Возраст . Чувствительность организма к лекарственным веществам меняется в зависимости от возраста. Для разных фармакологических средств закономерности в этом отношении различны. Однако в общем дети и пожилые люди (старше 60 лет) более чувствительны к действию лекарств по сравнению с лицами среднего возраста.

Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах по сравнению со взрослыми. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела меньше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим фармакологическим веществам дети более чувствительны, чем взрослые. Особенно чувствительны дети к препаратам группы морфина - морфину, этилморфину, кодеину, а также к стрихнину, прозерину и некоторым другим препаратам, в связи с чем в первый период жизни ребенка эти препараты ему вообще не назначают, а если и назначают, то в значительно уменьшенных дозах.

С возрастом увеличивается масса тела и одновременно меняется чувствительность детского организма к лекарственным веществам, причем к различным веществам по-разному. Поэтому трудно дать общие рекомендации в отношении дозировки лекарственных веществ для детей. Для того чтобы определить терапевтическую дозу каждого ядовитого или сильнодействующего лекарственного вещества, следует пользоваться Государственной фармакопеей. В ГФХ (с. 1037) приведена таблица, в которой указаны высшие разовые и суточные дозы ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств для детей до 6 мес., от 6 мес. до 1 года, в 2 года, 3-4 года, 5-6 лет, 7-9 лет и 10-14 лет.

Для остальных препаратов дозы уменьшают в зависимости от возраста по сравнению с дозами для взрослых (достигших 25-летнего возраста) следующим образом (см. ГФХ, с. 1035):

При назначении лекарственных веществ пожилым людям (старше 60 лет) учитывается их различная чувствительность к разным группам лекарственных средств. "Дозы препаратов, угнетающих центральную нервную систему (снотворные, нейролептические средства, препараты группы морфина, бромиды), а также сердечных гликозидов, мочегонных средств уменьшают до 1 / 2 дозы взрослого. Дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных средств составляют 2 / 3 дозы взрослого. Дозы антибиотиков, сульфаниламидов и витаминов обычно равны дозам взрослых" (см. ГФХ, с. 1036).

Масса тела . Действие лекарственного вещества в определенной дозе зависит от массы тела человека, которому оно введено.

Естественно, чем больше масса тела, тем больше должна быть доза лекарственного вещества. В отдельных случаях для более точной дозировки лекарственных веществ их дозы рассчитывают на 1 кг массы тела больного.

Индивидуальная чувствительность . На разных людей одни и те же лекарственные препараты в одинаковых дозах могут действовать в разной степени. Различие в величине эффекта может быть связано с индивидуальными, генетически обусловленными особенностями. На некоторых лиц отдельные лекарственные препараты могут действовать необычным, несвойственным им образом. Так, противотуберкулезное средство изониазид примерно у 10-15% пациентов вызывает полиневриты, курареподобное средство дитилин действует обычно 5-10 мин, а у некоторых людей - 5-6 ч, противомалярийное средство примахин у ряда больных вызывает разрушение эритроцитов (гемолиз), перекись водорода при нанесении на раневую поверхность у некоторых пациентов не вспенивается и т. п. Такого рода необычные реакции на действие лекарственных средств обозначают термином "идиосинкразия " (idios - своеобразный; synkrasis - смешение). Как правило, идиосинкразия связана с генетической недостаточностью определенных ферментов.

Зависимость действия лекарственных веществ от состояния организма . Лекарственные вещества могут действовать на организм по-разному в зависимости от его функционального состояния . Как правило, вещества стимулирующего типа сильнее проявляют свое действие при угнетении функций того органа, на который они воздействуют, и, наоборот, угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения.

Действие лекарственных веществ может изменяться в зависимости от патологического состояния организма . Некоторые фармакологические вещества проявляют свое действие только в условиях патологии. Так, жаропонижающие вещества (например, кислота ацетилсалициловая) понижают температуру тела только в случае ее повышения; сердечные гликозиды отчетливо стимулируют деятельность сердца только при сердечной недостаточности.

Патологические состояния организма могут изменять действие лекарств: усиливать (например, действие барбитуратов при заболеваниях печени) или, наоборот, ослаблять (например, местноанестезирующие вещества в условиях воспаления тканей снижают свою активность).

Зависимость лекарственных веществ от внутренних факторов (возраста и пола; патологического состояния органов и систем, определяющих гомеостаз). Понятие о хронофармакологии. Влияние биологических ритмов на действие лекарств.

А) ВОЗРАСТ Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология,

Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам.

Так, детям до 5 лет противопоказано применение морфина (из-за незрелости гематоэнцефалического барьера), местное использование дикаина (из-за большой проницаемости слизистых оболочек и повышенной чувствительности к токсическому эффекту препарата).

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

Выяснение особенностей действия и применения лекарственных средству лиц пожилого и старческого возраста.

Б) ПОЛ: В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также связанные с полом различия в метаболизме ряда веществ

В) ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена reнетически. Это проявляется как количественно и качественно.

Известны примеры атипичных реакций на вещества.

Выяснение роли генетических факторов в чувствительности организма к лекарственным веществам является основной задачей специальной области фармакологии - фармакогенетики

Г) СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности, патологии, на фоне которой их назначают.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции почек или печени, изменяют соответственно экскрецию и биотрансформацию веществ. Изменяется фармакокинетика лекарственных средств при беременности, при ожирении.

Суточные ритмы имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существенным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма является одной из основных задач нового направления, названного хронофармакологией. Последняя включает как хронофармакодинамику, так и хронофармакокинетику,

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно.у человека болеутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. При стенокардии нитроглицерин.более эффективен утром, чем во второй половине дня.

В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсичность веществ. экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%. изменяются в зависимости от времени суток функция почек и их способность экскретировать фармакологические средства. Для фенамина выделяются почками ранним утром на фазы и амплитуду суточного ритма. при различных патологических состояниях и заболева¬ниях.

На разных людей одни и те же лекарственные препараты в одинаковых дозах могут действовать в разной степени. Различие в величине эффекта может быть связано с индивидуальными, генетически обусловленными особенностями. На некоторых лиц отдельные лекарственные препараты могут действовать необычным, несвойственным им образом. Так, противотуберкулезное средство изониазид примерно у 10-15% пациентов вызывает полиневриты, курареподобное средство дитилин действует обычно 5-10 мин, а у некоторых людей

5-6 ч, противомалярийное средство примахин у ряда больных вызывает разрушение эритроцитов (гемолиз), перекись водорода при нанесении на раневую поверхность у некоторых пациентов не вспенивается и т. п.

Такого рода необычные реакции на действие лекарственных средств обозначают термином «идиосинкразия» (idios - своеобразный; synkrasis - смешение). Как правило, идиосинкразия связана с генетической недостаточностью определенных ферментов.

Зависимость действия лекарственных веществ от состояния организма

Лекарственные вещества могут действовать на организм по-разному в зависимости от егофункционального состояния . Как правило, вещества стимулирующего типа сильнее проявляют свое действие при угнетении функций того органа, на который они воздействуют, и, наоборот, угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения.

Действие лекарственных веществ может изменяться в зависимости от патологического состояния организма. Некоторые фармакологические вещества проявляют свое действие только в условиях патологии. Так, жаропонижающие вещества (например, кислота ацетилсалициловая) понижают температуру тела только в случае ее повышения; сердечные гликозиды отчетливо стимулируют деятельность сердца только при сердечной недостаточности.

Патологические состояния организма могут изменять действие лекарств: усиливать (например, действие барбитуратов при заболеваниях печени) или, наоборот, ослаблять (например, местноанестезирующие вещества в условиях воспаления тканей снижают свою активность).

12.Понятие о дозе и концентрации. Виды, выражения и обозначения доз. Зависимость действия лекарств от дозы и концентрации. Широта терапевтического действия лекарственных веществ, ее значение.

Доза лекарства – количество лекарства, необходимое для оказания лечебного, профилактического или диагностического эффекта.

Виды доз - терапевтические, профилактические, диагностические; минимальные, средние, максимальные; разовые, суточные, курсовые; токсические и летальные (при отравлениях лекарствами).

Концентрация лекарства – количество лекарственного вещества в единице объема.

Выражение и обозначение доз.

Единицами измерения доз лекарств являются:

1 грамм (если лек-во дозируется по весу);

1 мл (если дозируется по объему);

Измерение в каплях

ED (если активность лекарства устанавливается на биологических объектах)

Зависимость действия лекарства от дозы и концентрации.

Эмпирически было установлено, что каждому лекарству присуща минимальная доза, ниже которой оно уже не действенно. Эта минимальная доза различна у разных средств. При повышении дозы происходит простое усиление действия, либо же в различных органах поочередно наступают токсические эффекты.

Фармакологическая реакция изменяется по-разному, в зависимости от свойств лекарственного вещества.Если оно повышает функцию в малых дозах, увеличение дозы может вызвать обратное действие, которое будет проявлением его токсических свойств. Когда фармакологический препарат в низких дозах снижает функцию,

увеличение дозы углубляет этот эффект вплоть до токсического. Эффекты, обусловленные введением токсических доз, зависят не только от величины самой дозы или концентрации вещества, но также от времени его воздействия. На основе анализа различных соотношений между концентрацией и временем все яды разделили на две группы: хроноконцентрационные и концентрационные. Эффект последних зависит от их концентрации и не определяется временем действия (таковы летучие наркотики и местноанестезирующие вещества – кокаин, кураре). Токсический эффект хроноконцентрационных ядов существенно зависит от времени их действия. К ним относятся вещества, оказывающие влияние на обмен веществ и на некоторые ферментные системы.При действии различных внешних раздражителей наступает такое состояние, когда на малый стимул биологические объекты отвечают повышенной реакцией (парадоксальная фаза). повышение дозы лекарственного вещества усиливает его фармакологический эффект в диапазоне как терапевтических, так и токсических доз. Если лекарство стимулирует функцию, то в диапазоне токсических доз наблюдается обратный эффект – угнетение. На фоне измененной реактивности организма могут наблюдаться извращенные реакции на введение малых и больших доз лекарственных веществ.

Широта терапевтического действия - диапазон доз лекарственного средства от минимальной эффективной до минимальной токсической дозы. Этот интервал можно рассматривать и как диапазон приемлемых уровней вещества в плазме, в котором наблюдается терапевтический эффект. Минимальный уровень вещества в плазме, обеспечивающий необходимый эффект, является нижней границей терапевтического диапазона, а максимальная его граница - тот уровень, при котором возникают токсические эффекты.

13. Понятие о фармакодинамике, фармакокинетике, фармакогенетике. Виды дей-ствия лекарственных веществ: местное, рефлекторное,

14. резорбтивное, основное и побочное, прямое и косвенное (опосредованное), обратимое и необратимое, избирательное (элективное), этиотропное.

Фармакодинамика – изменение функций клеток, органов, тканей организма в ответ на введение лекарства. Она рассматривает механизм, характер и вид действия лекарственного препарата.

Фармакокинетика – совокупность процессов, ведущих к созданию в организме, ткани, органе, клетке, достаточной для образования комплекса с биосубстратом концентрации лекарства.(Всасывание, распределение, превращение, и выделение лекарства)

Фармакогенетика - раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

Местное действие лек. вещ-ва - действие вещ-ва, возникающее на месте его приложения. Например, обволакивающие ср-ва покрывают слизистую, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение анестетика на слизистую ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата.

Рефлекторное – вещ-ва влияют на экстероили интерорецепторы и эффект проявляется измененением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. (Использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику)

Резорбтивное – действие вещ-ва, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани. Зависит от путей введения лек. ср-в и их способности проникать через биологические барьеры.Основное действие (главное) – эффект лекарства, на который рассчитывают, используя его в данном конкретном случаею Все остальные эффекты называютсяпобочными. Не все побочные эффекты являются нежелательными.

Например, димедрол, может использоваться пациентами в качестве снотворного средства, т.к. побочный эффект – угнетение центральной нервной системы, сонливость.

Прямое действие - реализуется на месте непосредственного контакта вещ-ва с тканью. Его следствие –косвенные эффекты. Например, сердечные гликозиды оказывают прямое кардиостимулирующее влияние. В тоже время улучшают гемодинамику у больных с сердечной недостаточностью, уменьшают застойные явления в тканях, увеличивают диурез и т.д. Это косвенные эффекты.

Обратимое действие - исчезает через определенное время, что объясняется диссоциацией комплекса лекарство-субстрат.

Необратимое действие - если такой комплекс не диссоциирует, т.е. основу его составляет ковалентная связь.Избирательное действие - вещ-во взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы. В основе лежит комплементарность между структурной организацией вещ-ва и рецептором.

15. Механизмы действия лекарств: химический, физический, циторецепторный, влияние на ионные каналы и на БАВ, конкурентный, ферментный и др. Понятие об агонистах и антагонистах, агонистахантагонистах.

Для воспроизведения фармакологического эффекта лекарственное вещество должно взаимодействовать с молекулами клеток организма. Связь лекарственных средств с биологическим субстратом-лигандом может осуществиться с помощью химического, физического, физико-химического взаимодействия. Специальные клеточные структуры, обеспечивающие взаимодействие между лекарственным веществом и организмом, называются рецепторами.

Рецепторы представляют функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины), которые являются мишенями для эндогенных лигандов (медиаторов, гормонов, других биологически активных веществ). Рецепторы, которые взаимодействуют с определенными лекарственными средствами, называют специфическими.

Рецепторы могут находиться в мембране клеток (мембранные рецепторы), внутри клетки - в цитоплазме или

в ядре (внутриклеточные рецепторы). Известны 4 вида рецепторов, 3 из которых являются мембранными: рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами; рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами;

рецепторы, взаимодействующие с G-белками;

рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.

При взаимодействии лекарственных соединений с рецептором возникают многочисленные эффекты, при этом происходят биохимические и физиологические изменения во многих органах и системах, которые можно представить в виде типичных механизмов взаимодействия лекарств и рецепторов.

Взаимодействие между веществом и рецептором осуществляется за счет образования межмолекулярных связей разного типа: водородных, ван-дер-ваальсовых, ионных, реже - ковалентных, которые являются особенно крепкими. Лекарственные средства, связанные по такому типу, проявляют необратимое действие. Примером может служить ацетилсалициловая кислота, которая необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, что обусловливает ее высокую эффективность как антиагрегантного средства, но одновременно она становится более опасной относительно развития желудочных кровотечений. Другие виды межмолекулярных связей через определенное время распадаются, что обусловливает обратимое действие большинства лекарственных средств.

Лекарственный препарат, имея структуру, близкую к метаболиту (медиатору), взаимодействуя с рецептором, вызывает его возбуждение (имитируя действие медиатора). Препарат называют агонистом. Способность лекарственного средства связываться с определенными рецепторами обусловлена их структурой и обозначается термином "аффинитет". Количественной метой аффинитета является константа диссоциации (К0).

Лекарственный препарат, подобный по структуре метаболиту, но препятствующий ему связаться с рецептором, называют антагонистом. Если лекарство-антагонист связывается с теми же рецепторами, что и эндогенные лиганды, они называются конкурентными антагонистами, если с другими местами макромолекул, которые связаны с рецептором функционально, - неконкурентными антагонистами. Лекарства (воздействуя на рецепторы) могут сочетать свойства агонистов и антагонистов. В этом случае их называют агонистамиантагонистами, или синергоантагонистами. Примером может служить наркотический аналгетик пентазоиин, который выступает δ-агонистом и κ-опиоидных рецепторов и антагонистом μ-рецепторов. Если вещество влияет только на определенный подтип рецептора, оно проявляет селективное действие. В частности, антигипертензивное средство празозин избирательно блокирует α1-адренорецепторы, в отличие от α1 и α2адреноблокатора фентоламина.

При взаимодействии с аллостерическим центром рецептора лекарственные средства вызывают конформационные изменения в структуре рецептора, в том числе активности к метаболитам организма - модулирующий эффект (транквилизаторы, производные бензодиазепинов). Эффект препарата может реализоваться за счет освобождения метаболитов от связей с белком или другими субстратами.

Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, галантамин и прозерин снижают активность холинэсгеразы, разрушающей ацетилхолин, и вызывают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (пиразидол, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зискорин, повышая активность глюкоронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови. Лекарственные средства могут тормозить активность редуктазы фолиевой кислоты, киназ, ангиотензин-конвертирующего фермента, плазмина, каликриина, синтетазу оксида азота и др. и этим изменять зависимые от них биохимические процессы.

Ряд лекарственных веществ проявляет физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза, местноанестезирующие. Ряд препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) широко применяются для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (нифедипин, амлодипин) и сердечных аритмий (дилтиазем, верапамил).

Блокаторы потенциалзависимых К+-каналов - амиодарон, орнид, соталол оказывают эффективное противоаритмическое действие. Производные сульфанилмочевины - глибенкламид (маннинил), глимепиридсамарил блокируют АТФ-зависимые К+-каналы, в связи с чем стимулируют секрецию инсулина β- клетками поджелудочной железы и используются для лечения сахарного диабета.

Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток и оказывать прямое химическое взаимодействие. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца и других тяжелых металлов. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами. Физикохимическое взаимодействие наблюдается между гепарином и его антагонистом протаминсульфатом, в основе которого лежит разница зарядов их молекул (отрицательного - у гепарина и положительного - у протаминульфата).

Некоторые лекарственные средства способны включаться в метаболические процессы в организме вследствие близости их строения к структуре естественных метаболитов. Такое действие оказывают сульфаниламидные препараты, которые являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты. На этом основан механизм действия некоторых средств, которые используются для лечения онкологических заболеваний (метотрексата, меркаптопурина, которые, соответственно, есть антагонистами фолиевой кислоты и пурина). В основе механизма действия лекарств могут лежать неспецифичные изменения, обусловленные их физическими или химическими свойствами. В частности, мочегонное действие маннита обусловлено его способностью повышать осмотическое давление в почечных канальцах.

16. Виды лекарственной терапии (симптоматическая, патогенетическая, заместительная, этиотропная, профилактическая).

Профилактическое применениеимеет в виду предупреждение определенных заболеваний. С этой целью используются дезинфицирующие, химиотерапевтические вещ-ва и др.ежелательных симптомов Этиотропная терапия – направлена на устранение причины заболевания (антибиотики действуют на бактерий) Симптоматическая терапия – устранение нежелательных симптомов (например, боли), что оказывает существенное влияние и на течение основного патологического процесса. В связи с этим и во многих случаях симптоматическая терапия играет роль патогенетической терапии.

Заместительная терапия – используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при

недостаточности желез внутренней секреции

17-20 отсутствуют

21. Канцерогенное действие. Идиосинкразия, ее отличия от аллергических реакций, проявления в стоматологии, меры помощи при этом и профилактика.

Канцерогенность-это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей. Канцерогенным действием обладают производные бензола, фенола, дегтярные мази, прижигающие средства. Способствовать росту и метастазированию опухолей могут половые гормоны и другие стимуляторы белкового синтеза. Идиосинкразия – может быть одной из причин неблагоприятных реакций на вещества.Идиосинкразия - болезненная реакция, возникающая у некоторых людей в ответ на определённые неспецифические (в отличие от аллергии) раздражители. В основе идиосинкразии лежит врождённая повышенная реактивность и чувствительность к определённым раздражителям или реакция, возникающая в организме в результате повторных слабых воздействий некоторых веществ и не сопровождающаяся выработкой антител. Идиосинкразия отличается от аллергии ещё и тем, что может развиваться и после первого контакта с веществом. Вскоре после соприкосновения с раздражителем появляется головная боль, повышается температура, иногда возникают психическое возбуждение, расстройства функции органов пищеварения (тошнота, рвота, понос), дыхания (одышка, насморк и др.), отёк кожи и слизистых оболочек, крапивница. Эти явления, вызванные нарушениями кровообращения, увеличением проницаемости сосудов, спазмами гладкой мускулатуры, обычно вскоре проходят, но иногда продолжаются несколько дней. Перенесённая реакция не создаёт нечувствительности к повторному действию агента.

22. Особенности действия лекарственных веществ при повторном и продолжительном введении: лекарственная зависимость, сенсибилизация, привыкание, тахифилаксия, кумуляция.

При повторном применении лекарственных веществ действие их может изменяться как в сторону нарастания эффекта, так и его уменьшения. Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции .

Кумуляция бывает материальной и функциональной. Материальная кумуляция-накопление в организме фармакологического вещества. Это характерно для длительно действующих препаратов, которые медленно

выделяются или стойко связываются в организме(сердечные гликозиды, наперстянка). Функциональная кумуляция – при которой накапливается эффект, а не вещество.(при алкоголизме нарастающие изменения функций ЦНС приводят к развитию белой горячки. Этиловый спирт быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь егонейротропные эффекты).

Привыкание-снижение эффективности веществ при их повторном применении.Оно может быть при уменьшении всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и повышением интенсивности его введения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повысить или одно вещество заменять другим.

Тахифилаксия- особый вид привыкания. Привыкание развивающееся очень быстро, иногда после первого введения вещества.

Лекарственная зависимость- развивается к некоторым веществам, при повторном их введении. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных ощущений и переживаний, в том числе возникших при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различаютпсихическую ифизическую лекарственную зависимость. В случаепсихической лекарственной зависимости прекращение введения препарата вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (героин, морфин). Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройствами функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода.

23. Лекарственная аллергия. Отличия аллергического действия лекарств от токсического. Особенности проявления аллергии у стоматологических больных, пути профилактики и лечение.

Лекарственная аллергия не зависима от дозы вводимого вещества. Лекарственные средства выступают в роли антигенов. Выделяют 4 типа лекарственных аллергий.

Тип 1. Немедленная аллергия. Данный тип гиперчувствительности связан с вовлечением реакцию IgE-антител. Проявляется это крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком. Такие реакции возможны при применении пенициллинов, сульфаниламидов.

7. ЗНАЧЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА И ЕГО СОСТОЯНИЯ ДЛЯ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

7. ЗНАЧЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА И ЕГО СОСТОЯНИЯ ДЛЯ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

А) ВОЗРАСТ

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед до родов и на новорожденного (до 4 нед жизни). По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый

месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

В Государственной фармакопее приведена таблица высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих веществ для детей разного возраста. Для остальных веществ расчет можно упростить, приняв, что на каждый год жизни ребенка требуется 1/20 дозы для взрослого.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена. При этом ассортимент препаратов следует ограничивать минимально токсичными средствами.

Выяснение особенностей действия и применения лекарственных средств у больных пожилого и старческого возраста (так называемая гериатрическая 1 фармакология) приобретает все большее значение, так как удельный вес этих возрастных групп среди общего числа населения значительно возрос.

Б) ПОЛ

В эксперименте на животных показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также связанные с полом различия в метаболизме ряда веществ. Имеются и клинические наблюдения. Так, клиренс парацетамола происходит у мужчин быстрее, чем у женщин. У женщин в менопаузе задерживается абсорбция ионов кальция в кишечнике. Биодоступность верапамила у женщин выше, чем у мужчин. Окисление диазепама происходит быстрее у женщин. Противоаритмические вещества чаще вызывают аритмогенный эффект (так называемые «пируэты») у женщин. Для снятия послеоперационных болей мужчинам требуются большие дозы морфина, чем женщинам.

Однако в целом эта проблема исследована недостаточно. В каждом случае важно выяснить причины полового различия в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств.

В) ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Это проявляется как количественно, так и качественно. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность дей-

От греч. geron - старик, iatreia - лечение.

ствия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин).

Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулезного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у людей с медленной инактивацией изониазида имеется недостаточность генов, регулирующих синтез фермента, обеспечивающего ацетилирование этого препарата.

Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия 1). Например, противомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин и др.) у лиц с генетической энзимопатией могут вызывать гемолиз (дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к образованию хинона, который и оказывает гемолитическое действие). Известны и другие вещества с потенциаль- ным гемолитическим эффектом. К ним относят аминохинолины (примахин, хло- рохин), сульфоны (дапсон), сульфаниламиды (сульфацил-натрий, сульфапири- дазин), нитрофураны (фуразолидон, фурадонин), неопиоидные анальгетики (кислота ацетилсалициловая) и разные другие вещества (кислота налидиксовая, хинин, хинидин, левомицетин).

Выяснение роли генетических факторов в чувствительности организма к лекарственным веществам является основной задачей специальной области фармакологии - фармакогенетики.

Г) СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Эффект препаратов может зависеть от состояния организма, в частности от патологии, при которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Влияние сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов тем больше, чем выше тонус симпатической иннервации. При гипертиреозе повышается чувствительность миокарда к адреналину.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции почек или печени, изменяют соответственно экскрецию и биотрансформацию веществ. При этом могут изменяться и другие параметры - связывание с белками, биодоступность, распределение.

Изменяется фармакокинетика лекарственных средств при беременности, при ожирении.

Д) ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНЫХ РИТМОВ

Суточные ритмы 2 имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существенным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма является одной из основ-

1 От греч. idios - своеобразный, synkrasis - смешение.

2 Используют также термин «циркадные (околосуточные) ритмы» (от лат. circa - около, dies - день). Имеются в виду циклические колебания биологических процессов в интервале 20-28 ч.

ных задач нового направления, названного хронофармакологией. Последняя включает как хронофармакодинамику, так и хронофармакокинетику 1 .

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный их эффект отмечается в период максимальной активности (у людей - в дневное время, у ночных животных - в темное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточные колебания и в продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня.

В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсичность веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%.

Фармакокинетические параметры также зависят от суточных ритмов. В частности, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина у человека происходит примерно в 12 ч дня. В течение суток меняется интенсивность метаболизма веществ (например, гексобарбитала). Существенно изменяются в зависимости от времени суток функция почек и их способность экскретировать фармакологические средства. Для фенамина показано, что у человека особенно большие его количества выделяются почками ранним утром (что, повидимому, связано с колебаниями рН мочи). Препараты лития при введении внутрь выделяются ночью в меньших количествах, чем в дневное время.

Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами лекарственные средства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Следует также учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболеваниях.

Хотя объем сведений в области хронофармакологии ограничен, значимость этих данных для рационального дозирования препаратов в зависимости от времени их приема не вызывает сомнений. Известно, что для физиологических функций определенное значение имеют также сезонные ритмы, что, очевидно, сказывается и на эффектах лекарственных веществ.

Фармакология: учебник. - 10-е изд., испр., перераб. и доп. - Харкевич Д. А. 2010. - 752 с.

Действие лекарственных средств

Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.

Виды действия ЛС:

1. Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку)

2. Резорбтивное (системное) действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биологические барьеры.

Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средс­тва могут оказывать либо Прямое , либо Рефлекторное влияние:

А) прямое влияние - непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце).

Б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров путем влияния на экстеро - и интерорецепторы (горчичники при патологии органов дыхания рефлекторно улучшают их трофику)

Изменения действия ЛС при их повторном введении:

1. Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме ЛС:

а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме {сердечные гликозиды}

б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции систем организма {изменения функции ЦНС при хроническом алкоголизме}.

2. Толерантность (привыкание) - Снижение ответной реакции организма на повторные введения ЛС; для того, чтобы восстановить реакцию на ЛС, его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах {диазепам}:

А) истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении ЛС, не зависит от степени его всасывания в кровоток. В ее основе - фармакодинамические механизмы привыкания:

1) десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству {b-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию b-адренорецепторов, которые не способны ответить на b-адреномиметики}

2) Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству {при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ} . Если ЛС блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству (b-адреноблокаторы)

3) включение компенсаторных механизмов регуляции (при повторных введениях гипотензивных препаратов коллапс возникает значительно реже, чем при первом введении за счет адаптации барорецепторов)

Б) относительная толерантность (псевдотолерантность) - развивается только при введении ЛС внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства

3. Тахифилаксия – состояние, при котором частое введение ЛС вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях ЛС его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем.

4. Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества, вводимого ранее. Выделяют психическую (кокаин) и физическую (морфин) лекарственную зависимости.

5. Гиперчувствительность – аллергическая или другая иммунологическая реакция на ЛС при повторном введении.

Зависимость действия лекарств от возраста, пола и индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов.

А) От возраста : у детей и у пожилых чувствительность к ЛС повышена (т. к. у детей существует недостаточность многих ферментов, функции почек, повышенная проницаемость ГЭБ, в пожилом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками):

Б) От пола:

1) гипотензивные средства – клонидин, b-адреноблокаторы, диуретики могут вызывать нарушение сексуальных функций у мужчин, но не влияют на работу репродуктивной системы женщин.

2) анаболические стероиды вызывают бóльший эффект в организме женщин, чем в организме мужчин.

В) От индивидуальных особенностей организма : дефицит или избыток тех или иных ферментов метаболизма ЛС приводит к увеличению или уменьшению их действия (дефицит псевдохолинэстеразы крови – аномально длительная миорелаксация при применении сукцинилхолина)

Г) От суточных ритмов : изменение действия ЛС на организм количественно и качественно в зависимости от времени суток (максимальное действие при максимальной активности).

Вариабельность и изменчивость действия лекарств.

Гипо - и гиперреактивность, толерантность и тахифилаксия, гиперчувствительность и идиосинкразия. Причины вариабельности действия лекарств и рациональная стратегия терапии.

Вариабельность отражает разности между индивидуумами в ответ на данное лекарственное средство.

Причины вариабельности действия ЛС:

1) изменение концентрации вещества в зоне рецептора – из-за различий в скорости всасывания, его распределения, метаболизма, элиминации

2) вариации в концентрации эндогенного лиганда рецептора – пропранолол (β-адреноблокатор) замедляет ЧСС у людей с повышенным уровнем катехоламинов в крови, но не влияет на фоновую ЧСС у спортсменов.

3) изменение плотности или функции рецепторов.

4) изменение компонентов реакции, расположенных дистальнее рецептора.

Рациональная стратегия терапии : назначение и дозировка ЛС с учетом вышеперечисленных причин вариабельности действия ЛС.

Гипореактивность – снижение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов. Гиперреакцивность - повышение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов.

Толерантность, тахифилаксия, гиперчувствительность – см. в.38

Идиосинкразия – извращенная реакция организма на данное ЛС, связанная с генетическими особенностями метаболизма ЛС или с индивидуальной иммунологической реактивностью, в т. ч. с аллергическими реакциями.

Виды действия лекарственных средств - 3.5 out of 5 based on 8 votes