Золедроновая кислота как переносится. Какие побочные действия возможны во время терапии этим лекарственным средством

16.06.2019

Инструкция:

Клинико-фармакологические группы

16.025 (Ингибитор костной резорбции при метастазах в кости)
16.026 (Ингибитор резорбции костной ткани. Бисфосфонат)
30.012 (Радиоизотопный диагностический препарат)

Фармакологическое действие

Ингибитор резорбции костной ткани, бисфосфонат. Обладает избирательным действием на кость. Оказывает ингибирующее действие на резорбцию костной ткани, опосредуемую остеокластами.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золендроновая кислота обладает другими противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

Фармакокинетика

После начала инфузии сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от максимальной до повторной инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

С калом выводится менее 3%.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы низкое (около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Дозировка

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется, поскольку возможно аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови.

При одновременном применении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием повышается риск ухудшения функции почек.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения: иногда - тромбоцитопения, анемия, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль; иногда - слабость, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор.

Со стороны психики: иногда - тревога, расстройства сна; редко - спутанное сознание.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - диспноэ, кашель.

Дерматологические реакции: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия; иногда - судороги мышц.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия.

Со стороны почек: часто - нарушение функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Аллергические реакции: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Со стороны организма в целом: часто - жар, гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, ознобом, болями в костях и/или мышцах; иногда - астения, периферические отеки, боль в грудной клетке, увеличение массы тела.

Местные реакции: иногда - боль, раздражение, припухлость и образование инфильтрата в месте инъекции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия; редко - гиперкалиемия, гипокалиемия, гипернатриемия.

Показания

Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии; гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

Противопоказания

Беременность; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам.

Особые указания

При повторном применении перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить риск и пользу проводимой терапии.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация сывороточного креатинина ≥400 мкмоль/л или ≥4.5 мг/дл) за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии преобладает над потенциальным риском.

Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации рекомендуется введение физиологического раствора до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.

Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска развития таких осложнений относятся предшествующая почечная недостаточность и длительное применение золедроновой кислоты в высоких дозах (8 мг), сокращение времени инфузии.

Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.

Препараты, содержащие ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА (ZOLEDRONIC ACID)

. БЛАЗТЕРА® (BLAZTERE) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг: фл. 1 шт.
. ЗОМЕТА® (ZOMETA®) концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг/5 мл: фл. 1 шт.
. ВЕРОКЛАСТ (VEROKLAST) концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 0.8 мг/мл: 5 мл фл. 1, 50 или 80 шт.
. ВЕРОКЛАСТ (VEROKLAST) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем
. РЕЗОСКАН, 99mTc (REZOSCAN, 99mTc) лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в введения 1.5 мг: фл. 1 или 5 шт.
. ЗОМЕТА® (ZOMETA®) порошок д/пригот. р-ра д/инъекц. 4 мг: фл. 1, 4 или 10 шт. в компл. с растворителем
. ЗОЛЕРИКС (ZOLERIX) концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 800 мкг/мл: фл. 5 мл 1 или 5 шт.
. АКЛАСТА (ACLASTA®) р-р д/инф. 5 мг/100 мл: фл. 1 шт.
. РЕЗОРБА (REZORBA) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем
. РЕЗОКЛАСТИН ФС (REZOKLASTIN FS) концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 800 мкг/мл: фл. 5 мл и 6.25 мл

В наше время человечество сталкивается с множеством серьезных недугов, причина которых зачастую неизвестна медицинским светилам. В силу этого разрабатываются все новые и новые лечащие препараты, которые способны не только облегчить состояние больного, но и во многих случаях и избавить его от прогрессирующего недуга навсегда.

Одним из таких загадочных для ученых заболеваний является остеопороз. Это наименование недуга дословно переводится с английского языка как «полые кости». Остеопороз сопровождается утратой твердости костей.

Они становятся ломкими, иногда настолько хрупкими, что наименьшее падение или удар, или резкое движение и даже кашель могут обусловить перелом.

За прочность костей в организме каждого человека отвечает концентрация кальция и питательных минералов. Невосполняющийся или неусваиваемый дефицит оных может приводить к переломам позвоночника, бедер, запястий.

В последнее время, несмотря на то, что остеопороз является женским заболеванием, участились случаи развития его у мужчин.

Эффективность лечения этого недуга зависит от того, на какой стадии его развития назначается специальная терапия определенными препаратами. Чем раньше начинается процесс лечения, тем больше шансов на восстановление здоровья.

Однако очень сложно уловить момент начальной стадии остеопороза, дает он о себе знать лишь при выраженных болях в спине, нарушением осанки и частыми переломами.

Одним из эффективных препаратов, который помогает бороться с этим заболеванием, является «Золедроновая кислота». Очень много положительных отзывов врачей и пациентов об этом лекарстве сегодня можно прочесть.

Что собой представляет препарат «Золедроновая кислота»

Это белый кристаллический порошок для приготовления раствора, который вводится в организм с помощью инъекций. Один флакон препарата содержит 4 мг безводной золедроновой кислоты.

Лечение этим лекарством назначается врачом, оно проводится под строгим его наблюдением. Именно доктор может дать оценку эффективности влияния препарата «Золедроновой кислота» на организм больного человека.

Фармакологические особенности медикамента

Лекарство «Золедроновая кислота» является веществом, которое задерживает процесс разрушения костной ткани. Этот препарат зачислен в класс высокоэффективных бисфосфонатов - лекарств, которые направлены на сохранение костной массы и недопущение ее разрушения, в силу приема которых снижается риск переломов при острых протеканиях остеопороза.

Несмотря на широкое применение бисфосфонатов в медицинской практике, механизм их влияния на задержку разрушения костей на молекулярном уровне до конца не изучен и не имеет четкого объяснения.

Тем не менее, факт остается фактом, и это лекарство используется как основное в лечении остеопороза любой степени.

Помимо того, что этот препарат тормозит разложение костей, он эффективно влияет на злокачественные опухоли, поэтому это средство широко применимо во время лечения больных онкологическими заболеваниями. Особенно эффективно лекарство «Золедроновая кислота» при влиянии на костные метастазы.

Это вещество не является вредным. При его использовании не обнаружено нежелательное влияние на естественное формирование, минерализацию и механические свойства костей человеческого скелета.

Подавляя процесс разрушения костной массы, это лекарство значительно снижает болевые ощущения у пациентов, которые его принимают. Этот препарат применим при лечении рака молочной железы и миеломы.

40% введенного вещества в организм человека с помощью инъекций выводится из него в неизменном виде через почки, а остальное количество взаимодействует с костной тканью и выводится медленными темпами. Этот процесс не зависит от дозировки препарата.

Какие заболевания поддаются лечению

Итак, как уже было отмечено выше, «Золедроновая кислота» - это эффективный медицинский препарат, который применим для лечения остеопороза и онкологических злокачественных опухолей, костных метастазов. Эти недуги имеют непредсказуемый механизм развития. Поэтому лечение их препаратом «Золедроновая кислота» назначает только врач, под строгим наблюдение которого находится больной.

Способы применения и дозирование лекарства

Поскольку вещество «Золедроновая кислота», применение которого направлено на ингибирование вредоносных процессов, разрушающих ткани, является не до конца изученным, дозировать и вводить его необходимо строго по инструкции.

При развитии костных метастазов и при миеломе назначается доза в 4 миллиграмма, которая вводится пациенту в течение пятнадцати минут внутривенно. Терапия продолжается от 21 до 28 дней. Во многих случаях продолжительность лечения больных раком груди и миеломой составляет один год, раком простаты - пятнадцать месяцев, прочими опухолями - девять месяцев. Наряду с лекарством «Золедроновая кислота» пациенты должны принимать определенную дозу кальция.

При гиперкальциемии препарат вводится в такой же дозе, повторный ввод назначается лишь после однонедельного промежутка в целях полного наступления клинического эффекта. Наряду с лекарством «Золедроновая кислота» назначаются петлевые диуретики.

Разовая доза вводимого препарата при любых симптомах недугов не должна превышать 4 мг, продолжительность ввода в организм раствора - не меньше пятнадцати минут, иначе можно ухудшить состояние больного и вызвать почечную недостаточность.

Лечение «Золедроновой кислотой» обуславливает постоянный контроль за показателем содержания в плазме крови креатинина перед каждым повторным введением лекарства.

Если первые назначения препарата вызывают почечную недостаточность, от лечения им отказываются. Если же риск приема лекарства оправдан, особенно при злокачественных опухолях, то терапию продолжают, но с постоянным анализом показателей содержания в плазме крови фосфора, кальция, магния, гемоглобина, гематокрита и креатинина.

Кому противопоказан прием препарата

Хоть и очень большие шансы на выздоровление дает лекарство «Золедроновая кислота», инструкция по применению гласит и о том, что это средство может не подойти для лечения гиперчувствительных людей к компонентам, содержащимся в составе медикамента.

Противопоказан препарат больным с аспиринчувствительной астмой, печеночной и почечной недостаточностью.

Какие побочные действия возможны во время терапии этим лекарственным средством

Во время лечения гиперкальциемии реакции на препарат проявляются незначительные, но все же имеют место быть зафиксированными. Наблюдаются такие побочные действия «Золедроновой кислоты», как лихорадка, мышечные, суставные и костные боли, тошнота, рвота, зуд, сыпь, боли в груди, конъюнктивит, возбуждение, бессонница, повышенная тревожность, диарея, запоры, кашель и одышка, обострение инфекций мочеполовой системы.

Во время лечения метастазов наблюдаются случаи проявления головных болей, депрессии, повышенная тревога, обострение инфекций верхних дыхательных путей и мочеполовой системы, отсутствие аппетита, снижение массы тела, боли в спине и костях, обезвоживание организма, повышенная утомляемость, слабость, жар, отеки ног, дерматит, головокружения. А также может наблюдаться прогрессирование злокачественных новообразований.

Вот такие побочные действия «Золедроновой кислоты» могут сопровождать больных людей с остеопорозом и онкологическими недугами. Поэтому применяется в практике это лекарство с большой осторожностью.

Возможны ли передозировки препаратом

Действие «Золедроновой кислоты» на организм больного наблюдается врачами, и вводится внутривенно лекарство только под их строгим присмотром, поэтому случаев передозировки ина практике не было зафиксировано. Но в инструкции предусмотрены меры по устранению возможных симптомов как следствия большой дозы введенного лекарства: инъекции глюконатом кальция, сульфатом магния и фосфатом натрия/калия.

Особенности применения рассматриваемого медикамента при беременности

Препарат «Золедроновая кислота» запрещено применять для лечения в период вынашивания ребенка. Влияние этого лекарства на плод подробно не исследовалось. Но поскольку на протяжении терапии вещество не выводится моментально из организма, есть вероятность его побочного влияния на развивающийся плод. Поэтому все пациентки предупреждаются о строгом соблюдении мер контрацепции во время лечения этим препаратом.

Не допускается также кормление ребенка грудью, если женщина проходит курс терапии с применением лекарства «Золедроновая кислота».

Если беременность наступила во время терапии, то рекомендуется абортирование пациентки в целях недопущения риска патологических нарушений развития плода.

Возможны ли взаимодействия с иными медикаментами

Несмотря на положительные о лекарстве «Золедроновая кислота» отзывы медиков, это средство пока еще вызывает много вопросов, поскольку его влияние на организм человека не до конца изучено. Поэтому неудивительно, что взаимодействие его с другими препаратами также в большей степени неизвестно.

На сегодня установлено, что медикамент «Золедроновая кислота» нужно с большой осторожностью применять с петлевыми диуретиками, могут вызываться осложнения заболеваний почек при одновременном приеме с талидомидом. Этот препарат несовместим с кальцийсодержащими растворами.

Лекарство «Золедроновая кислота»: синонимы, встречающиеся в аптеках

На полках современных аптечных заведений этот препарат можно встретить под многими другими названиями. Очень часто предлагаются вместо лекарства под названием «Золедроновая кислота» аналоги с идентичным действующим веществом. Выпускаются они также в форме кристаллического порошка для приготовления растворов для инъекций внутривенно.

Вот такие синонимы-препараты «Золедроновой кислоты», как «Акласта», «Зомета», «Блазтер», «Дезтрон», «Золедо», «Тева», «Резорба», «Метакос», применяются в лечении сложных онкологических заболеваний и остеопороза.

А также в продаже можно встретить аналоги этого лекарства в виде таблеток и капсул.

Препараты золедроновой кислоты имеют идентичное влияние на организм больного человека. Они способны также вызывать побочные эффекты.

На лекарство «Золедроновая кислота» цена очень высока. Одна ампула препарата, содержащая четыре миллиграмма действующего вещества, независимо от коммерческого названия в среднем стоит пять тысяч рублей.

Лечение сложных заболеваний в наши дни не является дешевым, поскольку применимые медикаменты, несмотря на недоказанное их стопроцентное эффективное действие, слишком дороги.

Несмотря на то, что на препарат «Золедроновая кислота» цена высока, это большой шанс выздороветь, от которого не отказываются ни доктора, применяя широко его на практике, ни сами больные, чувствующие облегчение своего физиологического состояния.

Постоянное применение этого лекарства для лечения остеопороза и онкологии позволяет лучше исследовать его свойства и действия. Практика последних лет показывает, что препарат «Золедроновая кислота» влияет положительно на продолжительность жизни пациентов и ее качество. Процент от общего числа пациентов, которым это лекарство помогает, намного выше, чем тех, у кого он вызывает побочные реакции, обуславливающие ухудшение самочувствия.

Этот препарат выпускается как иностранными производителями, так и отечественными, но качество его от наименования оных не изменяется, да и стоимость тоже.

Делая из вышесказанного вывод, можно утверждать, что лекарство «Золедроновая кислота» сегодня просто необходимо, и оно относится к самым эффективным медикаментам двадцать первого века.

Механизм его влияния на человеческий организм постепенно изучается, и с каждым днем картина его действия становится более понятной профессиональным докторам, которые сегодня назначают его, сочетая с иными препаратами, оценивая все возможные риски для больного.

Дефицита этого лекарства в современных аптеках нет. Не нужно препарат, как многие другие, заказывать за границей. Его модификаций на полках аптек очень много, поэтому все больные имеют возможность купить его самостоятельно, предварительно сделав мониторинг цен, выбрав для себя самую приемлемую стоимость лекарства.

Имея желание выздороветь, приходится тратить большие деньги. Поэтому старайтесь обращать внимание на свое самочувствие задолго до наступления критических стадий недугов. По возможности обращайтесь к врачам своевременно, не оттягивая визит на потом, когда бороться с заболеванием очень сложно.

Что такое золедроновая кислота и для чего она нужна? Подобными вопросами задаются те, кто хоть раз сталкивался с данным названием. В действительности, данный препарат способствует ингибированию костной резорбции (подавление активности остеокластов). Это очень важно при таких заболеваниях как остеопороз и новообразования, поэтому довольно часто применяется золедроновая кислота в онкологии и при лечении костных патологий. Изготавливается кислота на основе золедроната, то есть вещества, оказывающего избирательный эффект на метаболизм в костной ткани.

Представляет собой золедронат быстрорастворимый порошок белого цвета. Он растворяется в 0,1 растворе гидроксида натрия, а вот в воде, соляной кислоте и органических растворах практически не растворяется. Масса молекулярного соединения составляет 272,09 грамм на моль.

Впервые золедроновую кислоту зарегистрировали в Швейцарии (компания «Novartis»). Сегодня можно встретить и препарат «99mTc-золедроновая кислота», который активно применяется для диагностики отклонений в костных тканях.

Механизм воздействия так до конца еще и не изучен, но зато проводилось множество лабораторных и клинических исследований, в результате которых был выявлен целый ряд факторов:

Вне живых организмов угнетается активность и индуцируется апоптоз остеокластов.
Блокируются процессы резорбции в костной и хрящевой ткани.
Снижается активность остеокластов.
Из костной ткани высвобождается кальций.
Снижается уровень кальция и фосфора в кровяной жидкости (за счет выведения с мочой).

Казалось бы, кальций очень необходим организму, однако его переизбыток негативно влияет не только на костные ткани, но и на всю пищеварительную систему, почки и так далее. Поэтому такая патология как гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью, очень опасна. После проведения исследований, в которых участвовало около 200-т человек, было установлено, что вводить золедроновую кислоту тоже нужно правильно.

Как оказалось, если препарат вводить внутривенно в количестве 4-х мг в течение 5-ти минут, то повышается риск возникновения патологий печени и почечной недостаточности. Но, если такую же дозу вводить 15 минут, то негативного влияния не наблюдается. Поэтому крайне важно правильно проводить лечение.

Показания и противопоказания

Данный препарат активно применяется в комплексной терапии при таких заболеваниях:

Костные метастазы опухоли смешанного, остеолитического и остеобластического характера.
Остеолитические очаги при миеломе множественной формы.
Гиперкальциемия.
Остеопороз.

Категорически запрещено принимать препарат при аллергических реакциях на один из компонентов, при грудном вскармливании и беременности.

Допускается золедроновая терапия, но прием проводится с осторожностью, при нарушениях в почечной и печеночной системе, а также при астме аспиринчувствительной.

Мнение эксперта

Боли и хруст в спине и суставах со временем могут привести к страшным последствиям - локальное или полное ограничение движений в суставе и позвоночнике вплоть до инвалидности. Люди, наученные горьким опытом, чтобы вылечить суставы пользуются натуральным средством, которое рекомендует ортопед Бубновский...Читать подробнее»

Побочные эффекты

Побочные эффекты при лечении золедроновой кислотой отмечаются редко, но все же бывают. Если у больного гиперкальциемия, которая вызвана новообразованиями, то может наблюдаться тошнота, озноб, лихорадка, незначительные боли в костной системе, конъюнктивит аллергической формы, рвота, миалгия .

На кожном покрове могут возникнуть высыпания, покраснения, раздражения и отёчность в местах укола. Такие побочные действия проходят самопроизвольно в течение 1-2 суток. Гораздо реже у пациентов появляется запор или понос, кашель, одышка, болевые ощущения в области живота, анемия, гипотензия, анорексия, бессонница, тревожность и спутанность сознания.

При наличии костных метастазов и миеломы отмечается головокружение, бессонница, депрессия, головная боль, тревожность. Также может появиться одышка, нейтропения, рвота и тошнота, анемия, отсутствие аппетита, болевые синдромы в мышцах, костях и спине. Вполне возможна отёчность конечностей, дерматит, высокая температура тела, понижение веса, слабость, дегидратация , инфицирование мочевыводящих путей и т. д.

Немного о секретах

Вы когда-нибудь испытывали постоянные боли в спине и суставах? Судя по тому, что вы читаете эту статью - с остеохондрозом, артрозом и артритом вы уже знакомы лично. Наверняка Вы перепробовали кучу лекарств, кремов, мазей, уколов, врачей и, судя по всему - ничего из вышеперечисленного вам так и не помогло... И этому есть объяснение: фармацевтам просто не выгодно продавать работающее средство, так как они лишатся клиентов! Тем не менее китайская медицина тысячелетиями знает рецепт избавления от данных заболеваний, и он прост и понятен.Читать подробнее»

Также кислота может вызвать увеит, ирит, эписклерит, остеонекроз челюсти , конъюнктивит, орбитальный отёк. Гораздо реже наблюдается бронхоспазм, тремор, анафилактический шок, ухудшение вкуса и зрения, сухость в слизистых оболочках.

Золедроновая кислота: инструкция по применению

Инструкция по применению золедроновой кислоты гласит: препарат вводится внутривенно капельно в течение 15-ти минут. За одну инфузию может быть использовано от 4-х до 8-ми мг вещества. Частота процедур и продолжительность курса лечения напрямую зависит от степени тяжести и вида заболевания. Поэтому назначением может заниматься только лечащий врач.

Во время терапии необходимо пить достаточное количество жидкости, чтобы диурез был минимум 2-2,5 литра в сутки. Обязательно вводятся солевые растворы и принимаются поливитамины, кальций и витамин Д.

Важные сведения

Передозировка. Как правило, врач строго следит за процессом введения и количеством препарата, благодаря чему передозировка невозможна. Однако если средство вводить чрезмерно длительный период, то может наблюдаться гипомагниемия, гипокальциемия или гипофосфатемия. В таких случаях врач должен назначить сульфат магния, глюконат кальция, фосфат натрия или калия. Это поможет избавиться от симптоматики.
Взаимодействие с другими препаратами. Золедроновую кислоту нежелательно использовать наряду с бисфосфонатами, аминогликозидами и нефротоксическими препаратами.
Условия продажи. Купить препарат можно в любой аптечной сети исключительно при наличии рецепта.
Стоимость. Цена золедроновой кислоты зависит от объема препарата, концентрации и формы выпуска (порошок или готовый раствор). Например, «Блазтера» (4 мг) стоит от 350 до 600 рублей, «Верокласт» обойдется вам в 3500 максимум, а раствор «Акласта » (100 мл) – до 18 000 рублей.
Как хранить. До вскрытия ампулы раствор хранится в прохладном месте. После вскрытия препарат можно использовать в течение суток, держать можно при температуре: +2-+8 градусов.
Срок годности составляет 36 месяцев.
Для детей. Обычно препарат до 18-ти лет не используется. Но в случае, если польза для ребенка превышает риск, врач может назначить данное средство.
Для пожилых людей. В связи с тем, что в пожилом возрасте в значительной степени организм ослабевает и особенно нарушается функциональность почек и печени, необходимо во время терапии постоянно проводить мониторинг.
Беременность, лактация. Категорически запрещено вводить золедроновую кислоту во время беременности и грудного вскармливания. Случается и такое, что женщина узнает о беременности лишь в процессе терапии. В таком случае врач информирует пациентку о риске нарушений в развитии плода. Следовательно, в процессе лечения необходимо использовать надежную контрацепцию.
Аналоги. Структурные аналоги золедроновой кислоты: «Резорба», «Золендроник-Рус 4», «Акласта», «Золедрэкс», «Верокласт», «Золерикс», «Зомета», «Блазтера», «Золедронат-Тева».
Что говорят люди.

Для цитирования: Хирш В., Майор П.П., Липтон А., Кук Р.Д., Ланжер К.Д., Смит М.Р., Браун Ж.Е., Колеман Р.Е. Влияние золедроновой кислоты на продолжительность жизни пациентов с метастатическим поражением костей при раке легкого на фоне повышения титров маркеров активности остеокластов // РМЖ. 2008. №13. С. 949

Из всех онкологических заболеваний рак легкого встречается наиболее часто , самой распространенной его разновидностью является немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) . Поздние стадии НМКРЛ зачастую характеризуются яркой клинической симптоматикой , а у 30-40% пациентов опухоль метастазирует в кости . В таких случаях поражение костной ткани может привести к уменьшению функциональной активности пациента и потере способности передвигаться. Прогрессирование метастатического процесса в костях может спровоцировать возникновение связанных со скелетом событий (SRE, называемых также осложнениями костных метастазов) инвалидизирующего характера: патологических переломов и болей в костях, требующих проведения паллиативной радиотерапии. SRE не только участвуют в формировании клинической картины основного заболевания, при их возникновении стоимость затрат на лечение повышается, а качество жизни снижается . Более того, появление патологических переломов ассоциировано со значительным повышением риска смерти у больных со злокачественными процессами в костной ткани при множественной миеломе и с метастазами рака молочной или предстательной железы в костях . И хотя из-за короткой средней продолжительности жизни пациентов с раком легкого и другими агрессивными солидными опухолями не было выявлено достоверной корреляции между возникновением переломов и частотой смертельных исходов, риск гибели в случае появления патологического перелома возрастает даже при положительном эффекте от лечения первичной опухоли. Сле-до-вательно, профилактика SRE помогает не только улучшить качество жизни, но и потенциально увеличивает продолжительность жизни.

На фоне возникновения метастазов в костной ткани обычно усиливается метаболизм, о чем свидетельствует нарастание биохимических маркеров . Например, повышение уровня костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови отмечается в процессе формирования костной ткани, а N-телопеп-тид коллагена I типа (NTX) - чувствительный маркер остеолиза . Эти маркеры служат показателями степени агрессивности метастазов в костях . Согласно результатам анализа плацебо-контро-ли-руемых клинических исследований III фазы золедроновой кислоты возникновение метастазов в костях и увеличение титра NTX (?50 нмоль/ммоль креатинина) примерно в 2 раза повышает риск развития SRE и прогрессирования поражения костной ткани, при этом вероятность смерти возрастает в 3-5 раз по сравнению с пациентами, у которых содержание NTX остается низким (во всех случаях p<0,01) . От-но-сительный риск появления SRE и смерти повышается и с нарастанием содержания костной фракции ЩФ сыворотки крови. Прогностически значимы также и маркеры костной ткани, оцениваемые на фоне лечения бисфосфонатами .
Бисфосфонаты - ингибиторы резорбции костной ткани, используемые в онкологии для профилактики SRE у пациентов с метастазами в костях и лечения гиперкальциемии на фоне злокачественных новообразований. Единственным препаратом для профилактики SRE при солидных опухолях - раке молочной железы, раке предстательной железы, раке легкого - с доказанной эффективностью является золедроновая кислота (ZOMETA, Novartis Pharmaceutical Corporation, Вос-точный Ганновер, США; Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария) . Согласно результатам многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы применение золедроновой кислоты (4 мг внутривенно в течение 15 минут каждые 3 недели до 21 месяца) у пациентов с костными метастазами рака легкого и других агрессивных солидных опухолей позволяет заметно отсрочить возникновение SRE и снизить риск его развития по сравнению с плацебо . Золедроновая кислота также значительно снижает титр NTX относительно исходного уровня . Примерно у половины пациентов, отобранных для участия в иследованиях, был диагноз НМКРЛ, коэффициент 1-летней выживаемости составил примерно 30% . Однако у пациентов с НМКРЛ специфическую оценку корреляции между исходным уровнем NTX (в настоящее время верхней границей нормы у онкологических больных считается значение 64 нмоль/ммоль креатинина) и исходами заболевания не проводили. Необ-хо-димо разработать прогностическую модель для продолжительности жизни пациентов с костными метастазами НМКРЛ. Более того, хотя оценка показателей выживаемости не была первичной задачей этого исследования, пациенты основной группы прожили в среднем на 1 месяц больше по сравнению с плацебо (статистически незначимо) .
Настоящее исследование (рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы) было начато с целью установить, имеет ли прогностическое значение содержание маркеров метаболизма костной ткани у больных с НМКРЛ, получавших лечение золедроновой кислотой, и обусловлено ли статистически незначимое увеличение продолжительности жизни у пациентов основной группы по сравнению с плацебо тем, что у этой когорты пациентов золедроновая кислота более эффективна, чем в популяции больных НМКРЛ в целом .
Пациенты и методы
Данное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы предполагало проведение ретроспективного анализа историй болезни пациентов с костными метастазами НМКРЛ и других солидных опухолей (за исключением рака молочной и предстательной железы), получавших лечение золедроновой кислотой . Дизайн исследования подробно описан ранее , краткое описание приводится ниже.
Пациенты и лечение
Для участия в исследовании были отобраны больные с диагностированными метастазами НМКРЛ и других солидных опухолей (за исключением рака молочной и предстательной железы) в костную ткань. Перед началом лечения оценивали исходные клинические характеристики, проводили рентгенологические обследования, оценивали общее состояние пациентов по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), исследовали профиль биохимических показателей крови и мочи. После рандомизации пациентам проводили лечение золедроновой кислотой (4 мг или 8 мг) или плацебо в виде 15-минутных инфузий каждые 3 недели в течение 9 месяцев. После завершения основной фазы исследования пациентам предлагали продолжить лечение в соответствии с рандомизацией еще в течение года. Заклю-чи-тельный анализ проводили через 21 месяц. Уже после начала исследования начальная доза золедроновой кислоты (8 мг) была снижена до 4 мг с целью избежать ослож-нений со стороны почек (группа золедроновой кислоты 8/4 мг). В большинстве случаев больным этой ко-горты осуществляли инфузии в дозе 4 мг, и исходы оказались одинаковыми на фоне лечения дозами как 4 мг, так и 8/4 мг. Таким образом, в анализ результатов настоящего исследования (равно как и предыдущих экспериментов ) были включены данные обеих групп.
Пациенты с НМКРЛ, получавшие лечение золедроновой кислотой или плацебо, были включены в ретроспективный анализ, который проводили в зависимости от исходного уровня NTX.
Задачи исследования
Основной задачей проспективного исследования было определение доли больных, у которых развились SRE . SRE как событие служило мерой объективной оценки течения патологии костной системы и клинической значимости осложнений костных метастазов . В исследовании определяли показатели выживаемости, поскольку именно этот параметр в клинических исследованиях в онкологии является универсальным, на него не влияют погрешности в ходе наблюдений. Анализировали также частоту прогрессирования костных метастазов, поскольку данный показатель вариабельно коррелировал с повышением уровня костных маркеров , хотя на данный показатель влияет частота проведения рентгенологических обследований (примерно каждые 3 месяца) .
Маркеры метаболизма костной ткани
Исходный уровень NTX в моче измеряли только у тех участников исследования, которые проходили лечение в США или в Канаде. Определение исходного уровня NTX проводили иммуносорбентным методом с иммобилизованными ферментами, нормализовали по креатинину мочи и распределяли по следующим категориям в зависимости от значения показателя: низкий NTX - <64 нмоль/ммоль креатинина, высокий NTX - ?64 нмоль/ммоль креатинина (в соответствии с верхней границей нормы NTX у клинически здоровых женщин пременопаузального возраста). Титр костной фракции ЩФ сыворотки крови определяли тем же методом.
Статистический анализ
Для выявления взаимосвязей между содержанием маркеров костной ткани и исходами (SRE, прогрессирование костных метастазов, смерть), с одной стороны, и лечением бисфосфонатами и продолжительностью жизни у пациентов с нормальным или повышенным уровнем NTX, с другой, использовали регрессионные модели Кокса . Показатели выживаемости подсчитывали для доли участников каждой группы, оставшихся в живых по прошествии времени . Учитывая конкурирующий риск смертельного исхода, интегральную вероятность возникновения SRE в ходе проведения исследования вычисляли с использованием совокупных функций инцидентности, скорректированных по выживаемости. После того, как была доказана высокая эффективность золедроновой кислоты у пациентов с высоким содержанием NTX, был запланирован и проведен дополнительный многофакторный анализ с целью дальнейшей оценки эффективности препарата.
Для изучения потенциального влияния исходных характеристик и эффекта лечения на продолжительность жизни был проведен многофакторный регрессионный анализ. Для параметров без установленных крайних значений (т.е. верхней границы нормы) для участников ис-следования каждой когорты в рамках модели высчитывали медиану, или параметр рассматривали как непрерывную переменную. В качестве базисных характеристик каждой модели были выбраны протокол лечения (золедроновая кислота в дозе 4 мг или 8/4 мг по сравнению с плацебо); пол; расовая принадлежность; длительность анамнеза злокачественного новообразования; возраст на момент начала исследования; масса тела на момент на-чала исследования; функциональное состояние в баллах, оцененное по шкале оценки функционального со-стояния при лечении рака - общие симптомы (FACT-G); вы-раженность болевого синдрома в баллах, сумма баллов по шкале для оценки боли (BPI); анамнез SRE (да/нет); необходимость использовать обезболивающие препараты (нет необходимости/минимальная необходимость/применение комбинации анальгетиков по сравнению с наркотическими анальгетиками); общее состояние по шкале ECOG; преобладающий тип поражения; уровень NTX (норма/повышено); титр костной фракции ЩФ (нор-ма/?146 Ед/л); и следующие переменные с использованием медианы (в круглых скобках - показатели для когорты с повышенным содержанием NTX) в качестве крайнего значения: уровень NTX в моче (102 нмоль/ммоль креатинина), сывороточный креатинин (1 мг/дл), сывороточная лактатдегидрогеназа/ЛДГ (246,5 Ед/л), лимфоциты (14,025%; и как непрерывная переменная), альбумин (38 г/л; и как непрерывная переменная) и гемоглобин (11,7 г/дл; и как непрерывная переменная). Все имевшиеся исходные демографические и клинические характеристики были внесены в однофакторные и полные многофакторные модели с тем, чтобы переменные с потенциальной статистической значимостью оказались включены в оптимизированную модель. Для приведения изначальной модели к более простому виду в анализ включили только тех пациентов, по которым удалось собрать полный набор данных по всем переменным, с целью минимизации эффекта смешивания коррелированных случайных величин. У большинства пациентов, не включенных в описываемую модель, не было результатов анализа на NTX и данных по шкале BPI.
Для выявления любых статистически значимых взаимосвязей между лечением и каждой исходной переменной многофакторные модели разработали с учетом группы лечения, соответствующей исходной прогностической переменной и эффекта их взаимодействия. Многофакторная модель включала все исходные переменные, а оптимизированную модель генерировали путем обратной элиминации данных до тех пор, пока не остались лишь статистически значимые переменные (переменные считались статистически значимыми, если p<0,05).
Результаты
Исходные характеристики больных НМКРЛ
В клиническое исследование III фазы золедроновой кислоты было включено 382 пациента с НМКРЛ, из них 259 пациентов было рандомизировано в группу для по-лучения исследуемого препарата, 123 - в группу плацебо (табл. 1) . Различий между группами по де-мо-гра-фическим и клиническим характеристикам не бы-ло. Исходный уровень NTX был оценен у 263 пациентов, в 144 случаях (55%) он оказался повышенным. В этой когорте пациентов от момента выявления метастазов в костях до включения в исследование прошло в среднем меньше времени по сравнению с остальными больными.
Исходное содержание NTX
и риск возникновения осложнений
Анализ исходного содержания NTX был проведен 80 пациентам группы плацебо, у 42 пациентов (53%) его уровень оказался высоким. Повышенный титр NTX коррелировал со статистически незначимым увеличением риска возникновения SRE (RR=1,64; p=0,068) и первого SRE в ходе исследования (RR=1,49; p=0,225) по сравнению с нормальным исходным содержанием NTX (рис. 1А). По сравнению с группой плацебо с нормальным исходным значением NTX в когорте больных с исходно высоким содержанием NTX значительно возрастает риск прогрессирования костных метастазов (RR=2,15; p=0,039) и вероятность смерти (RR=2,39; p=0,001).
Анализ исходного содержания NTX был проведен 183 пациентам, получавшим золедроновую кислоту, у 102 человек (56%) его уровень оказался высоким. Повышенный титр NTX в этой группе коррелировал со статистически значимым 81% риском возникновения любого SRE (RR=1,81; p=0,012) и тенденцией к увеличению риска первого SRE в ходе исследования (RR=1,30; p=0,287) по сравнению с нормальным исходным содержанием NTX. В отличие от группы плацебо у получавших золедроновую кислоту исходно высокое содержание NTX не ассоциировано со статистически значимым нарастанием риска прогрессирования костных метастазов или вероятности смерти (p=0,186 и p=0,142, соот-ветственно; рис. 1Б), даже с поправкой на больший объем выборки по сравнению с обеими группами лечения в целом.
Костные события и общая выживаемость
Среди всех пациентов с НМКРЛ золедроновая кислота значительно снижает риск первого SRE в ходе исследования по сравнению с плацебо (p=0,028; рис. 2). Результаты анализа сложных событий по Андер-сену-Джиллу с учетом всех эпизодов SRE и времени их возникновения свидетельствуют о значительном уменьшении риска развития SRE (38%) в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо (RR=0,62; p?0,001). Статистически достоверных отличий между группами по срокам прогрессирования костных метастазов выявлено не было. Однако до того момента, пока костное событие не манифестировало клинически, рентгенологические обследования выполнялись не чаще одного раза каждые 3 месяца.
Медиана выживаемости пациентов с НМКРЛ от момента начала исследования составила 177 дней. Пациенты, получавшие золедроновую кислоту, прожили в среднем на 1 месяц дольше по сравнению с получавшими плацебо, но эта разница не была статистически достоверной (медиана продолжительности жизни для группы получавших золедроновую кислоту - 187 дней, для группы получавших плацебо - 157 дней; p=0,539). Учитывая данные по продолжительности жизни и меньшую прогностическую значимость исходно высокого содержания NTX в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо, на следующем этапе оценивали влияние исходного уровня NTX на эффективность лечения золедроновой кислотой.
Анализ в зависимости от титра NTX
у больных НМКРЛ
Анализ проводился в когорте из 262 пациентов, у которых были результаты измерения исходного содержания NTX. Анализ выявил статистическую неоднородность эффективности лечения золедроновой кислотой у пациентов с исходно высоким и низким уровнем NTX (p=0,018), что свидетельствует о различиях между группами, а поправки, которые могут повлиять на исход лечения, следует вносить раздельно. При исходно нормальном значении NTX (n=118) кривые выживаемости (рис. 3А) и риск смертельного исхода в группе получавших золедроновую кислоту и в группе плацебо оказались одинаковыми (RR=1,326; p=0,223). Напротив, при изначально высоком титре NTX (n=144) кривые выживаемости (рис. 3Б) в когортах получавших золедроновую кислоту или плацебо заметно различались, а риск смерти на фоне приема золедроновой кислоты был ниже на 35% по сравнению с плацебо (RR=0,652; p=0,025). Чтобы идентифицировать те факторы, которые могут обусловливать различия в продолжительности жизни в группах получавших золедроновую кислоту или плацебо, дальнейший анализ проводили в когорте с повышенным содержанием NTX.
В подгруппе с высоким титром NTX большинство (85%) пациентов обеих когорт (т.е. получавших активный препарат или плацебо) имели статус ECOG 0-1, около половины были старше 65 лет, а характеристики пациентов во многом совпадали (табл. 1) . Более того, среди больных изучаемой популяции в целом и подгруппы с высоким уровнем NTX специфическое хи-миотерапевтическое лечение получало одинаковое ко-личество пациентов каждой группы лечения. Золедро-но-вую кислоту получали 80% всех пациентов, а больные с высоким содержанием NTX, получавшие лечение данным препаратом, одновременно получали и химиотерапию. Химиотерапия проводилась у 76% больных обеих когорт как в изучаемой популяции в целом, так и в подгруппе с высоким титром NTX.

жизни (во всей популяции)
В популяции больных НМКРЛ, у которых оценивались титры маркеров костной ткани, установлено, что в одномерной модели увеличение продолжительности жизни статистически значимо коррелирует с 12 исходными факторами, а именно: высокой суммой баллов по шкале FACT-G, более низкой суммой баллов по комплексному опроснику боли BPI, женским полом, отсутствием изначальной необходимости в обезболивании наркотическими анальгетиками, статусом ECOG 0-1, нормальным уровнем костной фракции ЩФ, содержанием креатинина в сыворотке крови <0,1 мг/дл, абсолютным количеством лимфоцитов и титрами сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы, альбумина и ЛДГ ниже средних значений. Согласно поправкам, сделанным для многомерной модели, уровни NTX и костной фракции ЩФ, содержание креатинина, титр сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы и количество лимфоцитов имеют меньшую прогностическую значимость, а лечение золедроновой кислотой увеличивает продолжительность жизни в большей степени по сравнению с плацебо (RR=0,765; р=0,103).
Влияние исходных ковариат на продолжительность жизни в различных когортах пациентов оценивали по двум многомерным моделям (табл. 2). В первую модель включили всех пациентов с данными по каждой из соот-ветствующих исходных переменных (численность пациентов менялась в зависимости от переменной), а во вторую - только лиц с полным набором данных по каждой переменной (n=244). В обеих моделях степень увеличения продолжительности жизни на фоне приема золедроновой кислоты значительно варьировала в зависимости от расовой принадлежности, ECOG статуса и исходного содержания NTX. Согласно анализу второй модели, исходный уровень ЛДГ также заметно влияет на продолжительность жизни. После внесения в сокращенную модель поправок на сумму баллов по шкале FACT-G, использование наркотических анальгетиков, ECOG статус, SRE в анамнезе, исходной количество лимфоцитов и исходный титр альбумина у больных с полным набором данных (n=244) было показано, что продолжительность жизни на фоне приема золедроновой кислоты значительно меняется в зависимости от исходного содержания ЛДГ (р=0,005 для повышенного ЛДГ по сравнению со средними значениями, т.е. проверка эффективности лечения на основании взаимодействия ковариат). При повышенном титре ЛДГ лечение золедроновой кислотой снижает риск смертельного исхода в 2,4 раза по сравнению с плацебо (р=0,0015), а при пониженном - статистически незначимо повышает на 4,3% (р=0,823). Анализ сокращенной многомерной модели с изучением влияния уровня ЛДГ на исходы лечения свидетельствует о том, что с позиций эффективности терапии золедроновой кислотой статистически значимы такие факторы, как сумма баллов по шкале FACT-G, применение наркотических анальгетиков, ECOG статус, SRE в анамнезе, исходное количество лимфоцитов и содержание альбумина, а титр NTX не оказывает заметного влияния.
Анализ исходных ковариат и влияния
проводимого лечения на продолжительность
жизни (в популяции с повышенным NTX)
Согласно результатам изучения одномерной модели с увеличением продолжительности жизни коррелируют следующие ковариаты: лечение золедроновой кислотой (по сравнению с плацебо), более высокая сумма баллов по шкале FACT-G, отсутствие исходной необходимости принимать обезболивающие препараты наркотического ряда, статус ECOG 0-1, содержание лимфоцитов выше среднего (табл. 3). Согласно поправкам, сделанным для многомерной модели, статистически значимы такие факторы, как лечение золедроновой кислотой (по сравнению с плацебо), более высокая сумма баллов по шкале FACT-G и отсутствие исходной необходимости принимать наркотические анальгетики. Анализ сокращенной многомерной модели показал, что при приеме золедроновой кислоты риск смертельного исхода снижается на 43% по сравнению с плацебо (RR=0,565; p=0,0047). Таким образом, результаты оценки многомерной модели подтверждают положительное влияние золедроновой кислоты на продолжительность жизни по сравнению с плацебо, что было выявлено в ходе первичного анализа данных по когорте с повышенным NTX.
Как и в общей популяции больных НМКРЛ, влияние исходных ковариат на продолжительность жизни при лечении золедроновой кислотой в когорте лиц с повышенным NTX анализировали по двум многомерным мо-делям (табл. 4). Выяснилось, что у пациентов с по-вы-шен-ным NTX исходы проводимой терапии заметно варьи-руют в зависимости от возраста, расовой принадлежности, сывороточного уровня ЛДГ и содержания NTX по сравнению со средними величинами (102 нмоль/ммоль креатинина). Продолжительность жиз-ни испытуемых более молодого возраста с менее вы-раженным подъемом NTX, у которых прошло меньше времени с момента постановки диагноза, оказалась выше.
Дизайн настоящего исследования был спланирован таким образом, чтобы оценить эффективность лечения в зависимости от уровня маркеров костной ткани. Од-нако в ходе анализа были выявлены и другие статистически значимые факторы - расовая принадлежность, общее состояние по шкале ECOG и содержание ЛДГ. В дальнейшем планируется изучить характер взаимодействия ковариат, ассоциированных со статистически значимым увеличением продолжительности жизни на фоне терапии золедроновой кислотой по сравнению с плацебо (в особенности это касается содержания ЛДГ).
Обсуждение
Золедроновая кислота - это единственный препарат ряда бисфосфонатов, эффективность которого в ле-че-нии остеолитических и остеобластических метастазов в кости различных опухолей, в том числе НМКРЛ, оценивалась достаточно полно. Доказано, что золедроновая кислота статистически значимо снижает частоту возникновения и общее количество осложнений костных метастазов (SRE) . Препарат позволяет осуществлять профилактику развития SRE, одновременно оказывая положительное действие при болях в костях , а кроме того, при исходно повышенном NTX это лекарственное средство положительно влияет на исходы лечения, о чем свидетельствуют результаты проведенного исследования.
При исходно повышенном NTX золедроновая кислота статистически значимо увеличивает продолжительность жизни по сравнению с плацебо, в то время как в когорте пациентов с более низким NTX продолжительность жизни больных сопоставима. Хотя причины этого до конца не ясны, предполагают, что при повышенном NTX патофизиологические изменения в костях более чувствительны к проводимому лечению, или (что более вероятно) ранняя терапия оказывается в таких случаях более эффективной из-за изначально более высокого риска развития инвалидизирующих SRE. Это соотносится с данными других авторов , полученными в ходе изучения корреляций титров маркеров костной ткани и исходов лечения больных солидными опухолями (в т.ч. НМКРЛ), согласно которым повышение значений этих показателей ассоциировано с большим риском возникновения SRE и большей вероятностью смерти в сравнении с исходными параметрами. Более того, при раке молочной железы в случае исходного повышенного NTX, уровень которого нормализуется на фоне приема золедроновой кислоты, продолжительность жизни будет больше, чем в тех ситуациях, когда содержание NTX остается стабильно высоким . Напротив, при исходно нормальном титре NTX ниже риск появления SRE, а клиническое течение и прогноз заболевания определяются иными проявлениями, не связанными с поражением костей.
Хотя данный анализ по сути являлся исследовательским, снижение смертности в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо может быть следствием целого ряда эффектов, что было установлено ранее в ходе доклинических и других клинических исследований. Например, золедроновая кислота уменьшает риск возникновения SRE, потенциально ограничивающих жизненную активность . По результатам клинических исследований III фазы, которые свидетельствуют о снижении вероятности появления SRE при приеме бисфосфонатов, продолжительность жизни на фоне активной терапии оказывается больше в сравнении с плацебо, хотя статистической значимости эти различия достигают редко . Также получены и данные на доклиническом этапе, согласно которым золедроновая кислота тормозит опухолевый рост - как в целом, так и в микроокружении костной ткани . Определить вклад каждого из этих факторов в увеличение продолжительности жизни достаточно сложно, он может варьировать в зависимости от разновидности опухоли и других особенностей заболевания.
Несмотря на то, что при ретроспективном анализе рандомизация больных НМКРЛ, у которых оценивали титры маркеров костной ткани, не проводилась, в комплексную многомерную модель включили все исходные ковариаты. Чтобы сконструировать сокращенную многомерную модель, наименее значимые переменные по-следовательно элиминировали. В целом у пациентов с НМКРЛ продолжительность жизни коррелировала с мно-жеством факторов. Однако в случае повышенного содержания NTX продолжительность жизни увеличивалась лишь на фоне лечения золедроновой кислотой, отсутствия необходимости принимать наркотические анальгетики, удовлетворительного общего состояния, от-сутствия выраженной лимфопении и нормального уровня ЛДГ. Из всех указанных параметров лечение золедроновой кислотой удлиняло продолжительность жизни по сравнению с плацебо, и это был единственный фактор, на который легко могло повлиять проводимое врачом лечение.
Увеличение продолжительности жизни оказалось наиболее явным у пациентов с менее распространенным заболеванием или поражением костей (меньшая длительность злокачественного новообразования и повышение титра NTX, но не до предельно высоких значений). Обнаружено, что повышение уровня ЛДГ (а оно расценивается как неблагоприятный прогностический фактор НМКРЛ ) ассоциировано не только с уменьшением продолжительности жизни, но и с менее заметным положительным влиянием на продолжительность жизни золедроновой кислоты по сравнению с плацебо. Полученные данные свидетельствуют о том, что раннее назначение золедроновой кислоты при наличии костных метастазов на фоне прогрессирования заболевания является оптимальной стратегией лечения. Следует, однако, заметить, что в настоящее время основным показанием к применению золедроновой кислоты считается профилактика SRE при костных метастазах, и все пациенты с такими метастазами входят в группу риска по SRE независимо от клинической картины или общего состояния.
В настоящее время продолжается проспективное клиническое исследование III фазы, в котором будет проанализирована эффективность золедроновой кислоты в профилактике развития костных метастазов у больных НМКРЛ III стадии. Результаты этого исследования, проводимого у пациентов с НМКРЛ более ранних стадий, могут показать необходимость назначения специфической терапии, направленной на лечение патологии костной ткани, даже лицам без явных признаков поражения костной ткани, и подтвердить клиническую значимость лечения костных метастазов в когорте больных высокого риска.

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)

ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)

Производитель: Плива Хрватска д.о.о.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Zoledronic acid

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№121861

Дата регистрации: 10.12.2015 - 10.12.2020

Предельная цена: 10 323.1 KZT

Инструкция

русский

Торговое название

Золедронат-Тева

Международное непатентованное название

Золедроновая кислота

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг/5 мл

Состав

1 флакон содержит

активное вещество - з оледроновой кислоты (в виде золедроновой кислоты моногидрата) - 4.00 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний костей. Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Золедроновая кислота.

Код АТХ М05ВА08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в плазме крови быстро увеличивается, достигая Cmax в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10 % после 4 ч и на менее чем 1 % от Cmax через 24 ч с дальнейшем длительным периодом низкий концентраций, не превышающих 0.1 % от Cmax, до повторной инфузии на 28 день. Связь с белками плазмы - 56 %. Не подвергается метаболизму. Выводится почками в неизменном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение золедроновой кислоты из системного кровотока с периодами полувыведения (T1/2) 0.24 ч и 1.87 ч соответственно и 3 фаза - длительное выведение с T1/2 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55%. Остальное количество золедроновой кислоты связывается с костной тканью, после чего происходит его медленное обратное высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3 %. Общий плазменный клиренс - 2.54-7.54 л/ч, не зависит от дозы золедроновой кислоты, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Почечный клиренс положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113%. У пациентов с тяжелой (КК менее 20 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (КК от 20 до 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса золедроновой кислоты у пациентов с КК 84 мл/мин.

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на костную ткань. Подавляет избыточную резорбцию костной ткани, воздействия на остеокласты. Точный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор невыяснен. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

У пациентов с гиперкальциемией, индуцированной злокачественными опухолями, однократная инфузия золедроновой кислоты сопровождается снижением концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой.

Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивность остеокластов, приводящая к повышению резорбции костной ткани. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие резорбции костей приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сопровождающимся прогрессирую-щей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации, что в свою очередь приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, еще больше усугубляет системную гиперкальциемию и создает «порочный замкнутый круг». Подавление избыточной резорбции костной ткани и обеспечение адекватного поступления жидкости являются необходимыми условиями в лечении гиперкальциемии, вызванной злокачественным новообразованием.

По патофизиологическому механизму развития гиперкальциемии пациенты с гиперкальциемией, вызванной злокачественным новообразованием, могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и пациенты с гиперкальциемией вследствие инвазии опухоли в костную ткань. При гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормон-связанный протеин, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.

При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию костей, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, как правило, относятся рак груди и множественная миелома.

Общий показатель концентрация кальция в сыворотке пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественным новообразованием, может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие наличия сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять концентрацию ионизированного кальция, однако, во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо определения ионизированного кальция часто используется общий показатель концентрации кальция в сыворотке крови с поправкой на уровень альбумина (скорректированный сывороточный кальций (КСК). Для проведения этих расчетов имеется несколько номограмм.

Показания к применению

Гиперкальциемия (концентрация КСК не менее 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями

Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

Способ применения и дозы

В виде внутривенной (в/в) инфузии в течение не менее 15 мин.

Гиперкальциемия (концентрация КСК не менее 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями

Целесообразность применения золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями. Для лечения мягких бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем введения солевых растворов (с применением или без применения петлевых диуретиков).

Максимальная рекомендуемая доза: 4 мг в виде однократной в/в инфузии в течение не менее 15 мин. Введение повторной дозы возможно, если концентрация кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Для реализации полного клинического эффекта начальной дозы интервал перед повторным введением должен составлять не менее 7 сут.

На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако следует избегать избыточной гидратации, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.

Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь

Для предупреждения гипокальциемии и сохранения гомеостаза пациенты также должны принимать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D, из расчета 400 МЕ/сут в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией.

Пациенты с почечной недостаточностью

Введение золедроновой кислоты приводит к повышению риска развития нефротоксического синдрома. У пациентов с гиперкальциемией с исходным умеренным нарушением функции почек (концентрация креатинина не более 4.5 мг/дл) коррекция дозы не требуется. При появлении признаков ухудшения функции почек необходимо провести соответствующее обследование для определения соотношения потенциальной пользы дальнейшего лечения и возможного риска. У пациентов с концентрацией креатинина более 4.5 мг/дл (400 мкмоль/л) золендроновая кислота применяется только в случае преобладания ожидаемой пользы над возможным риском развития почечной недостаточности.

У пациентов с почечной недостаточностью при лечении метастатического поражения костей при злокачественных солидных опухолях и миеломной болезни корректируют дозу в соответствии с показателями нарушения функции почек:

При КК менее 30 мл/мин золендроновую кислоту не применяют.

Пациентам, у которых во время лечения засвидетельствовали прогрессирующее нарушение функции почек, лечение возобновляется после снижения концентрации креатинина в сыворотке крови до показателей в пределах 10% от исходного.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения золедроновой кислоты в терапии гиперкальциемии, индуцированной злокачественными опухолями, у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.

Приготовление раствора для инфузий

Перед введением препарата концентрат (содержимого одного флакона или меньший объем) разводят в 100 мл раствора для инфузий, не содержащим кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы).

Нельзя смешивать препарат Золедронат-Тева с другими лекарственными препаратами, растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, в том числе раствором Рингера-лактата. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системой для в/в инфузии непосредственно после приготовления.