Нефротоксические вещества. Осложнения антибиотикотерапии - токсические действия антибиотиков

Это повреждение гломерулярного аппарата и почечных канальцев, вызванное действием экзо- и эндотоксинов, гемодинамическими и метаболическими нарушениями при отравлениях. Проявляется болями в пояснице, астеническим синдромом, отечностью, олигоанурией, которая впоследствии сменяется полиурией, полиорганными нарушениями. Диагностируется при помощи общего, биохимического анализов крови и мочи, проб Реберга, Зимницкого, УЗИ и томографии почек, УЗДГ почечных сосудов, химико-токсикологических исследований. Лечение включает проведение дезинтоксикационной терапии, инфузионной коррекции нарушений метаболизма, ЗПТ.

МКБ-10

N14.4 Токсическая нефропатия, не классифицированная в других рубриках

Общие сведения

Токсическая нефропатия - собирательное понятие, объединяющее ряд нефрологических заболеваний со сходным этиопатогенезом и клинической картиной. Распространенность патологии достигает 0,04%, что составляет до 20% всех регистрируемых случаев ОПН . Рост заболеваемости связан со все более широким применением химических веществ на различных производствах и в быту: по наблюдениям, ежегодно до 10 млн. человек постоянно контактирует с нефротоксичными химикатами. Кроме того, обратной стороной успехов фармацевтической отрасли стало появление новых лекарственных средств, оказывающих влияние на почки. Актуальность своевременного выявления токсической формы нефропатий обусловлена высоким уровнем смертности и тяжелыми исходами при необратимой деструкции ткани почек.

Причины

Поражение почечной паренхимы обусловлено воздействием химических веществ, оказывающих прямой или опосредованный нефротоксический эффект. В большинстве случаев ренальную дисфункцию, а в тяжелых случаях и деструкцию тканей, вызывают экзогенные производственные и бытовые яды, хотя у некоторых пациентов заболевание вызвано эндогенной интоксикацией. Специалисты в сфере урологии и нефрологии выделяют следующих группы причин, которые приводят к развитию нефропатии:

• Прием веществ с нефротоксическим эффектом . При попадании в почки ядов этой группы возникают острая гломерулопатия или тубулярный некроз, вызванный реабсорбцией большого количества токсических веществ. Непосредственным повреждающим эффектом на почечную ткань обладают соли тяжелых металлов (кадмия, свинца, ртути, золота, мышьяка, йода, висмута, хрома и др.), этиленгликоль, щавелевая и борная кислоты, бензин, фенол, толуол, орелланиновые грибные токсины, яды некоторых животных.
• Опосредованное токсическое повреждение почек . Отравления веществами с гемолитическим эффектом (уксусной кислотой, мышьяковистым водородом, медным купоросом, змеиным ядом и др.) осложняются закупоркой нефронов гемоглобином. Аналогичное повреждение вызывают массивное размозжение тканей и синдром длительного сдавления , при которых наблюдается миоглобинурия. При токсическом поражении печени ренальная паренхима вторично повреждается ксенобиотиками и эндогенными токсинами.
• Общие клинические проявления отравления . Ряд химических веществ не оказывают прямого нефротоксического эффекта, однако системные проявления, возникающие при их приеме, приводят к тяжелой ренальной дисфункции. Чаще всего токсические формы нефропатии развиваются на фоне отравлений с клиникой шока, некомпенсированного ацидоза, выраженных метаболических расстройств. Такая же ситуация возникает под влиянием эндо- и экзотоксинов патогенной и условно-патогенной микрофлоры.

Постоянное расширение ассортимента медикаментозных препаратов, в первую очередь антибактериальных и противоопухолевых средств, привело к увеличению количества случаев токсической лекарственной нефропатии. По результатам исследований, более чем у 30% пациентов неолигурическая почечная недостаточность связана с приемом фармацевтических препаратов.

Патогенез

Механизм развития токсической нефропатии определяется причинами, спровоцировавшими почечную дисфункцию. Патогенез расстройств, вызванных нефротоксинами прямого действия, основан на нарушении биохимических процессов в нефронах, эпителиоцитах проксимальных и дистальных канальцев. После фильтрации клубочками токсическое вещество попадает в канальцевую систему, где вследствие реабсорбции воды его уровень возрастает почти в 100 раз. Возникающий градиент концентрации способствует поступлению и накоплению ксенобиотика в канальцевом эпителии до определенного критического уровня.

В зависимости от типа экзотоксина в эпителиоцитах происходят процессы деструкции клеточных и митохондриальных мембран, лизосом, компонентов цитоплазмы, гладкого эндоплазматического ретикулума, рибосом и т. п. с развитием в наиболее тяжелых случаях острого тубулярного некроза. Некоторые нефротоксины за счет инициации гипериммунных процессов разрушают гломерулярный аппарат коркового слоя. Осаждение в клубочковых структурах иммунных комплексов или образование в мембранах комплексных антигенов с последующей атакой антител провоцируют начало острого гломерулонефрита или интерстициального нефрита без повреждения канальцевых эпителиоцитов. Важным фактором прямой нефротоксичности является способность некоторых веществ стимулировать образование свободных радикалов.

Патогенез опосредованного повреждения почек при закупорке канальцев основан на развитии в их клетках некротических процессов, нарушении реабсорбционной способности. Внутриренальный застой мочи сопровождается ретроградным током гломерулярного фильтрата и последующим повреждением нефронов. При нефропатиях, возникших на фоне общих отравлений, основой патоморфологических изменений обычно становится ишемия клеток и нарушение биохимических процессов за счет кислотно-щелочного и водно-электролитного дисбаланса. На начальном этапе возникает дисфункция эпителиоцитов, которая впоследствии может осложниться токсической дегенерацией и некрозом канальцевого эпителия, деструкцией гломерулярных базальных мембран, интерстициальным отеком.

Классификация

Систематизация форм токсической нефропатии проводится с учетом особенностей этиопатогенеза заболевания и тяжести симптоматики. Такой подход позволяет выработать оптимальную тактику ведения пациента, а в ряде случаев предупредить развитие необратимой деструкции тканей. С учетом этиологического фактора и механизма повреждения почек различают следующие формы заболевания:

• Токсическая специфическая нефропатия . Развивается под влиянием экзогенных и эндогенных веществ с прямыми и опосредованным нефротоксическим эффектом. Отличается быстрым развитием тканевой деструкции, которая у части пациентов является необратимой. Чаще требует раннего начала заместительной почечной терапии.
• Токсическая неспецифическая нефропатия . Осложняет течение отравлений и заболеваний с выраженным интоксикационным синдромом, при которых ведущими становятся гемодинамические и метаболические расстройства. На начальных этапах нарушения носят функциональный характер и лишь позднее начинается разрушение тканей.

При легком течении нефропатия выявляется лабораторно: в клиническом анализе мочи определяется повышенное содержание белка, лейкоцитов, эритроцитов, появляются цилиндры. Средняя степень характеризуется уменьшением количества мочи и нарушением фильтрационной функции с увеличением уровня мочевины, креатинина, калия в сыворотке крови. Для тяжелого течения характерна клиника ОПН, вплоть до наступления уремической комы.

Симптомы токсической нефропатии

В течение 1-3-х суток после отравления клиническая симптоматика проявляется ощущением тяжести, тупыми ноющими болями в области поясницы, общей слабостью, быстрой утомляемостью. При значительной дисфункции и деструкции почек возможно окрашивание мочи кровью (макрогематурия). Со 2-4-го дня сокращается объем диуреза, появляются характерные «почечные» отеки на лице, которые уменьшаются или полностью исчезают к концу дня. Пациент постоянно испытывает жажду, жалуется на головную боль и болезненность в мышцах.

Возникают тошнота, рвота, понос. Кожные покровы и видимые слизистые становятся сухими, желтушными. Нарастание почечной недостаточности сопровождается практически полным прекращением мочевыделения, усилением отечности, ее нисходящим распространением на другие отделы тела, появлением петехиальной сыпи. При тяжелых поражениях развивается мозговая симптоматика - вялость, заторможенность, оглушенность, слуховые, зрительные, тактильные галлюцинации, судорожный синдром. Признаки выраженной ренальной дисфункции обычно сохраняются в течение 7-14 суток.

На следующем этапе развития заболевания, длящемся от 10-15 до 30 дней, олигоанурия сменяется постепенным усилением диуреза. Больной выделяет за сутки от 1,8 до 5-8 л и более мочи. Сохраняются слабость, утомляемость, мучительная жажда, уменьшается масса тела. Длительность периода реконвалесценции при интоксикационной нефропатии зависит от объема и характера поражения. Обычно для восстановления функциональной состоятельности органа требуется от 6 месяцев до 2 лет.

Осложнения

В 20-70% случаев токсическая нефропатия завершается летальным исходом из-за массивной необратимой деструкции ренальной паренхимы. Снижение фильтрационной функции у пациентов с ОПН приводит к гиперкалиемии с замедлением сердечного ритма, фибрилляцией и асистолией желудочков. Нарушение работы сердца в сочетании с гипопротеинемией повышает риск развития отека легких .

Длительная уремия сопровождается усиленным выделением азотистых метаболитов через кожу, серозные и слизистые оболочки с развитием уремического перикардита , плеврита , гастрита, энтероколита , ларинготрахеита, токсическим поражением печени, костного мозга. При нарушении секреции компонентов ренин-ангиотензиновой системы возможно развитие артериальной гипертензии . Отдаленными последствиями токсического поражения почек являются хронический тубулоинтерстициальный нефрит, хроническая почечная недостаточность , новообразования органов мочевыделительного тракта.

Диагностика

Постановка диагноза токсической нефропатии обычно не представляет сложности в тех случаях, когда заболевание возникло после отравления химическим веществом. Диагностический поиск направлен на оценку характера, объема возможного повреждения тканей, определение выраженности ренальной дисфункции. Пациентам с нефропатией рекомендованы следующие лабораторно-инструментальные методы исследований:

• Общий анализ мочи . Определяются протеинурия, лейкоцитурия, микрогематурия, цилиндрурия. Относительная плотность мочи в олигоанурической фазе превышает 1030 г/л, в полиурической составляет ниже 1003 г/л. Дополнительное проведение пробы Зимницкого при полиурии выявляет снижение концентрационной функции.
• Биохимический анализ крови . До восстановления объема диуреза повышаются сывороточные уровни креатинина, мочевой кислоты, азота мочевины, калия, кальция, неорганического фосфора. Нарушение фильтрационной способности гломерул также подтверждается результатами нефрологического комплекса и пробы Реберга.
• УЗИ почек . При эхографии нефропатия токсического типа проявляется увеличением размеров почечной паренхимы за счет интерстициального и лимфостатического отека. Участки некроза имеют вид гипоэхогенных полостей или гиперэхогенных включений. УЗДГ ренальных сосудов выявляет гемодинамические нарушения.
• Томография почек . Компьютерная томография почек позволяет получить послойное изображение ренальных тканей и обнаружить даже небольшие участки деструкции. В целях безопасности при токсических поражениях исследование рекомендуется проводить без контраста или заменить его МРТ, хотя в таком случае информативность несколько снижается.

Для подтверждения токсического характера нефрологической патологии по возможности проводятся химико-токсикологические исследования, позволяющие установить химическое вещество, которое вызвало расстройство. Контрастные методы исследований (экскреторная урография, ангиография почек) применяют с осторожностью в связи с риском усугубления клинической ситуации контраст-индуцированными деструктивными процессами. Для контроля за состоянием других органов и систем проводятся биохимические пробы печени, коагулограмма, ЭКГ . Изменения общего анализа крови неспецифичны: могут выявляться анемия, умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ, тромбоцитопения.

Нефропатию токсического происхождения дифференцируют со вторичными нефропатиями другого генеза (контраст-индуцированной, диабетической, дисметаболической и др.), острым гломерулонефритом, ишемическим некрозом почек, травматическими повреждениями почечной паренхимы, атероэмболической болезнью. По назначению уролога-нефролога пациента консультируют токсиколог, анестезиолог-реаниматолог, невролог, терапевт, кардиолог, пульмонолог, гепатолог.

Лечение токсической нефропатии

Больных, почки которых повреждены в результате отравления экзо- или эндотоксинами, госпитализируют в палату интенсивной терапии. Основными терапевтическими задачами являются скорейшая элиминация химического вещества, коррекция метаболических расстройств, предупреждение возможных осложнений. С учетом этапа заболевания пациентам показаны:

• Дезинтоксикационная терапия . Проводится в первые часы и сутки после отравления. Для ускоренного выведения токсина проводят промывание желудка, форсированный диурез с назначением осмотических мочегонных и салуретиков, используют адсорбенты, слабительные средства, специфические антидоты. В сложных случаях эффективны , гемосорбция , гемофильтрация , ультрафильтрация, гемодиализ, перитонеальный диализ . Некоторым пациентам назначают переливание крови и ее компонентов.
• Инфузионная коррекция метаболических нарушений . Начинается сразу после госпитализации и продолжается в олигоанурическом периоде ОПН. Для восстановления электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия применяют антагонисты калия (обычно - препараты кальция), инфузию глюкозы с инсулином, ощелачивающие полиионные растворы. Возможен дальнейший прием энтеросорбентов, связывающих токсические метаболиты. При значительной ренальной дисфункции оправдано проведение ЗПТ.

При утяжелении состояния больного проводится комплексная противошоковая терапия, купируются неотложные состояния (уремическая кома, отек легких, судорожный синдром, гипертонический криз). В полиурической фазе продолжается массивная (до 5-6 л/сут) инфузионная терапия для поддержания ОЦК и физиологической концентрации метаболитов. На этапе восстановления проводится общеукрепляющее лечение и определяется тактика дальнейшего ведения пациента с учетом степени сохранности почечных функций.

Прогноз и профилактика

Токсическая нефропатия - тяжелое, прогностически неблагоприятное расстройство с высокими показателями летальности. Своевременное установление токсина, правильная оценка морфологической сохранности и функциональной состоятельности почечной паренхимы, проведение адекватной интенсивной терапии повышают шансы благоприятного исхода нефропатии. Профилактика заболевания направлена на предупреждение попадания в организм токсических веществ: ограничение времени контакта с нефротоксичными ядами, использование средств индивидуальной защиты (респираторов, защитной одежды), отказ от употребления в пищу незнакомых грибов.

Работникам предприятий с вредными условиями производства рекомендовано прохождение профилактических медосмотров для раннего выявления почечной дисфункции. Для снижения количества случаев гемодинамического и метаболического поражения почечных клеток при системных нарушениях пациентам с отравлениями рекомендован регулярный контроль функциональной состоятельности почек и адекватное купирование острого состояния. С учетом роста распространенности лекарственных нефропатий при назначении нефротоксичных лекарственных средств необходимо тщательное обследование пациента для выявления предпосылок к токсическому повреждению ренальной паренхимы.

Практически любой антибиотик может вызвать нефропатию, поэтому разделение этих лекарственных средств на ненефротоксические, факультативно и облигатно нефротоксические потерял смысл. Часто группа антибиотиков пенициллинового ряда влечет побочное действие на почки в 7-8% случаев, причем даже очень малая доза (при проведении скарификационной пробы) может стать причиной нефропатии. Описаны случаи поражения почек вследствие лечения ампициллином, метициллином, феноксиметилпенициллином, макролидом, эритромицином. Тетрациклины становятся опасными для почек при условии комбинирования с диуретиками, карбонатом лития, а также длительного хранения (нефротоксические их метаболиты - гидротетрациклин и эпигидротетрациклин). Левомицетин проявляет нефротоксичность реже, чем тетрациклин.

Нефротоксичные антибиотики

Большинство клиницистов на первое место по нефротоксичности ставят аминогликозиды - неомицин, гентамицин, канамицин, тобрамицин. Особенно часто (примерно у 35% больных) возникают нефропатии при условии сочетания этих препаратов с фуросемидом, цисплатином, цефалотином, цефалоридином, полимиксином, ванкомицином, а также у лиц с гиперкреатининемией.

Из противотуберкулезных препаратов на структуру и функцию почек могут отрицательно влиять стрептомицин, бенемицин, рифампицин, рифадин и др..

При заболеваниях почек часто применяют цефалоспорины как эффективные и относительно менее нефротоксические препараты. Однако появились сообщения о тяжелых осложнениях (вплоть до развития ОПН с летальным исходом), вызванные цефалоридином, цефазолином, как и новыми антибиотиками из группы хинолонов (ципрофлоксацин и др.).

Патогенез

В возникновении и развитии нефропатий, обусловленных антибиотиками, как и многими другими лекарственными препаратами, имеют значение аллергические и токсические механизмы и их сочетания. Ведущую роль играет сенсибилизация к медикаментозным антигенам (иммунокомплексные, клеточные или антительного повреждения ткани почек). Токсический эффект реализуется как непосредственно на уровне нефрона, особенно его канальцевого отдела, так и опосредованно - вследствие первичного нарушения гемодинамики, микроциркуляции, гомеостаза (диселектролитемия), метаболизма и тому подобное.

Некоторые аминокислоты, входящие в состав антибиотиков, могут подавлять процессы трансметилирования в почках. Негативное влияние этих лекарственных веществ иногда обуславливается подавлением ими синтеза нуклеиновых кислот в паренхиме почек, особенно в эпителии проксимальных канальцев.

Определенное значение имеет индивидуальная чувствительность рецепторов, через которые осуществляется воздействие лекарств, с учетом ритмичности физиологических и биохимических процессов, включая процессы деструкции и репарации.

Морфологические изменения в почках зависят от характера патологического процесса, обусловленного антибиотиками. Острый интерстициальный нефрит сопровождается отеками и клеточной инфильтрацией (эозинофилы, мононуклеары, гигантские клетки) интерстиция. очаговым поражением канальцев. При электронной микроскопии наблюдают включения в цитоплазму продуктов деградации митохондрий. Изменения проницаемости клеточных мембран и их липидного состава характерны для поражений полиеновыми антибиотиками. При нефропатиях, в генезе которых ведущую роль играют изменения гуморального и клеточного иммунитета, возможно поражение клубочков-от незначительных до выраженных, как при постстрептококковом или волчаночном ГН. ОПН свойственный тубулярный некроз.

При хроническом течении обнаруживают различной глубины дегенеративные изменения в почечных канальцах (преимущественно проксимальных), пролиферацию соединительнотканных элементов, инфильтрацию интерстиция, полнокровие клубочков, повреждения сосудов (проявления геморрагического васкулита), а на заключительных этапах развития хронической нефропатии формируются морфологические признаки, характерные для ХПН.

Классификация.

Основными разновидностями нефропатий, вызванных антибиотиками, является ОПН, интерстициальный нефрит с острым или хроническим течением и гломерулонефрит.

• Клиническая симптоматика и лечение поражений почек антибиотиками
  Клиническая симптоматика. Симптоматика чаще складывается из общих проявлений лекарственной болезни (повышение температуры, сыпь на коже, изменения со стороны нервной, пищеварительной, сердечно-со...

»» 2 / 2002

Е.М. Лукьянова
Российский государственный медицинский университет, г. Москва

Применение антибактериальных препаратов является основной причиной возникновения заболеваний для всех возрастных групп. Повреждение почек происходит посредством двух основных механизмов, в частности напрямую и при помощи иммунологических медиаторов. Для некоторых антибиотиков (аминогликозиды и ванкомицин) нефроток-сичностъ, обратимая после отмены препарата, является очень частым побочным эффектом, вплоть до возникновения острой почечной недостаточности, частота возникновения которой в настоящее время возрастает. Антибактериальные препараты очень часто используются в неонаталъном периоде, особенно у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении.

Определение ранних неинвазивных маркеров повреждения почки (микроглобулины в моче, белки и факторы роста) очень важно до тех пор, пока значения традиционных лабораторных параметров нефротоксичности отклоняются от нормы лишь при наличии существенного повреждения почек.

В настоящее время часто используются аминогликозиды и гликопептиды в качестве монотерапии или в комбинации, несмотря на их низкий терапевтический индекс. Нефротоксичность может быть вызвана (бета-лактамами и родственными соединениями. Потенциальная возможность для возникновения нефротоксичности распределяется в отношении препаратов следующим образом: карбапенемы > цефалоспорины > пенициллины > монобактамы. Цефалоспорины третьего поколения нередко используются у новорожденных.

Нефротоксичность других классов антибактериальных препаратов не обсуждается либо потому, что они назначаются новорожденным при исключительных обстоятельствах, например хлорамфеникол или ко-тримоксазол (триметоприм-сульфаметоксазол), либо - потому, что они не связаны с возникновением значительной нефротоксичности, например макролиды, клиндамицин, хинолоны, рифампицин и метронидазол.

При выборе антибактериальной терапии у новорожденных должны быть учтены следующие параметры:

Нефротоксичность антибиотиков, антибактериальный спектр действия, фармакокинетика, эффект после применения, клиническая эффективность, профиль основных побочных эффектов и стоимость лечения.

Основными причинами повреждения почки являются существенная нефротоксичность некоторых антибактериальных препаратов, преобладающая почечная экскреция большинства антибиотиков, высокий почечный кровоток и высокая степень специализации клеток канальцев. Антибиотики могут оказывать повреждающее действие на почки при помощи двух механизмов. Прямой тип повреждения (наиболее частый) является дозозависимым, часто с незаметным началом (симптомы часто не определяются на ранних стадиях), и характеризуется некрозом части клеток проксимальных канальцев почки. Патологические изменения в тяжелых случаях соответствуют картине острого тубулярного некроза, что является типичным для повреждения в результате воздействия аминогликозидов и гликопептидов. У новорожденных отмечается именно такой тип повреждения.

Иммунологически опосредованный тип повреждения не зависит от дозы препарата и обычно возникает остро, сопровождаясь аллергическими проявлениями. Гистологически характеризуется наличием инфильтратов, состоящих из мононуклеарных клеток, плазматических клеток и иммуноглобулина IgE [З]. Реакция гиперчувствительности может возникать посредством клеточных механизмов (наиболее часто), результируя в острый тубуло-интерстициальный нефрит, либо при помощи гуморальных механизмов (менее часто), результатом чего является фокальный гломерулонефрит . Подобное повреждение типично для пенициллинов и очень редко встречается у новорожденных . Цефалоспорины могут усиливать повреждение, причиненное и прямым, и иммунологически опосредованным путем .

Нельзя не отметить, что развитие нефропатии, вызванной приемом лекарственных препаратов, полностью отличается от такового при идиопатической нефропатии. Действительно, повреждения почек обычно угасают при отмене препарата [I]. Однако повреждение функции почек может нарушать фармакокинетику антибиотиков, снижая почечную экскрецию и образуя опасный порочный круг. Возможным последствием может оказаться вовлечение других органов, таких как орган слуха, развитие острой почечной недостаточности.

В трети случаев у взрослых ОПН вызвана приемом антибактериальных препаратов. При отсутствии систематических эпидемиологических данных по возникновению ОПН у новорожденных, частота возникновения возросла в 8 раз за последние 10 лет и у новорожденных, и у детей всех возрастов . Неясной остается роль антибиотиков в возникновении нефротоксичности, так как антибиотики назначаются тем новорожденным, которые часто серьезно больны, у которых имеются гемодинамические нарушения и/или электролитные расстройства, являющиеся сопутствующими факторами в возникновении почечных нарушений.

Антибактериальные препараты довольно часто используются в неонатальном периоде. У новорожденных с очень низкой массой при рождении применение антибиотиков распространено очень широко - до 98,8% новорожденных , и эта группа пациентов может быть исключительно склонна к возникновению повреждения почек. Таким образом, неонатальный возраст может быть фактором риска для развития нефротоксичности, вызванной приемом антибактериальных препаратов, и он становится тем более значимым, чем больше степень недоношенности . Многие исследователи утверждают, что повреждение почек, вызванное приемом антибактериальных препаратов (особенно аминогликозидов или гликопептидов), встречается реже и протекает менее тяжело у новорожденных, чем у взрослых.

В данное время существуют три общепринятые гипотезы: (1) индекс «отношение почечного объема к объему тела» выше у новорожденных; (2) у новорожденных достигается меньший захват антибиотика проксимальными канальцами из-за неполного созревания канальцев; (3) не созревшие почки менее чувствительны к токсическому агенту . Важно подчеркнуть, что отработка дозы препарата всегда должна быть проведена у пациентов с повреждением функции почек до того, как накопление антибактериального препарата может привести к усилению почечных и внепочечных побочных эффектов .

Определение и оценка нефротоксичности

Определение нефротоксичности хорошо разработано для аминогликозидов и может быть использовано для других антибиотиков. Нефротоксичность, вызванная приемом аминогликозидов, изначально была определена клинически как увеличение уровня сывороточного креатинина более чем на 20% по сравнению с изначальным уровнем . Позднее нефротоксичность была определена более детально: увеличение уровня сывороточного креатинина на >44,2 микромоль/л (0,5 мг/дл) у пациентов с изначальным уровнем креатинина <265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 микромоль/л у пациентов с изначальным уровнем креатинина >265 микромоль/л (3 мг/дл) расценивалось как показатель нефротоксического действия назначенного препарата .

Тем не менее, традиционные лабораторные параметры нефротоксичности, такие как уровень сывороточного креатинина, азот мочевины и показатели анализов мочи, имели отклонения от нормы только при наличии существенного повреждения почки . Недавно у новорожденных был выделен новый показатель цистатин С, который является маркером функции клубочков в период отсутствия увеличения креатинина . Биомаркеры нефротоксичности в моче (микроглобулины, белки и факторы роста) используются в неонатологии для ранней неинвазивной идентификации повреждения почечных канальцев, возникающего в случае применения антибактериальной терапии. Более того, они помогают в определении степени повреждения и мониторинге времени прохождения.

Функциональные повреждения канальцев. Микроглобулины мочи, (бета 2 -микроглобулин, альфа 1 -микроглобулин и ретинол-связывающий белок являются белками с низким молекулярным весом (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Структурные повреждения канальцев. Структурные повреждения диагностируются путем измерения уровней ферментов в моче, антигенов проксимальных (таких как аденозин дезаминаза связывающий белок) и дистальных канальцев, а также фосфолипидов (общее количество и фосфатидилинозитол) .

Наиболее важными ферментами являются N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза (ЕС: 3.2.1.30), присутствующий в лизосомах, и аланин аминопептидаза (ЕС: 3.4.11.2), находящийся в щеточной кайме клеток канальцев. Ввиду их большого молекулярного веса (136 000 и 240 000 D соответственно) они не фильтруются клубочками. При наличии интактной функции клубочков высокие уровни аланин аминопептидазы и активность Н-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче появляются исключительно при повреждении почечной паренхимы.

Устранение почечной недостаточности. Устранение почечной недостаточности осуществляется факторами роста, представляющими собой полипептиды или белки, которые регулируют основные моменты клеточной пролиферации через аутокринные и/или паракринные механизмы . Особенно важным является эпидермальный фактор роста (молекулярный вес - 6045 D), вырабатываемый клетками петли Генле и дистальных канальцев . Уровни эпидермального фактора роста в моче снижаются в случае острой или хронической почечной недостаточности, их увеличение после повреждения почек является прогностическим показателем уровня и степени восстановления функции почек . Другими важными факторами являются инсули-ноподобный фактор роста (ИФР)-1 и ИФР-2, трансформирующий фактор роста (ТФР)-альфа и ТФР-бета и белок Тэм-Хорсфола .

Аминогликозиды

Аминогликозиды все еще продолжают использоваться, несмотря на их низкий терапевтический индекс. В неонатологии в настоящее время комбинация ампициллин плюс аминогликозид предлагается в качестве терапии первого выбора для эмпирического лечения в начале бактериальной инфекции , и большое количество новорожденных получают терапию аминогликозидами . Например, приблизительно 85% всех новорожденных получали антибиотик нетилмицин .

Приблизительно 50% случаев острой почечной недостаточности, возникших в стационаре при приеме лекарственных препаратов у пациентов всех возрастов, приходится на прием аминогликозидов. У 6-26% пациентов развивалась острая почечная недостаточность при приеме гентамицина. В структуре острой почечной недостаточности, возникшей при приеме антибиотиков, 80% приходится на недостаточность, возникшую при приеме аминогликозидов (60% при лечении одним препаратом и 20% при комбинации с цефалоспоринами).

Повреждения клубочков во время терапии аминогликозидами возникли у 3 - 10% взрослых пациентов (и до 70% у пациентов с высоким риском) и у 0 - 10% новорожденных [ 1 ]. Повреждения канальцев наблюдались у 50-100% и взрослых, и новорожденных, получавших аминогликозиды, несмотря на индивидуальный терапевтический мониторинг лекарственного препарата. А уровни М-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче увеличивались до 20 раз по сравнению с изначальными уровнями у взрослых и до 10 раз у новорожденных .

Аминогликозиды практически полностью экскретируются путем клубочковой фильтрации. В клетках проксимальных канальцев происходит взаимодействие аминогликозидов со щеточной каймой, что вызывает нарушение нормальной реабсорбции белков в канальцах. В частности, аминогликозиды связываются с гликопротеином 330, рецептором на клетках проксимальных канальцев, которые являются медиаторами клеточного захвата и токсичности аминогликозидов . Клинически аминогликозид-индуцированная нефротоксичность характеризуется асимптоматическим подъемом уровня сывороточного креатинина, который происходит после 5-10 дней лечения, и возвращается к норме в течение нескольких дней после прекращения терапии . Обычно у пациентов не наблюдается олигурии, хотя реже могут наблюдаться более серьезные нарушения, особенно когда имеются сопутствующие повреждения почки . Появление белков с низким молекулярным весом и ферментов в моче является находкой, которая может предвосхитить повышение уровня креатинина в сыворотке . В частности, повышение уровня белков в моче оказывается первым определяемым показателем в развитии почечной недостаточности, вызванной действием аминогликозидов .

В клетках проксимальных канальцев аминогликозиды накапливаются в лизосомах, где они связываются с фосфолипидами. Лизосомальные фосфолипиды высвобождаются при разрыве лизосомы, нарушается митохондриальное дыхание, происходит нарушение синтеза белков эндоплазматическим ретикулумом и угнетение работы натриево-калиевого насоса. Последующие структурные повреждения могут привести к некрозу клетки, что можно увидеть при световой (скопление многослойных мембранных структур: миелоидные тельца) или электронной микроскопии.

Аминогликозиды также ингибируют процессы восстановления клетки при повреждении. Было обнаружено снижение уровня эпидермального фактора роста у новорожденных, получающих тобрамицин, при отсутствии терапевтического лекарственного мониторинга препарата .

Была высказана гипотеза о том, что почка новорожденного имеет низкую восприимчивость к развитию аминогликозид-индуцированной нефротоксичности. Однако трансплацентарные эффекты гентамицина на клетки проксимальных канальцев почки у крыс, которым гентамицин вводился внутриматочно (снижение на 20% окончательного количества нефронов, задержка созревания фильтрационного барьера в клубочках и протеинурия) , свидетельствуют о том, что требуется осторожность в назначении аминогликозидов, действию которых подвергаются незрелые почки, особенно в первые дни жизни.

Факторы риска, связанные с аминогликозидами.

Степень токсичности. Аминогликозиды могут быть распределены в следующей последовательности по склонности оказывать токсический эффект на клубочки: гентамицин > тобрамицин > амикацин > нетилмицин. Высокая переносимость нетилмицина почечными канальцами у взрослых также наблюдалась у новорожденных, когда степень структурных повреждений почки измерялась по уровню белков в моче , но не когда фосфолипиды в моче использовались в качестве индикатора . Однако ни один из аминогликозидов не был признан менее нефротоксичным, чем остальные .

Режимы приема препарата. Хотя аминогликозиды обычно назначаются ежедневно в два или три приема, серия данных предполагает, что применение препарата один раз в день в более высокой дозировке обеспечивает преимущества в отношении эффективности, безопасности для организма в целом и отдельно для почек. Экспериментально режимы назначения аминогликозидов (продолжающаяся или прерывная инфузия) влияют на кинетику накопления аминогликозидов, несмотря на их нефротоксичность. Гентамицин и нетилмицин могут накапливаться в почках. Накопление гентамицина и нетилмицина в мозговом веществе почки значительно ниже в том случае, если доза препарата дается через большие временные промежутки, предпочтительно один раз в день. Prins et al. при проведении популяционного исследования, включавшего 1250 пациентов, показали, что существует разница в 5 раз в отношении нефротоксичности при приеме гентамицина между режимами приема препарата: один раз и три раза в день (5% пациентов получали всю дозу за один прием в день и 24% пациентов несколько раз в день). В других 12 исследованиях у 1250 пациентов, получавших различные аминогликозиды, статистически значимой разницы не наблюдалось, хотя тенденция к снижению нефротоксичности появилась при назначении препарата один раз в день .

Тобрамицин, напротив, не накапливается в почках. Кинетика накопления амикацина в почках носит смешанный характер, накапливаясь при низких сывороточных концентрациях, и не накапливаясь при высоких, что подтверждено клиническими исследованиями. Напротив, у 105 доношенных и недоношенных новорожденных в первые 3 мес жизни, получавших гентамицин путем постоянной или прерывной инфузии, при приеме такой же ежедневной дозы не было найдено значительных различий в отношении ферментурии (аланин аминопептидаза и N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза) . Более того, не было найдено существенных различий для экскреции с мочой аланин аминопептидазы у 20 доношенных новорожденных (в первые 3 мес жизни), получавших такую же дозу аминогликозида с режимом приема два или один раз в день .

У взрослых результаты недавно проведенной серии мета-анализов, в которых сравнивался режим приема препарата один раз в день и режим приема несколько раз в день, показали, что первый режим также эффективен и потенциально менее токсичен, чем последний . Напротив, результаты недавнего обзора режима приема аминогликозидов у взрослых один раз вдень показали, что эта схема приема препарата не оказалась более эффективной или менее токсичной . По мнению авторов данного обзора, важность назначения аминогликозидов один раз в день для уменьшения токсических эффектов данных препаратов в неонатальном периоде требует дальнейшего исследования.

Высокие остаточная и пиковая концентрации. В настоящее время обсуждается вопрос о возможности уменьшения нефротоксичности при помощи терапевтического мониторинга лекарственного препарата. Появление повышения сывороточных остаточных концентраций в течение продолжительного периода (достигнутых при назначении режима приема несколько раз в день) с большей вероятностью вызывает нефротоксичность (и ототоксичность), чем появление транзиторных, высоких пиковых концентраций, достигнутых после назначения режима приема препарата 1 раз в день. Хотя высокие пиковая и остаточная концентрации, похоже, коррелируют с токсичностью, они все же могут быть слабыми предвестниками нефротоксичности у многих пациентов. Многие исследователи связывают нефротоксичность с высокими остаточными концентрациями (измеряется сразу после приема предыдущей дозы аминогликозида) .

Пролонгированная терапия. В исследованиях у взрослых случаи возникновения нефротоксичности, вызванной приемом аминогликозидов, могут варьировать от таких незначительных значений, как 2 - 4%, до таких значений, как, приблизительно, 55% пациентов, в соответствии с длительностью лечения. Было отмечено увеличение риска возникновения нефротоксичности с увеличением сроков лечения (более 10 дней) .

Факторы риска, связанные с сопутствующей патологией

Клинические состояния, наиболее часто наблюдаемые у новорожденных, могут усиливать нефротоксичность, вызванную аминогликозидами. Гипоксия новорожденных вызывает почечный дистресс у 50% новорожденных . У новорожденных с асфиксией уровень ретинол-связывающего белка в моче служит показателем, предвосхищающим развитие острой почечной недостаточности . Исследования с бета 2 -микроглобулином демонстрируют, что неонатальная аноксия и применение аминогликозидов имеют взаимно потенциирующий эффект.

Респираторный дистресс-синдром и ИВЛ оказывают хорошо известное негативное влияние на почки. Эти я эффекты усиливаются применением аминогликозидов . У новорожденных с гипербилирубинемией билирубин и его фотопроизводные, а также использование аминогликозидов приводят к увеличению повреждающего влияния на почки (ориентируясь на ферментурию). Данные повреждающие эффекты ожидаются как результат влияния каждого фактора в отдельности, вероятно, путем влияния на сами клетки-мишени (окислительное фосфорилирование) .

Сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями, связан с аминогликозид-индуцированным поражением почек, особенно в условиях почечной гипоперфузии, лихорадки и эндотоксемии .

Электролитные нарушения (гиперкальциемия или истощение запасов калия и магния) у новорожденных могут являть собой дополнительный риск возникновения аминогликозид-индуцированной нефротоксичности . С другой стороны, терапия аминогликозидами у недоношенных новорожденных может запустить порочный круг , провоцируя увеличение экскреции натрия и магния.

Остается неясным, действительно ли лежащая в основе почечная недостаточность предрасполагает к возникновению аминогликозид-индуцированной нефротоксичности или же просто облегчает ее определение. Вышеуказанная гипотеза не была подтверждена .

Фармакологические факторы риска

Нефротоксичность, возникшая в результате комбинированного использования аминогликозидов и цефалоспоринов, достаточно широко освещена в литературе, однако какое-либо определенное заключение не было достигнуто .

Использование индометацина могло бы увеличить аминогликозид-индуцированную нефротоксичность двумя способами: (1) путем увеличения обеих пиковой и остаточной концентраций аминогликозидов, (2) путем блокирования синтеза простагландина Е 2 в моче, а также (3) путем блокирования сосудорасширяющей субстанции, которая обычно вырабатывается при развитии аминогликозид-индуцированной нефротоксичности. У крыс, получавших аминогликозиды, уровень М-ацетил-бета-D-глюкоздезаминазы в моче оказался обратно пропорциональным уровню ПГЕ 2 в моче .

Фуросемид, наиболее часто используемый в неонатальном периоде диуретик, усиливает аминогликозид-индуцированную нефротоксичность , особенно в случаях снижения ОЦК . Другими нефротоксинами являются амфотерицин и радиоконтрастные вещества. Обе группы следует избегать в период лечения аминогликозидами.

Обсуждая данный вопрос, в первую очередь должно быть рассмотрено основание для использования аминогликозидов . Например, низкий нефротоксический потенциал цефалоспоринов третьего поколения и азтреонама является существенным аргументом для более широкого использования этих препаратов, чем, например, аминогликозидов у большинства детей с серьезными инфекциями . В особенности следует избегать использования аминогликозидов у пациентов с потенциальным риском развития таких факторов, как гиповолемия, снижение почечной перфузии, нарушение функции почек . С практической точки зрения, при наличии высокой экскреции N-ацетил-бета-D-глюкоздезаминазы с мочой до лечения (больше 99°: >2 Ед/ день в первые 2 нед жизни) можно предположить необходимость альтернативной антибактериальной терапии для эмпирического лечения инфекции. Подобно этому заметное возрастание N-ацетил-бета-D-глюкоздезаминазы во время лечения предполагает, что терапия аминогликозидами должна быть продолжена с предосторожностью .

Если же было принято решение проводить терапию аминогликозидами, то следует использовать менее нефротоксичные вещества (нетилмицин, амикацин) .

В каждом случае эмпирическая начальная дозировка должна быть следующей: 2,5 мг/кг каждые 12 ч при использовании гентамицина, тобрамицина и нетилмицина в 1 нед жизни, затем каждые 8 ч или каждые 18 ч при очень низкой массе тела новорожденного во время всего первого мес жизни и 7,5 мг/кг каждые 12 ч при использовании амикадина в 1 нед жизни (или при очень низкой массе тела при рождении), затем от 7,5 до 10 мг/кг каждые 8 -12 ч в дальнейшем .

Необходимо проводить терапевтический лекарственный мониторинг: пиковая и остаточная концентрации должны быть измерены после введения 5-й дозы аминогликозида, если лекарство используется два раза в день .

Каждый второй день лечения определение уровня креатинина в плазме и электролитов является обязательным, а электролитные нарушения должны быть скорригированы . Если уровень креатинина плазмы возрастает до >44,2 ммоль/л (0,5 мг/дл), терапия аминогликозидами должна быть прекращена, даже если концентрация является субтоксической и не найдено какого-либо другого источника поражения почек. Если токсическая остаточная концентрация была достигнута, необходимо скорректировать дозу и/или интервал дозы введения .

Гликопептиды

В настоящее время очень широко распространено применение гликопептидов, особенно ванкомицина, у новорожденных. На самом деле, ванкомицин в настоящее время является антибактериальным препаратом выбора для лечения тяжелой стафилококковой инфекции . Более того, комбинация ванкомицина и цефтазидима может быть рекомендована для эмпирического лечения неонатального позднего сепсиса, особенно в отделениях интенсивной терапии для новорожденных, где присутствует значительная резистентность коагулаза-негативного стафилококка к метициллину . В некоторых неонатальных отделениях интенсивной терапии резистентность к метициллину может достигать 70% . Однако применение ванкомицина очень часто сопровождается появлением анафилактоидных реакций и токсическим эффектом для органа слуха и почек. Применение тейкопланина подразумевает преимущества в режиме приема препарата и связано с меньшим количеством побочных эффектов.

Ванкомицин. В настоящее время не существует полного понимания механизма нефротоксичности ванкомицина. Тем не менее, большое число экспериментальных и клинических исследований осветили некоторые аспекты данной проблемы:

Накопление ванкомицина в лизосомах клеток проксимальных канальцев не является схожим с таковым у аминогликозидов ;

Аминогликозиды ассоциируются с большим числом случаев нефротоксичности, чем гликопептиды. Тобрамицин оказался значительно более токсичным, чем ванкомицин, и применение комбинации двух препаратов оказалось намного более токсичным, чем применение одного препарата. Такие же результаты были получены для ванкомицина и гентамицина;

Токсичность, которая проявляется через некоторое время после приема ванкомицина, оценивается по состоянию щеточной каймы и лизосомальных ферментов. Причем утренние приемы препарата связаны с меньшим количеством побочных эффектов, чем вечерние;

С точки зрения фармакодинамики нефротоксичность ванкомицина связана с комбинированным эффектом большой площади под кривой «концентрация - время» и длительности терапии ;

В большинстве случаев нефротоксичность, связанная с приемом ванкомицина, является обратимой даже после назначения больших доз препарата ;

Основной механизм нефротоксичности ванкомицина заключается в двух различных процессах: (1) энергозависимый канальцевый транспорт гликопептидов из крови в клетки канальцев через базолатеральную (базальную) мембрану, как случается с насыщением некоторых аминогликозидов с помощью этого транспорта, что происходит при определенной концентрации ; (2) реабсорбция в канальцах, хотя данный механизм, вероятно, и вовлечен. Однако не похоже, что он настолько сильно связан с возникновением нефротоксичности .

Результаты клинических исследований, опубликованные по данным о нефротоксичности ванкомицина, являются противоречивыми. На самом деле результаты этих исследований значительно отличаются в зависимости от следующих факторов: период наблюдения, популяция, получавшая лечение, использованный режим дозирования, длительность терапии, определение нефротоксичности, чувствительность методов, использованных для определения повреждения почек, тип инфекции, по поводу которой проводилось лечение и наличие сопутствующих заболеваний и/или препаратов.

Нефротоксичность при лечении ванкомицином оценивается как средней степени тяжести и развивается менее чем у 5% пациентов во всех возрастных группах; однако результаты некоторых исследований говорят о большей частоте при совместном приеме с аминогликозидами . Чем более высоко очищен препарат, тем реже встречаются побочные эффекты . Частота возникновения токсичности для клубочков у 460 взрослых пациентов, получавших ванкомицин в качестве терапии одним препаратом, составила 8,2% . Напротив, значения основных биомаркеров в моче оставались стабильными у здоровых добровольцев, получавших ванкомицин в течение 3 дней .

Хотя данная тема является противоречивой, почки новорожденных, как правило, менее чувствительны к токсичности ванкомицина, чем почки взрослых , что подтверждается большим количеством экспериментальных наблюдений. Незрелость клеток проксималь-ных канальцев может определять более низкий захват ванкомицина по сравнению с остальными педиатричес кими возрастами. Частота возникновения нефротоксичности составила 11 % у детей, получавших один ванкомицин . В другом исследовании у новорожденных и детей младшего возраста, получавших ванкомицин, была обнаружена хорошая переносимость его без отклонений в результатах почечных функциональных тестов. Тем не менее, азот мочевины и уровни сывороточного креатинина должны быть измерены 2 или 3 раза в нед, или еженедельно у новорожденных, получающих терапию ванкомицином .

Факторы риска, связанные с ванкомицином. До сих пор существуют противоречия по поводу необходимости терапевтического мониторинга ванкомицина . Пока фармакокинетика ванкомицина у новорожденных отличается большой вариабельностью , терапевтический мониторинг лекарственного препарата настоятельно рекомендуется для поддержания адекватных концентраций и для того, чтобы избежать побочных эффектов. Ситуация остается неясной потому что в разных исследованиях время взятия образцов после инфузии варьирует от 15 мин до 3 ч и более . Плазменные концентрации должны быть измерены за 30 мин до и через 30 мин после инфузии , особенно после введения третьей дозы ванкомицина . Также не найден консенсус по поводу того, насколько часто подобные определения должны повторяться: это зависит от наличия различных факторов риска .

Высокие остаточные значения. Остаточные концентрации ванкомицина более 10 мг/л связываются с увеличением в 7,9 раз риска нефротоксичности . Более того, высокие остаточные концентрации препарата могут указывать на отклонения профиля фармакодинамики с увеличенным риском и нефро-, и ототоксичности. Если терапевтический мониторинг лекарственного препарата не входит в практику, предлагаемая дозировка должна быть высчитана в 1 нед жизни, основываясь на сроках гестации и состоянии функции почек после 1 нед жизни . В таблице представлены методические указания по дозированию ванкомицина.

78% пациентов, получавших лечение соответственно этим указаниям, имели оптимальную и пиковую, и остаточную концентрацию ванкомицина. Прием препарата путем продолжающейся инфузии также оценивается как с хорошей переносимостью почками .

Высокие остаточные концентрации. Не имеется подтвержденной очевидности того, что транзиторные высокие остаточные концентрации (>40 мг/л) связаны с возникновением токсичности . Поэтому некоторые авторы считают, что постоянный мониторинг лекарственного препарата может обеспечить наличие всей необходимой информации .

Пролонгированная терапия. Пациенты, получавшие лечение более 3 нед и, соответственно, получившие большую общую дозу, оказались больше подвержены риску развития нефротоксичности . В неона-тальном периоде крайне редко терапия продлевается более 2 нед.

Таблица

Дозирование ванкомицина у новорожденных

Факторы риска, связанные с сопутствующей патологией, Высокий изначальный уровень креатинина в сыворотке и наличие заболеваний печени, нейтропения и перитонит считаются значительными факторами риска для развития нефротоксичности .

Фармакологические факторы риска. Когда ванкомицин комбинируется с другими нефротоксичными препаратами, такими как аминогликозиды, амфотерицин или фуросемид, риск возникновения нефротоксичности может быть очень высок, с частотой возникновения до 43% . Считается, что комбинация ами-ногликозида с ванкомицином увеличивает риск нефротоксичности в 7 раз ; у педиатрических пациентов частота возникновения нефротоксичности составила 22%. Напротив, тщательный терапевтический мониторинг и гликопептида, и аминогликозида минимизировал нефротоксичность у 60 детей и 30 новорожденных . Более того, не было обнаружено, что ванкомицин потенциирует амикацин-индуцированную канальцевую нефротоксичность у детей с лейкемией, лихорадкой и нейтропенией. Тем не менее, комбинация аминогликозид плюс ванкомицин должна использоваться в осторожностью при альтернативной комбинации, когда терапевтический мониторинг обоих препаратов неосуществим, и у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении .

Использование индометацина в комбинации с ванкомицином оказалось связано с двукратным увеличением периода полувыведения гликопептида . Схожие результаты были описаны у пациентов, получавших ванкомицин и экстракорпоральную мембранную оксигенацию .

Тейкопланин. При мета-анализе 11 сравнительных исследований у взрослых общая частота возникновения побочных эффектов оказалась значительно ниже у тех пациентов, которые получали тейкопланин, а не ванкомицин (14 по сравнению с 22%) . Более того, нефротоксичность при приеме тейкопланина возникала реже (4,8%) в том случае, если препарат давался в комбинации с каким-либо аминогликозидом, чем когда ванкомицин комбинировался с аминогликозидом (10,7%) .

В большом популяционном исследовании, включавшем 3377 госпитализированных взрослых, получавших тейкопланин, частота возникновения нефротоксичности (в данном случае определенная по временному увеличению уровня сывороточного креатинина) составила 0,6%. У педиатрических пациентов частота возникновения нефротоксичности оказалась схожей или более низкой .

По данному вопросу по новорожденным были опубликованы результаты и обзоры 7 исследований, и ни у одного из 187 участников исследования, получавших тейкопланин, не было отмечено временного повышения уровня креатинина в сыворотке. Участники исследования получали дозу препарата 8-10 мг/кг после применения нагрузочного режима терапии 15-20 мг/кг/день. В той же группе пациентов в двух исследованиях сравнивали частоту возникновения нефротоксичности при приеме ванкомицина и тейкопланина . В первом исследовании, включавшем 63 ребенка с нейтропенией, не наблюдалось увеличения уровня сывороточного креатинина у 11,4% пациентов, получавших ванкомицин, и у 3,6% пациентов, получавших тейкопланин соответственно . Во втором исследовании, включавшем 36 новорожденных с очень низкой массой при рождении (21 получал тейкопланин, 15 - ванкомицин) была описана существенная разница между средними уровнями креатинина в сыворотке в группах тейкопланина и ванкомицина (60,5 и 84,4 цмоль/л соответственно); тем не менее, оба значения находились в пределах нормальных значений .

Хорошая общая и почечная безопасность была продемонстрирована для тейкопланина у недоношенных новорожденных с поздним стафилококковым сепсисом, и когда препарат использовался для профилактики у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении . Была показана хорошая переносимость тейкопланина почками даже при превышении дозы у новорожденных; значения сывороточного креатинина, цистатина С, азота мочевины и биомаркеров в моче оставались постоянно в пределах нормы .

Цефалоспорины

Цефалоспорины и другие антибиотики третьего поколения очень часто используются при неотложной помощи в неонатологии. Низкая нефротоксичность является основным аргументом при их более частом использовании, вместо аминогликозидов, у детей с тяжелыми инфекционными заболеваниями . Комбинация ампициллин + цефотаксим используется как заменитель ампициллина + гентамицйна в качестве терапии выбора при неонатальном сепсисе и менингите, особенно когда терапевтический лекарственный Мониторинг невозможен .

Нефротоксичность цефалоспоринов, которая тщательно изучалась , зависит в основном от двух факторов:

1) внутрикортикальная концентрация препарата и

2) внутренняя реактивация препарата.

Внутрикортикальная концентрация. Важность транспорта органических кислот абсолютно подтверждена . Фактически нефротоксичность, вызываемая цефа-лоспоринами (в основном (3-лактамы), ограничивается составляющими, транспортируемыми вне этой системы. Более того, предотвращение нефротоксичности возможно ингибированием или подавлением этого транспорта. В конечном итоге увеличение внутриклеточного поглощения цефалоспоринов увеличивает токсичность .

Внутренняя реактивность. Внутренняя реактивность цефалоспоринов делится по ее потенциальной отрицательной интерактивности в отношении клеточных мишеней на три уровня: перекисное окисление липидов, ацетилирование и инактивирование клеточных протеинов и соревновательное угнетение митохондриального дыхания . Перекисное окисление липидов играет главную роль в патогенезе повреждения, вызываемом цефалоридином . Конкурентное ингибирование митохондриального дыхания может быть общим патологическим путем в расширении повреждения в случае проведения комбинированной терапии аминогликозидами с цефалоспоринами . Цефалоридин и цефалоглицин в терапевтических дозах - единственные из цефалоспоринов могут вызвать повреждения в детском организме на уровне разрушения митохондрий .

По убывающей степени нефротоксичности для цефалоспоринов распределение идет следующим образом: цефалоглицин > цефалоридин > цефаклор > цефазолин > цефалотин > цефалексин > цефтазидим. Цефалексин и цефтазидим ассоциируются с очень незначительной нефротоксичностью по сравнению с другими агентами. Цефтазидим рассматривается как минимально токсичный в развитии почечного повреждения при применении в адекватные сроки .

Цефалоспорины третьего поколения. Наличие направленно нефрологической токсичности (зависящей от выраженного увеличения уровней креатинина в крови), связанного с применением цефалоспоринов третьего поколения, наблюдалось менее чем в 2% у наблюдаемых пациентов, за исключением цефаперазона, у которого эта цифра равнялась 5% .

При измерении уровня креатинина в крови цефа-лоспорины способны изменять течение реакции Jaffe, которая обычно используется повсеместно при проведении лабораторных исследований уровней креатинина в крови и моче.

Цефалотаксим. Для цефалотаксима нехарактерно вызывать существенные ренальные повреждения. Он не демонстрирует повышение уровня ферментов аланин-аминопептидазы и N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче, вызываемых обычно аминогликозидами и фуросемидом .

Аналогичные результаты обнаруживаются с уровнем ферментов в моче у пациентов с тяжелыми инфекциями или у пациентов, подвергнувшихся сложным хирургическим вмешательствам . Цефалотаксим активно употребляется в педиатрии , хорошо переносится новорожденными пациентами , даже если он назначается с нетилмицином.

Другой интересной характеристикой цефалотаксима является низкие содержание в нем натрия (около 20 и 25% натрия в цефазидиме и цефтриаксоне, соответственно), что является оптимальным для пациентов с гипернатриемией и/или с повышенным содержанием жидкости .

Цефтриаксон. Почечная толерантность к цефтриаксону бьша обнаружена как у всех детей (изменение уровней креатинина в крови отмечалось только у 3 из 4743 пациентов, получавших цефтриаксон) , так и у новорожденных , даже в комбинации с гентамицином. Цефтриаксон привлекателен тем, что назначается 1 раз в день. Кроме того, он может назначаться новорожденным, особенно в течение 1-й нед жизни и/или новорожденным с низкой массой тела по двум причинам:

при высвобождении билирубина и альбумина при диарее, наблюдаемой у 24 - 40% лечившихся детей . Также необходимо помнить, что содержание натрия в препарате составляет 3,2 ммоль. Дозировка имипенема для новорожденных составляет 20 мг/кг каждые 12ч.

Для меропенема был отмечен более низкий потенциал для развития эпилептогенной активности и нефротоксичности для всех возрастов . Однако эти данные требуют дальнейшего подтверждения.

Монобактамы

Азтреонам является первым из класса монобактамов. Для этого препарата не было продемонстрировано очевидности возникновения нефротоксичности у взрослых (2388 пациентов) и у детей (665 пациентов) . По результатам 5 международных исследований у 283 новорожденных, получавших лечение, только в двух случаях наблюдалось увеличение уровней сывороточного креатинина (0,7%), а значения ферментурии оставались в нормальных пределах даже у детей с низкой массой при рождении . Таким образом, азтреонам является оправданной альтернативой терапии аминогликозидами у новорожденных с инфекцией, вызванной грамотрицательными микроорганизмами во избежание нефро- и ототоксичности, или когда терапевтический лекарственный мониторинг аминогликозидов невозможен . В 1 нед жизни наиболее подходящим является следующий режим приема препарата: 30 мг/кг каждые 12 ч, затем такая же доза дается каждые 8 ч.

Выводы

1. Антибактериальные препараты являются основной причиной заболеваний почек, вызванных приемом лекарственных препаратов, во всех возрастных группах. Возникновение повреждения происходит при помощи двух механизмов, а именно токсическое и иммунологическое повреждение. При обсуждении нефротоксичности у новорожденных во внимание прежде всего принимается токсическое повреждение. В основном нефротоксичность является обратимой при прекращении терапии. Тем не менее, может возникнуть острая почечная недостаточность, и увеличивается роль лекарственных препаратов в возникновении повреждений почки, особенно у новорожденных, находящихся в отделении интенсивной терапии. Предотвращение возникновения повреждений приведет к снижению смертности, а также снижению длительности и стоимости пребывания в больнице.
2. У новорожденных, особенно у новорожденных с очень низкой массой при рождении, восприимчивость к антибиотикам может быть широко распространена. Аминогликозиды (в комбинации с ампи-циллином) и ванкомицин (в комбинации с цефтазидимом) широко предлагаются в качестве эмпирического лечения ранних и поздно начавшихся инфекций у новорожденных.
3. Аминогликозиды являются наиболее нефротоксичными антибиотиками и ванкомицин может быть связан со значительной токсичностью в отношении почек. Вышесказанное является частично правдивым у пациентов с высоким риском. Остальные антибиотики, такие как пенициллины, цефалоспорины и монобактамы, являются менее нефротоксичными.

1. Минимизация использования доказанных нефротоксинов. Цефалоспорины третьего поколения (такие как цефотаксим) или монобактамы (такие как азтреонам) могут использоваться вместо аминогликозидов для эмпирического лечения рано начавшихся инфекций у пациентов с высоким риском либо когда терапевтический лекарственный мониторинг аминогликозидов невозможен. При подобных обстоятельствах тейкопланин может являться альтернативой применения ванкомицина при лечении поздно начавшихся инфекций.
2. Минимизация нефротоксического потенциала антибиотиков может быть получена путем правильного назначения препарата: а именно, проводя терапевтический лекарственный мониторинг и поддерживая остаточные концентрации в пределах нормы, избегая излишней длительности лечения и, если возможно, назначения сопутствующих нефротоксинов.
3. Раннее определение нефротоксичности, особенно острой почечной недостаточности с последующей быстрой отменой повреждающего агента. Увеличенная экскреция с мочой белков с низким молекулярным весом и ферментов может предшествовать увеличению уровней сывороточного креатинина. В особенности быстрое и заметное повышение (>99° перцентилей) N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче может означать необходимость переоценки или даже прекращения терапии.

Таким образом, с точки зрения экстремально широкого использования антибиотиков в неонатологии и множества потенциально нефротоксичных факторов для новорожденных, знание положений, освещенных в данной статье, является особенно важным для предотвращения ятрогенных эффектов.

Abstract

Antibacterial drugs are common reason of drug induced nephrotoxity. The mostly nephrotoxic antibiotics are aminoglicosides and vancomycin. The rest of antibacterial drugs, such as b-lactams, are less toxic to kidney. There are several ways to overcome drug induced nephrotoxity:

1. Minimization of usage medicines with certanately proved naphrotoxic properties.

2. Rational usage of antibacterial drugs could minimize potential kidney damage.

3. Nephrotoxity disclosure in the early treatment stages, particular acute renal insufficienc allowes terminate actual treatment scheme.

ЛИТЕРАТУРА

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Drug-induced nephropathies . Rev Prat 1992; (17):2210-6.
2. Khoory B.J., Fanos V., Dall"Agnola A., et al. Aminoglycosides, risk factors and neonatal kidney . Med Surg Ped 1996; 18: 495-9.
3. 3. Pospishil Y.0., Antonovich M.A. Antibiotic associated nephropathy. Pol J Pathol 1996; 47 (1):13-7.
4. 4. Fanos V., Benini D., Vinco S., et al. Glycopeptides and the neonatal kidney . Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. Fanos V., Cataldi L. Aminoglycoside-induced nephrotoxicity in the newborn. In: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, editors. Neonatal nephrology in progress. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P., et al. Epidemiology of acute renal failure in the neonatal period . Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Simeoni V., Matis J., MesserJ. Clinical implications of renal immaturity in tiny, premature infants. In: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, editors. Neonatal nephrology in progress. Lecce: Agora,1996:129-40.
8. 8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al. Mortality from renal diseases in the Italian population aged than 20 years in the period 1979-99 . Med Surg Ped 1997; 19 (5); 365-8.
9. Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Drugs, kidney, development . UP 1998; 14: 463-73.
10. 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L., et al. Assessment ofcystatin С serum levels in healthy pregnant women and in their newboms respectively Med Surg Ped 1997; 19 (5): 325-30.
11. 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V., et al. Serum cystatin С in healthy full-term newborns: preliminary reference values for a promising endogenous marker of glomerular filtration rate. Prenat Neonat Med 1997; 2: 338-42.
12. Fanos V., Padovani E.M. Importance of evaluation of urinary enzymes and microglobulins in the neonatal period UP 1995; 6: 775-83.
13. Weber M.H., Verwiebe R. Alpha 1 microglobulin (protein HC): features of a promising indicator ofproximal tubular dysfunction. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 683-91.
14. Neonatal tubular proteinuria: normality values of urinary alpha-1 microglobulin . I J P 1992; 3 (18): 323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., et al. Urinary Alpha 1 microglobulin as an index ofproximal tubular function in early infancy. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
16. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al. Assessment of retinol-binding protein excretion in normal children. Pediatr Nephrol 1994; 8: 148-50.
17. Padovani E.M., Fanos V., Mussap M., et al. Enzyme and tubular protein contents in amniotic fluid. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55: 129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al. Low molecular mass protein and urinary enzymes in amniotic fluid of healthy pregnant woman at progressive stages of gestation. Clin Biochem 1996, 1: 1-8.
19. Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stability of alpha-1 microglobulin, beta-2 microglobulin and retinol-binding protein in urine. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al. Urinary excretion ofadenosine desaminase binding protein in neonates treated with tobramycin. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
21. Price G. The role of NAG (N-acetyl-Beta-D-glucosaminidase) in the diagnosis of kidney disease including the monitoring of nephrotoxicity. Clin Nephrol 1992; 36 (1 Suppl.):14S-19S.
22. Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Kidney tolerance of vancomycin: an update on the use of glycopeptides in the management of Gram positive infections. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Tairu Т., Yoshimura A., Lizuka K., et al. Urinary epidermal growth factor levels in patients with acute renal failure. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken G.H. Clinical pharmacology of antibacterial agents. In: Remington JS, Klein JO, editors. Infectious disease of the fetus, newborns and infants. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N.. et al. Urinary N-acetyl-b-D-glucosaminidase (NAG) and alpha 1 microglobulin excretion as an index of renal tubular dysfunction in the neonate. Eur J Lab Med 1997; 5 (З): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al. Survey of antibiotic therapies in pediatric intensive care units . Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Marra F., Partovi N., Jewerson P. Aminoglycoside administration as a single daily dose: an improvement to current practice or a repeat of previous errors? Drugs 1996; 52 (З): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C., et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96: 1404-13.
29. Hock R., Anderson R.J. Prevention of drug-induced nephrotoxicity in the intensive care unit. J Crit Care 1995; 10 (I): 33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al. Transplacental effects of gentamicin on endocytosis in rat renal proximal tubular cells. Pediatr Nephron 1994; 8 (4): 447-50.
31. Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Urinary phospholipids excretion in neonates treated with amikacin. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14: 149-56.
32. Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al. Once versus thrice daily gentamicin in patients with serious infection. Lancet 1993; 341: 335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al. Enzymuria in neonates receiving continuous intravenous infusion ofgentamicin. APMIS 1992; 100: 119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies В., et al. Pharmacokinetics and antibacterial activity of daily gentamicin. Arch Dis Child 1992; 76: 57-61.
35. Sprintage J.E. Toxic nephropathies. Curr Opin Pediatr 1997; 9: 166-9.
36. Deamer R., Dial L. The evolution of aminoglycoside therapy: a single daily dose. Ann Fam Phys 1996; 53: 1782-6.
37. Hatala R., Dinh R., Cook D. Once daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124: 717-24.
38. Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., et al. Can pharmacokinetic dosing decrease nephrotoxicity associated with aminoglycoside therapy? J Am Soc Nephrol 1993; 4 (I): 81-90.
39. Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., et al. Prediction of acute renal failure afterbirth asphyxia. Arch Dis Child 199; 65: 1021-8.
40. Zager R.A. Endotoxemia, renal hypoperfusion and fever: interactive risk factors for aminoglycoside and sepsis-associated acute renal failure. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Renal function in premature infants during aminoglycoside therapy. Pediatr Nephrol 1995; 9 (2): 163-6.
42. Suzuki Т., Togari H. Effect ofhypoxia on renal prostaglandins E2 production in human and rat neonates. Bio Neonate 1992; 62: 127-35.
43. Gouyon J.B., GuignardJ.P. Rein et diuretiques. Progres Neonat 1998; 8: 224-57.
44. Fanos V., Khoory B.J., Benini D., et al. Antibiotics nephropathy in the neonatal age . Doctor Pediatr 1997; 12 (б): 5-14.
45. Aujard Y. Neonatal infections - a special case? Res Clin Forums 1997; 19: 67-77.
46. Odio С. Sepsis in children - a therapeutic approach. Res Clin Forums 1997; 19; 31-40.
47. Rodvold K.A., Gentry С.A., Plank G.S., et al. Bayesian forecasting of serum vancomycin concentrations in neonates and infants. Ther Drug Monit 1995; 17: 239-46.
48. Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al. Staphylococcus epidermidis isolation and antibiotic resistance in the neonatal intensive care unit. J Chemother 1995; 7: 26-9.
49. Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. A review of ticoplanin in the treatment if serious neonatal infections. Eur J Pediatr 1997; 156: 423-7.
50. Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al. Pharmacokinetic and administration regimens of vancomycin in neonates, infants and children. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 32-51.
51. Boussemart Т., Cardona J., Berthier M., et al. Cardiac arrest associated with vancomycin in a neonate . Arch Dis Child 1995; 73 (F Suppl.): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al. Subcellular localization of tobramycin and vancomycin given alone and in combination in proximal tubular cells, Determined by immunogold labeling. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
53. Fauconneau В., de Lemos E., Pariat С. Chrononephrotoxicity in rat of a vancomycin and gentamicin combination. Pharmacol Toxicol 1992; 71: 31-6.
54. Chow A. W., Azar R. W. Glycopeptides and nephrotoxicity Intensive Care Med 1994; 20: 523-9.
55. Philips G., Golledge C. Vancomycin and teicoplanin: something old, something new. Med J Aust 1992; 156: 53-7.
56. Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al. Serum vancomycin concentrations: reapprisa; of their clinical value. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
57. Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al. Nephrotoxicity of vancomycin, alone and with an aminoglycoside. Antimicrob Chemother 1990; 25: 679-S7.
58. Borderon J.C., LaugierJ., Chamboux C., et al. Continuous Infusion ofvancomycin in newborn infants . Pathol Biol 1994; 42 (5); 525-9.
59. Saunders N.J. Why monitor peak vancomycin concentrations? Lancet 1995; 345: 645-6.
60. Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al. Vancomycin pharmacokinetics in neonates and infants: a retrospective evaluation. Ann Pharmacother 1993; 27: 490-8.
61. Wood Mj. The comparative efficacy and safety of teicoplanin and vancomycin. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 209-22.
62. Contra Т. Teicoplanin/vancomycin: comparative studies in neutropenic patients Can J Infect 1995; 6: 309C.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Proteinuria in very low birth weight infants during teicoplanin and vancomycin prophylaxis of infection . Pediatr Nephrol 1995; 9: 54C.
64. Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H., et al. Use of teicoplanin in preterm neonates with staphylococcal late-onset neonatal sepsis. Biol Neonate 1998; 75 (З): 287-95.
65. MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al. Teicoplanin pharmacology in prophylaxis for coagulase-negative staphylococcal sepsis of very low birth weight infants. Acta Pediatr 1996; 85: 638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al. Renal; tolerability of teicoplanin in a case of neonatal overdose. J Chemother 1998; 10 (5): 381-4.
67. Fekkety F.R. Safety of parenteral third generations cephalosporins. Am J Med 1990; 14: 616-52.
68. Cunha B.A. Third generation cepohalosporines: a review. Clin Ther 1992; 14: 616-52.
69. Типе В.М. Renal tubular transport and nephrotoxicity ofbeta-lactam antibiotic: structure-activity relationship. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: 221-31.
70. Типе В.М. Nephrotoxicity ofbet-lactam antibiotics: mechanism and strategies for prevention. Pediatr Nephrol 1997; 11: 768-72.
71. Kaloyanides G.J. Antibiotic-related nephrotoxicity. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 Suppl.): 130S-4S.
72. Kasama R., Sorbello A. Renal and electrolyte complications associated with antibiotic therapy. Am Fam Physician 1996; 53 ;(1 Suppl.): 227S-32S.
73. Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidime and cefotaxime: the clinician"s choice. Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
74. Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., et al. Once daily ceftriaxon to complete therapy off uncomplicated Group В Streptococcal infection in the neonate / Clin Pediatr 1992 may, 274-8.
75. Dajani A.S. Cefotaxime-safety, spectrum and future prospects. Res Clin forums 1997; 19: 57-64.
76. Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidime in common pediatric infections: experience on 262 cases Clin Ther 1991; 13: 327-32.
77. Fanos V. Cephalosporins and the neonatal kidney. Proceedings of the 8th International Workshop on Neonatal Nephrology Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, editors. 1998 Apr 14; Rome. II Pediatra XX; 8: 39-42.
78. Edwards M.S. Antimicrobial therapy in pregnancy and neonates. Clin Perinatol 1997; 24 (I): 91-105.
79. Fried Т. Acute interstitial nephritis: why do the kidneys fail? Postgrad Med 1993; 5: 105-20.
80. Kuigh M. Adverse drug reactions in neonates. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
81. Arrietta A. Use of meropenem in treatment of serious infections in children: review of current literature. Clin Infect Dis 1997; 24 Suppl. 2: 207S-12S.
82. Bradley J.S. Meropenem: a new extremely broad spectrum beta-lactam antibiotic for serious infections in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 263-8.
83. Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: review of the clinical experience and potential uses in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1998; 7: 133-9.
84. Bosso J.A., Black P.G. The use of aztreonam in pediatric patients: a review. Pharmacotherapy 1991; 11: 20-5.
85. Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al. Pharmacokinetics and renal tolerance ofaztreonam in premature infants. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1726-8.

Нейротоксические реакции

Нейротоксические явления возникают после применения антибиотиков ряда групп и проявляются:

1. поражением на слуховые ветви VIII пары черепных нервов (мономицин, канамицин, неомицин, стрептомицин, флоримицин, ристомицин);
2. действием на вестибулярный аппарат (стрептомицин, флоримицин, канамицин, неомицин, гентамицин). Токсическое действие стрептомицина и других аминогликозидов на VIII пару черепных нервов выражается в потере слуха и вестибулярных расстройствах. В характере поражений органа слуха имеется разница между стрептомицином и неомицином. При лечении стрептомицином эти реакции бывают большей частью временными (в отдельных случаях может выявиться стойкое и прогрессирующее поражение VIII пары черепномозговых нервов). Многие больные туберкулезом способны переносить без осложнений инъекции стрептомицина в течение нескольких месяцев. Неомицин вызывает осложнения значительно чаще, в более выраженной и устойчивой степени. Они могут возникнуть уже после 7-10-дневною применения этого препарата. Учитывая данный факт, неомицин можно применять только местно и внутрь;
3. поражением зрительного нерва (стрептомицин, левомицетин, цикло-серин, полимиксин);
4. развитием полиневрита (стрептомицин, полимиксин, амфотерицин В, циклосерин);
5. возникновением парестезии, головных болей, головокружений, атаксии (полимиксин, стрептомицин, циклосерин, амфотерицин В);
6. развитием различных поражений центральной нервной системы (циклосерин, полимиксин, гризеофульвин, амфотерицин В, пенициллин, стрептомицин);
7. возникновением нервно-мышечной блокады (аминогликозиды, полимиксин);
8. прямым токсическим действием при интралюмбальном введении, проявляющимся в виде галлюцинаций, эпилептиформных припадков, судорог отдельных групп мышц и общей гипертензии мускулатуры (пенициллин, стрептомицин, тетрациклин, левомицетин и ряд других антибиотиков). Нейротоксические реакции могут наблюдаться при назначении больших доз бензилпенициллина (внутривенно более 40 000 000 ЕД в сутки).

Нефротоксические реакции

Нефротоксические реакции могут сопровождать лечение полимиксином, амфотерицином В, неомицином, мономицином, канамицином, гентамицином, сизомицином, тобрамицином, стрептомицином, цефалоридином, гризеофульвином, ристомицином, сульфонамидами.

Больные с нарушением выделительной функции почек особенно подвержены нефротоксическому действию лекарств, что связано с их кумуляцией и созданием высоких концентраций в крови вследствие нарушения выведения. При нарушении выделительной функции почек нефротоксичность многих препаратов усиливается с одновременным распространением токсического действия на печень. В этих случаях надо назначать препараты с менее выраженным нефротоксическим действием и в первую очередь пенициллины и цефалоспорины.

Пенициллины - природные и их полусинтетические производные - даже в больших дозах относительно малотоксичны.

Цефалоспорины. Нефротоксические реакции наиболее часто наблюдаются при применении цефалоспоринов: цефалотина и цефалоридина (последний с большей частотой). При применении цефалоридина в больших дозах описаны тяжелые поражения почечных канальцев (вплоть до некроза). Частота возникновения и тяжесть проявления нефротоксичности возрастает при комбинации цефалоспоринов с аминогликозидами. Для цефалоспоринов II и III поколений (цефазодин, цефамандол, цефокситин, цефуроксим и др.) эти реакции менее характерны.

Аминогликозиды. Нефротоксичность относится к одному из проявлений побочного действия данной группы антибиотиков. Среди аминогликозидов, наиболее часто применяемых парентерально, эффективными препаратами являются канамицин и гентамицин и другие новые аминогликозиды (тобрамицин, сизомицин, амикацин). При длительном лечении этими препаратами и в дозах, превышающих обычную суточную, могут наблюдаться поражения проксимальных отделов канальцев, что клинически выражается в снижении клубочковой фильтрации, появлении альбуминурии, микрогематурии, энзимурии. Применение этих антибиотиков при почечной недостаточности требует большой осторожности. При назначении аминогликозидов необходимо постоянно следить за функцией почек и выбирать оптимальную суточную дозу антибиотиков по критерию как эффективности, так и безвредности.

Полимиксины обладают нефротоксическим действием, однако при нормальной функции почек и соблюдении осторожности в выборе доз эти явления могут быть сведены к минимуму.

Ристомицин, виомицин (флоримицин) относятся к потенциально нефротоксическим веществам. Эти препараты следует применять только в тех случаях, когда другие менее токсичные антибиотики не дают терапевтического эффекта.

Тетрациклины не обладают прямым нефротоксическим действием, однако, у больных при почечной недостаточности может повышаться уровень мочевины в крови. При выраженной почечной недостаточности тетрациклины могут вызывать азотемию, ацидоз, рвоту. При применении препаратов тетрациклинов с истекшим сроком годности, в которых содержатся продукты деградации-ангидротетрациклин и эпиангидротетрациклин, возможно развитие синдрома Фанкони (тошнота, рвота> альбуминурия, ацидоз, глюкозурия, аминоацидурия). При этом наблюдаются дегенеративные изменения в дистальных отделах почечных канальцев; клубочки остаются интактными. Явления обычно носят обратимый характер.

Гепатотоксические явления

Многие антибиотики накапливаются в больших концентрациях в желчи (тетрациклины, эритромицин, рифампицин) и могут вызывать поражения печени.

Описаны гепатиты, связанные с прямым токсическим или токсико-аллергическим действием сульфонамидов. Так как печень несет детоксицирующую функцию, а почки-выделительную, часто оба эти органа могут являться одновременным объектом побочного действия препаратов. При любых нарушениях функции этих систем надо иметь в виду возможность развития токсических побочных явлений. В соответствии с этим врач должен внимательно следить за развитием данных симптомов и выбирать менее токсичное средство, снижать дозу или избегать назначения препаратов с возможным побочным действием на печень и почки. При применении амфотерицина В могут возникать гепатиты, при назначении нитрофуранов, линкомицина - явления желтушности; при лечении некоторыми солями эритромицина (эстолат)- холестатические гепатиты.

Тяжелые поражения печени в виде жировой инфильтрации печеночных клеток могут наблюдаться при использовании больших доз тетрациклинов, особенно вводимых парентерально. Хотя эти явления носят, как правило, обратимый характер, при наличии в анамнезе больного органических поражений печени или при обнаружении гепатотоксических явлений в процессе применения тетрациклинов антибиотик следует отменять. Для предупреждения возможности возникновения поражений печени не рекомендуется вводить внутривенно тетрациклин в суточной дозе более 1 г.

Описаны поражения печени и поджелудочной железы при лечении тетрациклинами женщин, страдающих пиелонефритом, в период беременности.

Гепатоцеллюлярная форма лекарственной желтухи свойственна гризеофульвину, стрептомицину, тетрациклинам, амфотерицину В, флоримицину и другим препаратам. Побочные явления прекращаются после отмены препарата.

Токсическое действие на желудочно-кишечный тракт ряда антибиотиков (тетрациклин, эритромицин, гризеофульвин, амфотерицин В, фузидин и др.), связанное с их раздражающим воздействием на слизистые оболочки, проявляется в виде тошноты, рвоты, анорексий, болей в области живота, поноса и др. Обычно эти явления носят не столь выраженный характер, чтобы отменять антибиотики. Однако при часто присоединяющемся дисбактериозе под влиянием антибиотиков широкого спектра действия, а также линкомицина и клиндамицина могут возникать серьезные осложнения вплоть до псевдомембранозного энтероколита.

Влияние на кроветворную систему. Угнетение кроветворения в виде гипопластической анемии наблюдается в редких случаях при применении левомицетина и амфотерицина В, гемолитические анемии-при применении левомицетина, стрептомицина, апластические анемии-при использовании левомицетина. Лейкопения с агранулоцитозом описана при лечении левомицетином, ристомицином, гризеофульвином, тромбоцитопения- при применении ристомицина, левомицетина, рифампицина. Как правило, кроветворение восстанавливается после прекращения лечения. Тяжелые поражения костного мозга наблюдаются при лечении левомицетином, особенно при его длительном применении.

В развитии агранулоцитоза и гипоплазии кроветворения нельзя исключить роль аутоиммунных механизмов или снижения устойчивости клеток крови к лекарственным веществам вследствие дефицита ферментов (по типу развития некоторых гемолитических анемий, например, лeкapcтвeннaя гемоглобинурия и пр.). Учитывая большую редкость гипоплазии кроветворения при лечении антибиотиками, некоторые авторы ставят вопрос о том, что это осложнение возникает у лиц, уже имеющих генетический дефект костномозгового кроветворения. Антибиотики при этом могут играть роль толчка в реализации процесса.

С наибольшей частотой тяжелые поражения кроветворения (апластическая анемия) возникают под влиянием левомицетина. Анемия может носить гипопластический или апластический характер с тромбоцитопенией и агранулоцитозом, приводящим к летальным исходам. Исходя из возможности таких тяжелых явлений, показания к применению левомицетина следует строго ограничить и препарат применять лишь под контролем врача, в стационаре, в случаях, когда нельзя назначать другие, менее токсичные вещества.

Эмбриотоксическое действие антибиотиков

Эмбриотоксическое действие антибиотиков-побочное действие препаратов на плод, связанное с их проникновением через плацентарный барьер. Описаны случаи поражения слуха у новорожденных при лечении беременных стрептомицином, слуха и почек-при лечении неомицином и канамицином. Под действием тетрациклина при назначении его беременным могут возникать пигментация зубов и повреждение зубной эмали> повышенная склонность к кариесу у детей. Описано влияние на рост костей плода (замедление скелетообразования) при введении беременным больших доз тетрациклинов. В связи с возможностью токсического действия на плод за 3-6 нед. до родов противопоказано применение левомицетина, тетрациклина, стрептомицина, канамицина и других препаратов.

Нефротоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем вызывать структурно-функциональные нарушения почек. Нефротоксичность может проявляться, как вследствие прямого взаимодействия химических веществ (или их метаболитов) с паренхимой почек, так и опосредованного действия, главным образом через изменения гемодинамики, кислотно-основного равновесия внутренней среды, массивное образование в организме продуктов токсического разрушения клеточных элементов, подлежащих выведению через почки (гемолиз, рабдомиолиз).

В строгом смысле нефротоксикантами могут быть названы лишь те, непосредственно действующие на почки вещества, к которым порог чувствительности органа существенно ниже, чем у других органов и систем. Однако на практике часто нефротоксикантами называют любое вещество, обладающее нефротоксичностью.

На таблице 1 представлен перечень токсикантов с относительно высокой прямой нефротоксической активностью. Перечень известных веществ, оказывающих опосредованное токсическое действие на почки значительно шире и включает более 300 наименований.

Таблица 1. Вещества, вызывающие острые и хронические формы повреждения почек

МеталлыТехнические жидкостиРазные Мышьяк

Висмут Кадмий Медь

Хром Четырёххлористый углерод

Дихлорэтан

Трихлорэтилен

Хлороформ

Этиленгликоль

Диэтиленгликоль

Эпихлоргидрин

Эфиры этиленгликоля

Гексахлор-1,3-бутадиен

Дихлорацетилен

Сероуглерод

ДиоксанПаракват

Микотоксины (в том числе токсины бледной поганки)

Кантаридин

Пенициллин

Производные ацетилсалициловой кислоты

Цефалоридин

Пуромицин

Аминонуклеозид

Вследствие лекарственной терапии, случайных или преднамеренных интоксикаций, работы или проживания в условиях зараженной среды значительная часть населения постоянно подвергается воздействию потенциальных нефротоксикантов. Количественно определить вклад каждой из указанных причин в общее число регистрируемых хронических и острых нефропатий в настоящее время не представляется возможным.

По некоторым данным в мире более 10 миллионов человек имеют постоянный контакт с веществами, обладающими выраженной нефротоксичностью. Частота регистрируемых случаев острой почечной недостаточности около 2 на 1000. По мнению некоторых исследователей примерно 20% - следствие химических воздействий, главным образом, лекарственных средств. Лекарства являются и основной, среди прочих химических факторов, причиной хронических нефропатий. По некоторым данным только злоупотребление ненаркотическими аналгетиками лежит в основе трети случаев хронической почечной недостаточности. При этом следует отметить, что в половине выявляемых случаев заболеваний органа причины патологии остаются не выясненными. Не исключено, что патология почек возникает вследствие хронических воздействий экополютантов, производственных вредностей (тяжелых металлов, органических растворителей и др.) значительно чаще, чем принято считать. Отдельные наблюдения подтверждают это предположение. Так, среди лиц, постоянно подвергающихся воздействию тяжелых металлов (свинца, кадмия) частота смертей от почечной недостаточности достоверно выше среднестатистической.