Интенсивная биотрансформация лекарственных средств не происходит. Биотрансформация лекарственных веществ

24.06.2019

Определение

Биотрансформация - это понятие, которое включает в себя основные химические изменения, происходящие с лекарственными средствами в организме.

В результате подобного процесса наблюдается снижение липофильности в жирах), увеличивается гидрофильность (повышается растворимость в воде).

Биотрансформация лекарственных веществ приводит к изменению фармакологической активности препарата.

Незначительное количество лекарственного препарата может выводиться с помощью почек в неизменном виде. В основном такие препараты являются "малыми молекулами", либо могут быть в ионизированном виде при значениях водородного показателя рН, близких к физиологическим показателям.

К сожалению, многие лекарственные средства не имеют таких физико-химических свойств. В основном физиологически активные молекулы органических соединений являются липофильными, поэтому при физиологических параметрах рН остаются в неионизированном виде. Они связаны с белком плазмы, поэтому незначительно фильтруются в почечных клубочках.

Биотрансформация - это процесс, направленный на увеличение растворимости молекул лекарственного препарата, ускорение его вывода из организма вместе с мочой. То есть наблюдается превращение липофильных лекарств в гидрофильные соединения.

Изменение активности препаратов

Биотрансформация веществ приводит к существенным изменениям физиологической активности лекарственных препаратов:

из активного вещества лекарство превращается в неактивную форму;
"пролекарства" при этом приобретают фармакологическую активность.

На безопасность препаратов, которые имеют в составе активные метаболиты, оказывает влияние не только фармокинетика лекарства, но и показатели активных метаболитов.

Пролекарства

Целью создания подобных препаратов является повышение фармакологических показателей, ускорение и увеличение всасываемости лекарственных веществ. Например, были разработаны сложные эфиры ампициллина (талампицин, пивампицин, бикампицин), которые в отличие от исходного препарата, в максимальной степени всасываются внутрь в процессе приема.

Реакции биотрансформации позволяют гидролизовывать эти лекарства в печени. Катализатором в процессе выступает фермент - карбоксиэстераза, которая имеет высокую антибактериальную активность.

Биотрансформация - это процесс, существенно повышающий эффективность препаратов. Противовирусный лекарственный препарат "Валацикловир" отличается биологической доступностью - больше половины его превращается в печени в ацикловир. Подобный процесс объясняется присутствием в молекулах остатков аминокислоты - валина.

Интерес представляет и механизм действия ингибиторов аденозинпревращающего фермента, в составе которого есть карбонильные группы.

К ним относятся следующие препараты: "Периндоприл", "Хинаприл", "Эналаприл", "Спираприл", "Трандолаприл", "Рамиприл".

В данном случае биотрансформация - это превращение лекарственного препарата путем гидролиза в активный эналаприлат. Процесс осуществляется благодаря ферменту - карбоксиэстеразе. Если брать сам препарат, то его всасываемость в организме не превышает 10 процентов.

Повышение безопасности лекарственных препаратов

Биотрансформация ксенобиотиков позволяет повышать безопасность препаратов. К примеру, ученым удалось разработать "Сулиндак" - НПВС. Этот препарат сначала не блокирует синтез простагландинов, только в печени при гидролизе образуется активный сульфид сулиндака, обладающий противовоспалительной активностью. Сначала ученые считали, что у препарата нет но в результате исследований удалось установить сходство в количестве появлений эрозивно-язвенных поражений пищеварительных органов в случае приема "Сулиндака" и иных НПВС.

Избирательность действия

Биотрансформация печени - целый комплекс биохимических реакций, которые позволяют превращать лекарственные препараты в метаболиты, выводимые из организма.

Среди целей создания пролекарств можно отметить и повышение избирательности действия препаратов, что способствует увеличению эффективности и безопасности лекарств. "Дофамин" применяют для повышения почечного кровотока при почечной недостаточности, но препарат оказывает влияние на сосуды и миокард. Также было выявлено повышение артериального давления, развитие аритмий и тахикардий при использовании этого лекарственного средства.

После присоединения к дофамину фрагмента глутаминовой кислоты был разработан новый препарат, названный "Глутамил-дофа". При его гидролизе в почках образуется дофамин под воздействием декарбоксилазы L-ароматических аминокислот и глутамилтранспептидазы, не оказывая нежелательного воздействия на центральную гемодинамику.

Основные фазы

На рисунке представлены фазы биотрансформации. После попадания в организм лекарственного средства, происходит глюкуронирование, сульфотирование, ацетилирование, металирование, коньюгация с глутатином, аминокислотами. Далее, препарат выводится из организма.

Все основные биотрансформации осуществляются в печени, но также они могут протекать в почках, легких, пищеварительном тракте.

Как осуществляется биотрансформация? Метаболизм предполагает две фазы: несинтетическую и синтетическую.

Несинтетические реакции

Реакции первой фазы связаны с переходом лекарственных средств в более растворимые (гидрофильные) соединения в сравнении с исходным веществом. Изменения первоначальных физических и химических показателей лекарственных препаратов объясняются процессом присоединения либо высвобождения активных функциональных группировок: аминогрупп, сульфгидрильных фрагментов, гидроксильных группировок.

На первой стадии происходят реакции окисления. Самым распространенным процессом является гидроксилирование, связанное с присоединением к исходному веществу радикала - ОН.

Именно в этой фазе биотрансформации осуществляется "взлом" первоначальной структуры молекулы лекарственного средства. В качестве ускорителей окислительных процессов (катализаторов) выступают ферменты. Их субстратная специфичность имеет достаточно низкое значение, что и объясняет их применение в качестве ускорителей окислительных взаимодействий.

Синтетические реакции

Реакции второй фазы биотрансформации относятся к процессам соединения (конъюгации) лекарственных средств или его метаболитов с определенными эндогенными веществами. В качестве продуктов таких взаимодействий выступают полярные конъюгаты, имеющие высокую растворимость в воде, быстро выводимые из организма желчью либо почками.

Для того чтобы вступить в реакцию 2 фазы, молекула должна иметь активную химическую группировку (радикал), к которому и будет присоединяться конъгирующая молекула. Если подобные группировки изначально есть в лекарственном препарате, в таком случае взаимодействие не предполагает первой фазы.

В некоторых случаях молекулы препаратов приобретают активные радикалы непосредственно в процессе химического взаимодействия на первой стадии.

Прохождение через печень

Большая часть биотрансформации лекарственных средств происходит в печени. Те которых осуществляется в печени, делят на две подгруппы: с высоким и низким печеночным клиренсом.

Для препаратов первой подгруппы свойственна высокая степень экстракции (извлечения) из крови, что объясняется высокой активностью метаболизирующих их ферментативных систем. Та как они быстро и легко метаболизируются в печени, клиренс связан со скоростью кровотока в печени.

Для второй группы выявлена связь с активностью ферментов и степенью связываемости лекарственных препаратов с белками крови. Емкость ферментных систем не является постоянной величиной, ее можно повысить при изменении дозы лекарственного средства.

Заключение

Во время приема лекарственных средств, имеющих высокий печеночный клиренс, происходит их всасывание в тонкую кишку. Через воротную вену они поступают в печень. Здесь осуществляется их активный метаболизм до того, как они поступят в систему кровообращения. Такой процесс называют пресистемной элиминацией ("эффектом первого прохождения"). В итоге такие лекарственные средства отличаются низкой при внутреннем приеме, а абсорбция в этом случае составляет почти сто процентов. Данным эффектом обладают такие препараты как ацетилсалициловая кислота, "Аминазин", "Имипрамин", "Морфин", "Резерпин", "Салициламид".

Существенное влияние на фармокинетику лекарственных средств могут оказывать генетические факторы. В зависимости от скорости метаболизма препаратов в организме, выделяют "экстенсивных" и "медленных" метаболизаторов.

Специалисты обязательно учитывают генетические особенности пациента при подборе группы лекарственных препаратов.

Благодаря современным методам исследования, используемым в современных научных лабораториях, фармацевты постоянно совершенствуют качество лекарственных препаратов, увеличивают скорость их всасывания, эффективность воздействия. В результате этих действий удается ускорить выздоровление, снизить негативное влияние препаратов на человека.

Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами.

Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические. Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и, следовательно, легче выводится из организма.

Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови.

Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол).

Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит прежде всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.

На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д.

Печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, поэтому любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При циррозах печени нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. При этом особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом Увеличение биодоступности лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печени объясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой - наличием портокавальных анастомозов, по которым препарат поступает в системное кровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однако степень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависит скорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средства в зависимости от характера кровотока в печени. Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе. В тяжелых случаях, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает концентрация свободной фракции препаратов. В целом при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цигохром Р 450 . К числу последних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин и т.д. Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФ.Н 2 -цитохром Р 450 редуктазы, цитохрома Р 420 , N- и 0-деметилаз микросом, ионов Mg2+,Са2+, Мп2+. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм лекарственных веществ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов.

Биотрансформация - это комплекс физикохимических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Выделяют два типа метаболизма: несинтетический и синтетический. Несинтетические реакции метаболизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).
Несинтетические реакции - это окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (как то глицин, сульфаты, вода и др.). Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение. На биотрансформацию влияют характер питания, заболевания печени, половые особенности, возраст и ряд других факторов, причем при поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на центральную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефалопатий. Выделяют микросомальную и немикросомальную биотрансформацию. Микросомальному преобразованию подвергаются легче всего жирорастворимые вещества. Немикросомальная биотрансформация происходит главным образом в печени. Различают
несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. Основные - это выведение с калом и мочой, выдыхаемым воздухом, потовыми, слезными и молочными железами.
С мочой выводятся путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, при этом имеет значение их реабсорбция в канальцах почек. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, что ведет к увеличению концентрации в крови различных препаратов, поэтому дозу препарата следует снизить.
Из печени лекарственные вещества выходят в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь и выводятся с калом. Под влиянием ферментов и бактериальной микрофлоры ЖКТ лекарственные препараты могут превращаться в другие соединения, вновь доставляемые в печень, где и проходит новый цикл.
Степень выведения лекарственных веществ следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей. Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинакова.
Изучением генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам и занимается фармакогенетика.
Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими и проявляются чаще всего недостаточностью ферментов.
Биотрансформация лекарственных средств в организме человека происходит под влиянием специфических белков (ферментов).
Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов - ферментопатии.

30. Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела, экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств.

Клиническое значение биотрансформации ЛС : т.к. доза и частота приема , необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.

Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:

а) функциональное состояние печени : при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.

б) влияние факторов среды : курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления

в) у вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена

г) у пожилых и молодых пациентов характерна повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)

д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т.к. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени {этанол}

е) высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка : ускорение метаболизма ЛС.

ж) алкоголь и ожирение замедляют метаболизм ЛС

31. Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на их биотрансформацию.

Метаболическое взаимодействие ЛС:

1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты – индукторы цитохрома P450)

2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:

а) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)

б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)

в) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)

Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:

а) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)

б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)

в) болезни ЖКТ и эндокринных органов

в) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)

32. Пути и механизмы выведения лекарств из организма. Возможности управления выведением лекарств.

Пути и механизмы выведения ЛС: элиминация ЛС печенью и почками и некоторыми другими органами:

а) почками путем фильтрации , секреции, реабсорбции

б) печенью путем биотрансформации, экскреции с желчью

в) через легкие, слюну, пот, молоко и т.д. путем секреции, испарения

Возможности управления процессами выведения ЛС:

1. управление pH: в щелочной моче повышается выведение кислых соединений, в кислой – выведение основных соединений

2. применение желчегонных препаратов (холензим, аллохол)

3. гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция, лимфосорбция

4. форсированный диурез (в/в NaCl или глюкоза для водной нагрузки + фуросемид или маннитол)

5. промывание желудка, применение клизм

33. Концепция рецепторов в фармакологии, молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств (типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники).

Рецепторы – молекулярные компоненты клетки или организма, которые взаимодействуют с ЛС и индуцируют ряд биохимических событий, ведущих к развитию фармакологического эффекта.

Концепция рецепторов в фармакологии:

1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС

2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС

3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов

Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.

Молекулярная природа рецепторов:

1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов: нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов

2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na + , K + АТФаза)

3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета , клеточная поверхность)

4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты

Сигнальные механизмы действия лекарств:

1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.

2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.

3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.

4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.

Типы трансмембранной сигнализации:

а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью

б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком

в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)

Вторичные посредники : цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.

34. Физико-химические и химические механизмы действия лекарственных веществ.

а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.

Основные фармакологические эффекты: 1) наркотическое 2) обще депрессивное 3) парализующее 4) местно раздражающее 5) мембранолитическое действия.

Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты, альдегиды, барбитураты, газовые наркотические средства

Механизм действия – обратимое деструирование мембран.

б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.

Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:

Слабые (нековалентные, обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).
Ковалентные связи (алкилирование).

Значение нековалентных взаимодействий ЛС : действие неспецифично, не зависит от химического строения вещества.

Значение ковалентных взаимодействий ЛС : действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.

35. Термины и понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарств.

Эффект (ответ) – количественный выход реакции взаимодействия клетки, органа, системы или организма с фармакологическим агентом.

Эффективность – мера реакции по оси эффекта – величина отклика биологической системы на фармакологическое воздействие ; это способность ЛС оказывать максимально возможное для него действие . Т.е. фактически это максимальная величина эффекта, которую можно достигнуть при введении данного лекарства. Численно характеризуется величиной Е max . Чем выше Е max , тем выше эффективность лекарства

Активность – мера чувствительности к ЛС по оси концентраций, характеризует аффинность (сродство лиганда к рецептору), показывает, какая доза (концентрация) ЛС способна вызвать развитие стандартного эффекта, равного 50% от максимально возможного для этого лекарства . Численно характеризуется величиной ЕС 50 или ED 50 . Чем выше активность ЛС, тем меньшая его доза требуется для воспроизведения терапевтического эффекта.

Эффективность: 1=2>3

Активность: 1>3>2

В клинической деятельности важнее знать эффективность, а не активность, т.к. нас больше интересует способность ЛС вызывать определенное действие в организме.

Агонист – лиганд, который связывается с рецептором и вызывает биологическую реакция, срабатывание физиологической системы. Полный агонист – максимальный отклик, частичный – вызывают меньшую реакцию даже при оккупации всех рецепторов.

Антагонист - лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической реакции (блокируют действие агонистов).

К
онкурентные антагонисты - взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с агонистами. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста. Конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста, увеличивает EC 50 , не влияет на E max .

Неконкурентные антагонисты - необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту , связывание часто происходит не с активным участком рецептора, увеличение концентрации агониста не устраняет действие антагониста. Неконкурентный антагонист снижает Emax, не изменяет EC50, кривая «доза-эффект» сжимается относительно вертикальной оси.

36. Количественные закономерности действия лекарств. Закон уменьшения отклика биологических систем. Модель Кларка и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.

Модель Кларка-Ариенса:

1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.

2. Все рецепторы для данного лиганда – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).

3. Эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов.

4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.

А) , где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность.

Б) Т.к. при возрастании количества лигандов в какой-то момент времени все рецепторы окажутся заняты, то максимально возможное количество образованных комплексов лиганд-рецептор описывается формулой:

= [R] ×
(1)

Эффект определяется вероятностью активации рецептора при связывании с лигандом, т.е. его внутренней активностью (Ке), поэтому E = Ke×. При этом эффект максимален при Ке=1 и минимален и Ке=0. Естественно, что максимальный эффект описывается соотношением Emax = Ke×, где – общее число рецепторов для данного лиганда

Эффект зависит и от концентрации лиганда на рецепторах [С], поэтому

E = Emax
(2)

Из приведенных соотношений вытекает, что EC 50 =Kd

E max – максимальный эффект, B max – максимальное число связанных рецепторов, EC 50 – концентрация ЛС, при которой возникает эффект, равный половине от максимального, K d – константа диссоциации вещества от рецептора, при которой связано 50% рецепторов.

Закону убывания отклика соответствует параболическая зависимость «концентрация – эффективность». Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе . Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа (за счет оккупации всех рецепторов для данного лиганда).

37. Изменение эффекта лекарств. Градуальная и квантовая оценка эффекта, сущность и клинические приложения. Меры количественной оценки активности и эффективности лекарств в экспериментальной и клинической практике.

Все фармакологические эффекты можно условно разделить на две категории:

а) градуальные (непрерывные, интегральные) эффекты – такие эффекты ЛС, которые могут быть измерены количественно { действие гипотензивных ЛС – по уровню АД}. Описываются градуальной «кривой доза-эффект» (см. в. 36), на основе которой можно оценить: 1) индивидуальную чувствительность к ЛС 2) активность ЛС 3) максимальную эффективность ЛС

б) квантовые эффекты – такие эффекты ЛС, которые являются дискретной величиной, качественным признаком, т.е. описываются всего лишь несколькими вариантами состояний {головная боль после приема анальгетика или есть, или нет}. Описывается квантовой кривой доза-эффект, где отмечают зависимость проявления эффекта в популяции от величины принимаемой дозы ЛС. График зависимости доза-эффект при этом имеет куполообразный вид и идентичен Гауссовой кривой нормального распределения. На основе квантовой кривой можно: 1) оценить популяционную чувствительность ЛС 2) отметить наличие эффекта при данной дозе 3) выбрать среднюю терапевтическую дозу.

Различия между градуальной и квантовой характеристикой «доза-эффект»:

Параметр	Градуальная кривая	Квантовая кривая
Характер эффекта	Количественный	Качественный
Возможность построения	У индивидуума	В популяции
Сила ЛС		Определяется величиной EC50 (ED50)
Эффективность	Определяется величиной Emax	Не может быть определена без специального анализа
Вид кривой	Экспоненциальная зависимость (S-образная в полулогарифмических координатах)	Кривая Гауссова распределения

Количественная оценка активности и эффективности ЛС проводится на основе построения кривых «доза-эффект» и их последующей оценке (см. в.35)

38. Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.

Виды действия ЛС:

1. Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку)

2. Резорбтивное (системное) действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биологические барьеры.

Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средства могут оказывать либо прямое , либо рефлекторное влияние:

а) прямое влияние - непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце).

б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров путем влияния на экстеро- и интерорецепторы (горчичники при патологии органов дыхания рефлекторно улучшают их трофику)

Изменения действия ЛС при их повторном введении:

1. Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме ЛС:

а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме {сердечные гликозиды}

б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции систем организма {изменения функции ЦНС при хроническом алкоголизме}.

2. Толерантность (привыкание) - снижение ответной реакции организма на повторные введения ЛС; для того, чтобы восстановить реакцию на ЛС, его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах {диазепам}:

а) истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении ЛС, не зависит от степени его всасывания в кровоток. В ее основе - фармакодинамические механизмы привыкания:

1) десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству {-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию -адренорецепторов, которые не способны ответить на -адреномиметики}

2) Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству {при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ} . Если ЛС блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству (-адреноблокаторы)

3) включение компенсаторных механизмов регуляции (при повторных введениях гипотензивных препаратов коллапс возникает значительно реже, чем при первом введении за счет адаптации барорецепторов)

б) относительная толерантность (псевдотолерантность) - развивается только при введении ЛС внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства

3. Тахифилаксия – состояние, при котором частое введение ЛС вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях ЛС его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем.