокаликс, который играет двоякую роль. Прежде всего он задерживает крупные негидролизованные молекулы, не пропуская их к апи­кальной мембране энтероцитов, и обеспечивает нейтрализацию некоторых антигенов за счет входящих в его состав иммуноглобу­линов. В межклеточных пространствах эпителиального пласта и в собственно пластинке слизистой оболочки кишки осуществляется лимфоцитарный контроль всосавшихся нутриентов.

Таким образом, в тонкой кишке выделяют три основных ком­понента иммунологических и неиммунологических защитных механизмов:

пристеночная зона (слой слизистых наложений);

эпителиальный слой с гликокаликсом;

лимфоретикулярная система слизистой оболочки.

Пищеварительные секреты желудочно-кишечного тракта (слю­на, желудочный сок, желчь) также выполняют защитную функ­цию за счет своих антибактериальных и обеззараживающих свойств. Такие защитные реакции желудочно-кишечного тракта, как тош­нота и рвота, также имеют важное значение.

Стимуляция секреции НС1, моторики же­лудка

Снижает объем желудочной секреции и кислотность желудочного сока

Стимулирует секрецию желудка и подже­лудочной железы; расширяет кровеносные капилляры; активирует моторику желудка и кишечника

Возбуждает секрецию пепсина желудком и секрецию поджелудочной железы; ускоря­ет эвакуацию содержимого кишечника

Стимулирует секрецию бикарбонатов и во­ды поджелудочной железой, печенью, брунн

Тормозит выделение соляной кислоты в же­лудке; стимулирует выделение пепсина; ак­тивирует секрецию поджелудочной желе­зы, желчевьщеление и кишечную секрецию

Тормозит секрецию соляной кислоты в же­лудке; усиливает сокращение желчного пу­зыря и желчевьщеление, моторику тонкой кишки

Чрезвычайно важно, что многие из желудочно-кишечных гор­монов идентифицированы центральной и периферической нерв­ными системами и могут выполнять роль медиаторов. Таким об­разом, гастроинтестинальные гормоны (гастрин, секретин, холе-цистокинин, мотилин и др.) участвуют не только в локальной ре­гуляции деятельности тех или иных участков пищеварительного тракта, но и, разносясь с кровью по всему организму, могут влиять на функционирование других систем и органов.

Гастроинтестинальные гормоны регулируют в желудочно-ки­шечном тракте секрецию воды, электролитов и ферментов, мото­рику, кишечное всасывание, высвобождение гормонов, пролифе-ративные процессы в эпителии и выполняют роль нейротрансмит-теров. Они оказывают также действие на сердечно-сосудистую, ЦНС и другие системы организма. Многие пептиды желудочно-кишечного тракта участвуют в метаболизме не только посредством гидролиза и всасывания питательных веществ, но и через гипота­ламус и железы внутренней секреции.

Обращает на себя внимание способность кишечных гормонов влиять на разные функции пищеварительных органов. Один и тот же гормон может действовать по-разному на различные клетки-мишени; например, холецистокинин тормозит секрецию соляной кислоты в желудке, но усиливает секрецию пепсиногена.

Экскреторная функция. Для поддержания гомеостаза внутрен­ней среды организма необходимо постоянное удаление продук­тов метаболизма из кровотока. Такая экскреция обеспечивается ренальными (почечными) и экстраренальными (внепочечными) путями, среди последних важная роль принадлежит желудочно-кишечному тракту.

Через желудочно-кишечный тракт выделяются продукты обме­на веществ (мочевина, мочевая кислота, креатинин), вода, мине­ральные вещества (натрий, калий, кальций, магний и др.), а также лекарственные вещества.

Различные отделы пищеварительного тракта обладают способно­стью выделять определенные вещества. Так, со слюной выделяются калий, натрий, кальций, йод; через стенку желудка и кишечника - мочевина, мочевая кислота, креатинин, молочная кислота, хлориды; поджелудочной железой и печенью - пурины, цинк и др.

Экскреторная функция пищеварительного тракта регулиру­ется ЦНС, в частности парасимпатическая нервная система уси­ливает секрецию.

Таким образом, желудочно-кишечный тракт участвует в под­держании гомеостаза - постоянства состава и свойств внутренней среды организма.

ПИЩЕВАРЕНИЕ У ПТИЦ

Желудочно-кишечный тракт птиц хорошо приспособлен к бы­строму и эффективному перевариванию кормов с небольшим со­держанием клетчатки. Коэффициент переваримости корма у них выше, чем у млекопитающих. Скорость прохождения кормовой массы через пищеварительный канал у птиц также выше, что свя­зано с меньшей протяженностью кишечника и более интенсивны­ми процессами расщепления питательных веществ.

Одной из главных особенностей ротовой полости птиц являет­ся отсутствие зубов. Птицы не пережевывают корм; его размягче­ние и перетирание происходит в последующих отделах - зобе и мышечном желудке. Язык у них покрыт роговыми сосочками и способствует захвату и проглатыванию корма. Слюна выделя­ется в малом количестве, но за счет присутствия слизи она су­щественно облегчает проглатывание корма. Смешанная слюна птиц представляет собой вязкую, богатую муцином мутную жид­кость с рН 6,9...7,2. За сутки у взрослых кур выделяется 7...25 мл слюны. В слюне содержатся амилолитические ферменты.

Изо рта корм поступает в зоб, который представляет собой од­ностороннее выпячивание вправо стенки пищевода. Зоб хорошо развит у кур, индеек, голубей. У гусей и уток истинный зоб отсут­ствует, а в конце пищевода имеется ампулообразное расширение (ложный зоб). Слизистая зоба не содержит желез, секретирующих ферменты, но здесь происходит переваривание питательных ве­ществ с помощью ферментов растительных кормов, симбионтной микрофлоры и слюны. Основными микроорганизмами, населяю­щими зоб птиц, являются лактобациллы, кишечные палочки, эн­терококки, грибы и дрожжевые клетки. В зобе достаточно интен­сивно протекает гидролиз крахмала до мальтозы и глюкозы, бро­жение Сахаров и образование молочной и других кислот под влиянием ферментов микрофлоры. При удалении зоба у подопыт­ных птиц резко нарушается переваривание корма и может насту­пить смерть из-за резкого нарушения обмена веществ. Всасывания продуктов гидролиза в зобу не происходит.

Эвакуация содержимого зоба начинается через 1...3ч после кормления. Общая продолжительность пребывания пищи в зобе у кур, индеек, голубей колеблется в пределах 3...18 ч.

Основная форма сокращения зоба - перистальтика. Сокра­щения зоба зависят от степени его наполнения. Пустой зоб со­кращается чаще, но с малой амплитудой. Моторика регулируется симпатическими и парасимпатическими нервами. Раздражение парасимпатических нервов усиливает моторику зоба, симпати­ческих - тормозит.

Желудок птиц состоит из двух отделов - железистого и мы­шечного. Первый сильнее развит у хищных птиц, второй - у зер­ноядных. Железистый желудок по функции напоминает простой желудок млекопитающих, а мышечный служит специализирован­ным органом для перетирания корма.

Из зоба кормовая масса сначала попадает в железистый желудок, однослойный эпителий которого образует поверхностные простые железы. Кроме них в подслизистом слое имеется 30...50 сложных лльвеолярных желез, соответствующих фундальным железам же­лудка млекопитающих. Желудочный сок птиц имеет кислую реак­цию и содержит свободную соляную кислоту, муцин, ферменты. Пепсин птиц аналогичен пепсину млекопитающих. Кроме него,

возможно, в желудочном соке птиц есть еще две протеиназы - желатиназа и гастриксин. Однако у растительноядных птиц в же­лезистом желудке происходит лишь незначительное переварива­ние пищи. Пищевой ком, пропитанный желудочным соком, попа­дает в мышечный желудок, где и происходит основной процесс желудочного пищеварения. По всей видимости, у птиц осущест­вляются все три фазы желудочной секреции: сложно-рефлектор­ная, гуморальная и кишечная.

Мышечный желудок соединен с железистым коротким пере­шейком. Его основная функция - сдавливание и перетирание пи­щи. Характерной особенностью мышечного желудка является твер­дая ороговевшая складчатая оболочка, называемая кутикулой. Ее образует затвердевший мукополисахаридный секрет расположен­ных под ней желез. Кутикула постоянно стирается и наращивается изнутри за счет секреции желез. В мышечном желудке постоянно находятся мелкие камешки и другие твердые частицы.

Частота сокращений мышечного желудка колеблется от 2...4 в 1 мин до одного раза в 3...5 мин. Давление в полости желудка по­вышается на пике сокращения у кур до 100...160 мм рт. ст., у гу­сей - до 250...280 мм рт. ст., что обеспечивает спрессовывание, раз­давливание и перетирание содержимого. Основной раздражитель для сокращения во время пищеварения - механическое воздей­ствие на стенки желудка. Регуляция моторной деятельности осу­ществляется нервно-гуморальным путем. Стимулирует моторику блуждающий нерв. Помимо перетирания пищи в мышечном же­лудке происходят интенсивные протеолитические процессы: кроме белков расщепляется 17...25 % углеводов, 9...11 % жиров.

Опорожнение желудка у птиц происходит рефлекторно. Одна­ко пилорический рефлекс отличается от такового у млекопитаю­щих в силу особенностей строения сфинктера и наличия кислой среды по обе стороны от него. У гусей в период пищеварения хи­мус в кишечник поступает непрерывно, а у кур и уток - неболь­шими порциями.

Особенностью кишечного пищеварения у птиц по сравне­нию с млекопитающими является более высокая концентрация водородных ионов в химусе, т. е. более низкие значения рН во всех отделах тонкого кишечника. Поджелудочный сок у всех видов птиц отделяется непрерывно и обладает протеолитичес-кой, амилолитической и липолитическои активностью. Чистый сок представляет собой жидкость с плотностью 1,0064...1,0108, рН 7,5...8,1.

Желчь у птиц представляет собой густую масляную жидкость темно-зеленого (пузырная желчь) или ярко-зеленого (печеноч­ная желчь) цвета. Количество отделяемой желчи выше, чем у других видов животных, кроме свиней (в пересчете на 1 кг массы тела). Процесс желчеобразования подчиняется нервно-гумораль­ным механизмам.

Слизистая оболочка тонкого отдела кишечника птиц подобна таковой у млекопитающих, но в ней слабо развит подслизистый слой и отсутствуют бруннеровые железы. В теле ворсинок плохо выражены лимфатические полости и отсутствуют системы лим­фатических протоков. Кишечный сок содержит энтерокиназу и обладает амилазной, мальтазной, сахаразной и пептидазной ак­тивностью. Подавляющее большинство ферментов в тонком ки­шечнике, как и у млекопитающих, участвует в пристеночном пи­щеварении.

К толстому отделу кишечника относится прямая кишка с пар­ными слепыми отростками, в которых осуществляются следую­щие процессы:

расщепление клетчатки с участием ферментов микрофлоры;

протеолиз под влиянием ферментов тонкого отдела кишечника;

превращение азотистых веществ с участием микрофлоры;

синтез витаминов группы В;

всасывание воды и минеральных веществ.

Заполнение слепых кишок происходит периодически - один раз в 35...70 мин за счет антиперистальтических движений прямой кишки и одновременной перистальтики самих отростков. Мото­рика слепых отростков осуществляется автоматически.

Толстый отдел кишечника впадает в клоаку. Прямая кишка открывается в каловый синус, где и происходит формирование кала. Кал, проходя через мочеполовой синус, смешивается с мочой. Мочевая кислота кристаллизуется и покрывает каловые массы белым налетом; в полужидком состоянии помет выде­ляется наружу.

Гормоны желудочно-кишечного тракта оказывают многостороннее действие. Желудочно-кишечный тракт осуществляет продвижение пищевых продуктов к местам их переваривания и создает определенную среду для их расщепления (ферменты, рН, соли и тд.), транспортирует переваренные продукты через слизистые оболочки во внеклеточное пространство, доставляет их с кровью в отдаленные клетки и удаляет отходы. В реализации этих функций принимают участие гормоны ЖКТ: гастрин, секретин, желудочный ингибиторный полипептид, холецистокинин, мотилин, панкреатический полипептид и энтероглюкагон. Другие желудочно-кишечные пептиды действуют паракринным эффектом или нейроэндокринным путем. Гормонопродуцирующие клетки расселены по всему ЖКТ.

Действие гормонов ЖКТ реализуется двумя внутриклеточными механизмами:

1) через кальций путем активации аденилат-циклазы;

2) образованием цАМФ.

Большинство гормонов по сходству их биосинтеза и оказываемых эффектов могут быть соединены в два семейства: гастрина и секретина.

К семейству секретина относятся секретин, желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП), вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), глюкагон. Секретин синтезируется в двенадцатиперстной и тощей кишках. Он активизирует секрецию бикарбоната и воды поджелудочной железой, тормозит желудочную секрецию, выделение глюкагона, перистальтику желудка и двенадцатиперстной кишки. Желудочный ингибиторный полипептид подавляет сокращение желудка и его секрецию и стимулирует секрецию инсулина. Вазоактивный интестинальный полипептид играет важную роль в регуляции маторики кишечника, стимулирует секрецию поджелудочной железы и тонкого кишечника. При его избытке (опухоли ВИПомы) развиваются водная диарея, гипокалиемия и гипохлоремия. Глюкагон ЖКТ действует подобно глюкагону поджелудочной железы.

Семейство гастрина включает гастрин, холецистокинин. Гастрин продуцируется в антральной части желудка и немного в слизистой двенадцатиперстной кишки. Стимулирует секрецию соляной кислоты, пепсина и способствует гипертрофии слизистой желудка. Гастрин усиливает кровоснабжение и перистальтику желудка, стимулирует синтез ДНК, РНК и белка в поджелудочной железе, желудке и кишечнике, koi 1тролирует тонус нижнего отдела пищевода, содействует выбросу инсулина и кальцитонина, а в больших дозах способствует сокращению гладкой мускулатуры кишечника, желчного пузыря и матки.

Холецистокинин, образующийся в слизистой двенадцатиперстной и тощей кишок, стимулирует сокращения желчного пузыря с расслаблением сфинктера Одди и секрецию панкреатических ферментов, определяет ощущение сытости. Он также тормозит перистальтику желудка и его секрецию, усиливает перистальтику тонкого кишечника и замедляет в нем всасывание воды, натрия и хлоридов.

Другие пептиды ЖКТ (нейротензин, мет-, лейкефалины, серотонин) действуют нейроэндокринным путем. В антральной части желудка и тонком кишечнике обнаружен также соматостатин. Он снижает секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, ограничивает продукцию ферментов и биокарбоната поджелудочной железой, замедляет опорожнение желудка и сокращение желчного пузыря, а также кровоснабжение ЖКТ, ингибирует продукцию других интестинальных гормонов и гипофизарного гормона роста. Всего обнаружено около 40 пептидных гормонов в нервных тканях ЖКТ.

Большинство действует эндокринным путем, но некоторые из них осуществляют свое действие параэндокринным способом. Поступая в межклеточные пространства, они действуют на находящиеся рядом клетки. Так, например, гормон гастрин вырабатывается в пилорической части желудка, двенадцатиперстной кишке и верхней трети тонкого кишечника. Он стимулирует секрецию желудочного сока, особенно соляной кислоты и поджелудочных ферментов. Бомбезин образуется в том же месте и является активатором для синтеза гастрина. Секретин стимулирует отделение сока поджелудочной железы, воды и неорганических веществ, подавляет секрецию соляной кислоты, оказывает незначительное влияние на другие железы. Холецистокинин-панкреозинин вызывает отделение желчи и поступление ее в двенадцатиперстную кишку. Тормозное действие оказывают гормоны:

1) гастрон;

2) гастроингибирующий полипептид;

3) панкреатический полипептид;

4) вазоактивный интестинальный полипептид;

5) энтероглюкагон;

6) соматостатин.

ГАСТРОН - этот термин объединяет группу веществ, выделяемых из ЖКТ и способных угнетать секрецию HCl. В Эту группу кроме желудочного гастрона включаются секретин, глюкагон, энтерогастрон. Последний вырабатывается верхними отделами тонкого кишечника при воздействии жиров, гипотонических растворов и т.п. Желудочный гастрон вырабатывается привратником. Тормозной эффект зависит как от торможения образования гастрина, так и от непосредственного влияния на обкладочные клетки.

В числе гормонов 12-перстной кишки, угнетающих секрецию HCl при попадании кислого содержимого в кишку, следует назвать бульбогастрон и холецистокинин, действующие как ингибиторы гастрина.

Из тканей желудочно-кишечного тракта выделено более 12 пептидов, обладающих специфическим действием (табл. 52.1). Пептиды, относящиеся к системе желудочно-кишечных гормонов, во многих отношениях отличаются от пептидов более типичных гормональных систем. Некоторые из этих различий рассматриваются ниже.

А. Разнообразие эффектов. Многие желудочно-кишечные пептиды удовлетворяют классическому определению «гормон» (см. гл. 43). К ним относятся гастрин, секретин, желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП) и, возможно, холецистокинин (ХЦК), мотилин, панкреатический полипетид (ПП) и энтеро-глюкагон (табл. 52.1). Другие желудочно-кишечные пептиды, вероятно, обладают паракринным эффектом (см. гл. 43) или действуют нейроэндокринным путем (как локальные нейромедиаторы или нейромодуляторы).

Таблица 52.1. Желудочно-кишечные гормоны. (Slightly mo-difled and reproduced, with permission, from Deveney C. W., Way L. W. Regulatory peptides of the gut. In: Basic Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan F. S., Forsham P. H. (Editors). Appleton and Lange, 1986.)

Это предположение основано на том, что, хотя указанные вещества обнаруживаются в высоких концентрациях в нейронах и в различных клетках желудочно-кишечного тракта, в крови они в нормальных условиях либо отсутствуют, либо имеют такой короткий период полужизни, который исключает биологическую активность. К пептидам с нейроэндокринным действием относят вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматостатин, вещество Р, энкефалины, бомбезиноподобные пептиды и нейротензин (табл. 52.1). Многие из этих веществ, по-видимому, обладают in vivo паракринным действием, поскольку при добавлении к тканевым или органным культурам оказывают влияние на различные клетки.

Б. Локализация клеток, продуцирующих желудочно-кишечные гормоны. Отличительная особенность желудочно-кишечной эндокринной системы состоит в том, что ее клетки рассеяны по желудочно-кишечному тракту, а не собраны в отдельных органах, как это характерно для более типичных эндокринных желез. Распределение желудочно-кишечных гормонов показано в табл. 52.2, в которой также приведены названия клеток.

Поскольку многие желудочно-кишечные пептиды найдены в нервах тканей желудочно-кишечного тракта, неудивительно, что большинство из них присутствует и в центральной нервной системе (табл. 52.3). Синтез пептидов тканями центральной нервной системы часто бывает трудно доказать, но с помощью новых молекулярно-биологических методов можно определить активность генов, кодирующих эти вещества. Функция указанных пептидов в центральной и периферической нервной системе находится в процессе исследования.

В. Предшественники и множественные формы. Из основных желудочно-кишечных гормонов только секретин существует в единственной форме (табл. 52.4). Присутствие в тканях желудочно-кишечного тракта и в кровотоке множественных форм этих пептидов затрудняет определение количества и природы их молекул. Решению данной проблемы способствует существование молекул-предшественников. Кроме того, оказывается полезным синтез чистых пептидов, которые могут быть получены в форме, свободной от примесей посторонних пептидов, и затем использованы для изучения функции специфических пептидов.

Г. Перекрывающиеся структура и функция пептидов желудочно-кишечного тракта. Аминокислотные последовательности желудочно-кишечных пептидов в настоящее время уже известны (табл. 52.5). Большинство этих гормонов по сходству их последовательностей и функции могут быть отнесены к одному из двух семейств. Это семейство гастрина (гастрин и холецистокинин) и семейство секретина (секретин, глюкагон, желудочный ингибиторный полипептид, вазоактивный кишечный пептид и глицентин). Нейроэндокринные пептиды-нейротензин, бомбезиноподобные пептиды, вещество Р и соматостатин - не обнаруживают структурного сходства с каким-либо желудочно-кишечным пептидом. Общее свойство этой последней группы молекул состоит в том,

Таблица 52.2. Распределение желудочно-кишечных гормонов. (Slightly modified and reproduced, with permission, from Deveney C. W., Way L. W. Regulatory peptides of the gut. In: Basic and Clinical Endocrinology 2nd ed. Greenspan F. S., Forsham P. H. (editors). Appleton and Lange, 1986.)

(см. скан)

что они имеют очень короткий срок полужизни в плазме и могут не играть в ней физиологической роли.

Д. Механизм действия. Изучение механизма действия желудочно-кишечных пептидных гормонов отстает от аналогичных исследований других гормонов.

Таблнца 52.3. Пептиды, найденные в кишечнике и центральной нервной системе. (Slightly modified and reproduced, with permission, from Deveney C. W., Way L. W. Regulatory peptides of the gut. In: Basic and Cl nical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan F. S., Forsham P. H. (editors). Appleton and Lange, 1986.)

До недавнего времени основное внимание уделялось систематизации различных молекул и установлению их физиологического эффекта. Успехи достигнуты лишь при изучении регуляции секреции ферментов ацинарными клетками поджелудочной железы.

Установлено присутствие на панкреатических ацинарных клетках шести различных классов рецепторов (рис. 52.1). Это рецепторы для 1) мускариновыч

Таблица 52.4. Множественные формы желудочно-кишечных гормонов

Таблица 52.5. Аминокислотные последовательности желудочно-кишечных пептидов. (Slightly modified and reproduced, with permission, from Grossman М. I.: The gastrointestinial hormones: An overview. On Endocrinology. James V.H.T. (editor) Excerpta Medica 1977.)

(см. скан)

холинергических агентов; 2) семейства гастрина-холецнстокинина; 3) бомбезина и родственных пептидов; 4) семейства физалемина-вещества Р; 5) секретина и вазоактивного кишечного пептида; 6) холерного токсина.

На рис. 52.1 показано, что соответствующие пептид-рецепторные комплексы активируют два разных внутриклеточных механизма. Один из них включает мобилизацию внутриклеточных резервов кальция, а второй - активацию аденилатциклазы и генерацию сАМР. Оба механизма не пересекаются между собой: например, гастрин не изменяет уровень сАМР, а секретин не влияет на содержание внутриклеточного Са2+. Однако в некоторых точках эти системы конвергируют: так, комбинация секретогенов, действующих через разные механизмы, оказывает синергичный эффект на секрецию ферментов.

Пептиды, вызывающие мобилизацию Са2+ в ацинарных

Рис. 52.1. Механизм действия секретогенов на секрецию ферментов ацинарными клетками поджелудочной железы. Существуют 4 класса рецепторов для секретогенов, которые могут стимулировать мобилизацию клеточного кальция, и 2 класса рецепторов для секретогонов, способных активировать аденилатциклазу и повышать продукцию сАМР клетками. Взаимодействие этих двух путей описано в тексте.

клетках поджелудочной железы, влияют также на метаболизм фосфатидилинозитола и усиливают его превращение в диацилглицерол и различные инозитолфосфаты. Эти эффекты предшествуют изменениям мобилизации и, таким образом, могут быть отнесены к первичному ответу. Они сочетаются с деполяризацией ацинарных клеток, которая может играть роль в секреции амилазы. Молекулярная основа сАМР - опосредованной секреции пока неясна. Конвергенция в действии на секрецию амилазы с одной стороны, и фосфолипидов - с другой, во многих отношениях аналогична взаимодействию других факторов, обсуждавшемуся в гл. 44.

В стенках желудка и кишечника, как и в поджелудочной железе, размещаются особые секреторные клетки, которые производят низкомолекулярные полипептиды и гормоны. Гормоны желудочно-кишечного тракта имеют выраженный местный эффект, однако это не означает, что их физиологический эффект сводится только к местному воздействию: холецистокинин, подобно секретину и гастрину, влияют и на активность структур головного мозга. В частности, установлена роль нейроальбумина и секретина в регуляции голода и сытости. Эти гормоны являются также сигналами передачи информации о степени переваривания пищи.

Несмотря на выраженный местный эффект, гормоны желудочно-кишечного тракта хранятся в плазме крови сравнительно недолго (гастрин - от 3 до 90 мин, холецистокинин - 5-7 мин), вызывая за это время не только специфический эффект (секретин - стимуляцию секреции пищеварительных ферментов поджелудочной железой , гастрин - активацию секреции соляной кислоты слизистой желудка и т.д.), но и побочные неспецифические - гастрин, например, регулирует кроветворение, активность медьсодержащих ферментов и др.

Бомбезин - полипептид, который стимулирует секрецию соляной кислоты желудком, сокращение желчного пузыря, секрецию поджелудочной железы и выделение гастрина. Он является местным рилизинг-фактором для кишечных гормонов.

Вазоактивный интерстинальный пептид (ВИП) слизистой тонкого кишечника вызывает расслабление желчного пузыря, усиление сокращений мускулатуры тонкого кишечника.

Виликинин - полипептид слизистой кишечника, который стимулирует сокращение ворсинок тонкой кишки. Этот пептид выделяется слизистой оболочкой верхней части тонкой кишки. Он ингибирует секрецию кислоты желудком и моторику желудка. Стимулирует кишечную секрецию и продукцию инсулина.

Гастрин-рилизинг пептид производится С-клетками слизистой оболочки антрального и кардиального отделов желудка вследствие действия механических и химических раздражителей на участок пилоруса, тонкой и двенадцатиперстной кишки. Стимулирует деятельность желудочных желез, выделяющих пепсиноген, соляную кислоту и слизь в других железах, а также моторику ЖКТ. Регуляция выброса гастрина осуществляется блуждающим нервом. Еда попадая в ротовую полости, рефлекторно приводит к выделению гастрина, который в свою очередь стимулирует железы желудка путём высвобождения гистамина. Гастрин действует на другие железы желудка - стимулирует выработку ферментов в поджелудочной железе, усиливает отделение панкреатического сока, секрецию желчи, стимулирует моторику желудка, тонкой кишки, тормозит всасывание глюкозы, натрия, воды в тонком кишечнике, усиливает выделение калия. Локализация гастрина и его строение неизвестны.

Секретин - нейтральный полипептид, выделяется Апуд-клетками, стимулирует секрецию воды и бикарбонатов поджелудочной железой при действии на слизистую оболочку механических и, главным образом, химических (особенно ионов Н+), раздражителей, секрецию инсулина и пепсиногена. Он тормозит выделение глюкагона, гастрина, моторику желудка и тощей кишки, а также эвакуации содержимого желудка за счёт расширения артериол слизистой антральной части.

Бульбогастрон - полипептид, вырабатывается антральным отделом желудка, вмещает около 52 аминокислотных остатков, тормозит секрецию и моторику желудка.

Холецистокинин - полипептид, который синтезируется клетками двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тощей кишки. Стимулирует секрецию ферментов, инсулина и воды поджелудочной железой и сокращение гладкой мускулатуры желчного пузыря, кишечника и желудка, замедляя эвакуации содержимого желудка, усиливает выделение желчи, секреторные процессы бруннеровых желез. Холецистокинин ингибирует сокращение кардиального сфинктера и сфинктера общего желчного протока, всасывания воды, натрия, калия и хлора с полой и подвздошной кишки.

Энтерогастрин - вещество, которое вырабатывает тонкая кишка, Этот гормон оказывает возбуждающее действие на секреторную и моторную деятельность желудка.

Мотилин - полипептид С-клеток дна желудка. Усиливает моторику дна желудка без изменения секреции кислоты. Предполагают, что основная функция мотилина состоит в замедлении выведения пищи из желудка посредством дискоординации моторики желудка и двенадцатиперстной кишки.

Энкефалины - самые маленькие представители группы пептидов с опиатоподобным действием, называемые эндорфинами. Двумя энкефалинами являются пептиды, состоящие из 5 аминокислот. Эти соединения отличаются лишь одной аминокислотой на С-конце - лейцин у лейэнкефалина и метионин в мет-энкефалина. Энкефалины подавляют секрецию соляной кислоты и моторику ЖКТ. Доказано, что энкефалины вызывают много центральных эффектов при системном введении. Причём эти эффекты возникают при использовании небольших доз. Считают, что энкефалины влияют на желудочную секрецию опосредованно через ЦНС и блуждающий нерв.