Полицитемия — симптомы, причины и лечение. Эритремия (истинная полицитемия): учебно-практическое пособие

Истинная полицитемия (первичная полицитемия) является идиопатическим хроническим миелопролиферативным заболеванием, которое характеризуется увеличением количества эритроцитов (эритроцитоз), повышением гематокрита и вязкости крови, что может приводить к развитию тромбозов. При этом заболевании может развиваться гепатоспленомегалия. Для того чтобы установить диагноз, необходимо определить количество эритроцитов и исключить другие причины эритроцитоза. Лечение заключается в периодических кровопусканиях, в некоторых случаях используют миелосупрессивные препараты.

Код по МКБ-10

D45 Полицитемия истинная

Эпидемиология

Истинная полицитемия (ИП) встречается чаще других миелопролиферативных заболеваний; заболеваемость составляет 5 случаев на 1000 000 человек, чаще заболевают мужчины (соотношение около 1,4:1). Средний возраст больных на момент установления диагноза составляет 60 лет (от 15 до 90 лет, у детей это заболевание встречается редко); на момент начала заболевания 5 % больных моложе 40 лет.

Причины истинной полицитемии

Патогенез

Истинная полицитемия характеризуется повышенной пролиферацией всех клеточных линий, включая эритроцитарный, лейкоцитарный и тромбоцитарный ростки. Изолированное повышение пролиферации эритроцитов обозначают термином «первичный эритроцитоз». При истинной полицитемии усиленное образование эритроцитов происходит независимо от эритропоэтина (ЭПО). Экстрамедуллярное кроветворение наблюдается в селезенке, печени и других местах с потенциалом к гемопоэзу. Жизненный цикл клеток периферической крови укорочен. На поздних стадиях заболевания приблизительно у 25 % больных снижается продолжительность жизни эритроцитов, и имеет место неадекватный гемопоэз. Могут развиваться анемия, тромбоцитопения и миелофиброз; предшественники эритроцитов и лейкоцитов могут выходить в системный кровоток. В зависимости от проводящегося лечения частота трансформации заболевания в острый лейкоз варьирует от 1,5 до 10 %.

При истинной полицитемии возрастает объем и увеличивается вязкость крови, что создает предрасположенность к тромбозам. Поскольку функция тромбоцитов нарушена, повышен риск кровоточивости. Возможна резкая интенсификация обмена веществ. Сокращение жизненного цикла клеток приводит к гиперурикемии.

Симптомы истинной полицитемии

Истинная полицитемия достаточно часто протекает бессимптомно. Иногда повышенный объем и вязкость крови сопровождаются слабостью, головным болями, головокружением, зрительными нарушениями, утомляемостью и одышкой. Часто встречается зуд, особенно после горячего душа/ванны. Может наблюдаться гиперемия лица, полнокровие вен сетчатки. Нижние конечности могут быть гиперемированными, горячими на ощупь и болезненными, иногда наблюдается ишемия пальцев (эритромелалгия). Характерно увеличение печени, кроме того, у 75 % больных также обнаруживается спленомегалия, которая может быть очень выражена.

Тромбозы могут возникать в различных сосудах, вследствие чего возможны инсульты, транзиторные ишемические атаки, тромбозы глубоких вен, инфаркт миокарда, окклюзии артерий или вен сетчатки, инфаркты селезенки или синдром Бадда-Киари.

Кровотечения (обычно в ЖКТ) встречаются у 10-20 % больных.

Осложнения и последствия

Осложнения гиперурикемии (например, подагра, камни в почках), как правило, наблюдаются на более поздних стадиях истинной полицитемии. Гиперметаболизм может быть причиной развития субфебрилитета и снижения веса.

Диагностика истинной полицитемии

ИП необходимо исключать у больных, имеющих характерные симптомы (особенно при наличии синдрома Бадда-Киари), однако первое подозрение на это заболевания чаще возникает при выявлении отклонений в общем анализе крови (например, при Ht > 54 % у мужчин и > 49 % у женщин). Количество нейтрофилов и тромбоцитов может быть повышено, при этом морфологическая структура этих клеток может быть нарушена. Так как ИП представляет собой панмиелоз, диагноз не вызывает сомнений в случае пролиферации всех 3 ростков периферической крови в сочетании со спленомегалией при отсутствии причин для вторичного эритроцитоза. Однако все перечисленные изменения присутствуют не всегда. При наличии миелофиброза возможно развитие анемии и тромбоцитопении, а также массивной спленомегалии. В периферической крови обнаруживаются предшественники лейкоцитов и эритроцитов, наблюдается выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз, присутствуют микроциты, эллиптоциты и каплевидные клетки. Обычно проводится исследование костного мозга, при котором обнаруживаются панмиелоз, увеличенные и агрегированные мегакариоциты, а также (иногда) ретикулиновые волокна. При цитогенетическом анализе костного мозга иногда обнаруживается характерный для миелопролиферативного синдрома аномальный клон.

Так как Ht отражает долю эритроцитов в единице объема цельной крови, повышение уровня Ht также может быть вызвано уменьшением объема плазмы (относительный или ложный эритроцитоз, который также именуется стрессовой полицитемией или синдромом Гайсбека). В качестве одного из первых анализов, который помогает отличить истинную полицитемию от повышенного вследствие гиповолемии гематокрита, было предложено определять количество эритроцитов. Следует учитывать, что при истинной полицитемии объем плазмы также может быть повышен, особенно при наличии спленомегалии, что делает Ht ложнонормальным, несмотря на наличие эритроцитоза. Таким образом, для диагноза истинного эритроцитоза необходимо увеличение эритроцитарной массы. При определении эритроцитарной массы с применением эритроцитов, меченных радиоактивным хромом (51 Сr), эритроцитарная масса больше 36 мл/кг у мужчин (норма 28,3 ± 2,8 мл/кг) и больше 32 мл/кг у женщин (норма 25,4 + 2,6 мл/кг) считается патологической. К сожалению, многие лаборатории не проводят исследований объема крови.

Диагностические критерии истинной полицитемии

Эритроцитоз, отсутствие вторичной полицитемии и характерные изменения костного мозга (панмиелоз, увеличенные мегакариоциты с наличием агрегатов) S сочетании с любым из следующих факторов:

• Спленомегалия.
• Уровень эритропоэтина плазмы
• Число тромбоцитов > 400 000/ мкл.
• Позитивные эндогенные колонии.
• Уровень нейтрофилов > 10 000/мкл в отсутствие инфекции.
• Клональные цитогенетические аномалии в костном мозге

Необходимо задуматься о причинах эритроцитоза (которых имеется достаточно много). Наиболее часто встречаются вторичный эритроцитоз вследствие гипоксии (концентрация НbО 2 в артериальной крови

Уровень сывороточного ЭПО у больных с истинной полицитемией обычно снижен или в норме, при эритроцитозе, обусловленном гипоксией - повышен, при тумор-ассоциированном эритроцитозе - нормальный или повышен. Больные с повышенным уровнем ЭПО или микрогематурией должны быть обследованы при помощи КТ с целью поиска почечной патологии или других опухолей, секретирующих ЭПО, что приводит к развитию вторичного эритроцитоза. В отличие от костного мозга здоровых людей, культура костного мозга больных с истинной полицитемией может формировать эритроцитарные колонии без добавления ЭПО (т. е. позитивные эндогенные колонии).

Хотя при истинной полицитемии могут наблюдаться различные отклонения в других лабораторных анализах, большинство из них проводить не нужно: уровень витамина В12 и В12-связывающая способность часто повышены, но эти анализы нецелесообразны с экономической точки зрения. В биопсии костного мозга обычно также нет необходимости: при ее выполнении, как правило, определяются гиперплазия всех ростков крови, скопления мегакариоцитов, снижение запасов железа (лучше оценивать в аспирате костного мозга) и повышенное содержание ретикулина. Гиперурикемия и гиперурикозурия встречаются более чем у 30 % больных. Недавно были предложены новые диагностические тесты: определение повышенной экспрессии гена PRV-1 в лейкоцитах и сниженной экспрессии C-Mpl (рецептор для тромбопоэтина) на мегакариоцитах и тромбоцитах.

Лечение истинной полицитемии

Так как истинная полицитемия является единственной формой эритроцитоза, при которой может быть показана миелосупрессивная терапия, очень важно поставить точный диагноз. Терапия должна проводиться индивидуализованно с учетом возраста, пола, общего состояния больного, клинических проявлений заболевания и гематологических показателей.

Флеботомия. Флеботомия снижает риск тромбозов, улучшает симптоматику и может быть единственным методом терапии. Кровопускание является терапией выбора у женщин детородного возраста и больных моложе 40 лет, так как не обладает мутагенным действием. Как правило, показанием для флеботомии является уровень Ht выше 45 % у мужчин и выше 42 % у женщин. В начале терапии производится эксфузия 300-500 мл крови через день. Меньший объем эксфузий (200-300 мл дважды в неделю) производится у пожилых больных, а также пациентов, имеющих сопутствующую сердечную и цереброваскулярную патологию. После того как гематокрит был снижен ниже пороговой величины, его следует определять 1 раз в месяц и поддерживать на этом уровне при помощи дополнительных кровопусканий (по потребности). Перед проведением плановых оперативных вмешательства следует снизить количество эритроцитов при помощи флеботомий. При необходимости внутрисосудистый объем может поддерживаться инфузиями кристалл оидных или коллоидных растворов.

Аспирин (в дозе 81-100 мг внутрь 1 раз в день) снижает частоту тромботических осложнений. Больные, которым проводятся только флеботомии или флеботомии в сочетании с миелосупрессивной терапией, должны принимать аспирин, если на то нет противопоказаний.

Миелосупрессивная терапия. Миелосупрессивная терапия может быть показана больным с уровнем тромбоцитов больше 1 /мкл, с чувством дискомфорта вследствие увеличения висцеральных органов, с наличием тромбозов, несмотря на Ht менее 45 %, симптомами гиперметаболизма или неконтролируемым зудом, а также больным старше 60 лет или пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые плохо переносят кровопускания.

Радиоактивный фосфор (32 Р) эффективен в 80-90 % случаях. Продолжительность ремиссии составляет от 6 месяцев до нескольких лет. Р хорошо переносится, и при стабильном течении заболевания количество визитов наблюдения в клинику может быть уменьшено. Однако терапия Р ассоциирована с повышенной частотой лейкозной трансформации, и при развитии лейкоза после лечения фосфором он часто резистентен к индукционной химиотерапии. Таким образом, терапия Р требует тщательного отбора больных (например, проводится только у пациентов с большой вероятностью смерти вследствие других нарушений в течение 5 лет).

Гидроксимочевина - ингибитор фермента рибонуклеозид-дифосфат-редуктазы - длительное время применялась для миелосупрессии, ее лейкозогенный потенциал продолжает изучаться. Ht снижают менее 45 % посредством кровопусканий, после чего пациенты получают гидроксимочевину в дозе 20-30 мг/кг внутрь 1 раз в сутки. За пациентами проводится еженедельное наблюдение с определением общего анализа крови. При достижении стабильного состояния интервал между контрольными анализами крови удлиняется до 2 недель, после чего до 4 недель. При снижении уровня лейкоцитов меньше 4000/мкл или тромбоцитов меньше 100 000/мкл прием гидроксимочевины приостанавливается, при нормализации показателей - возобновляется в сниженной на 50 % дозе. У больных с неудовлетворительным контролем заболевания, нуждающихся в частых флеботомиях, или пациентов с тромбоцитозом (уровень тромбоцитов > 600 000/мкл) доза препарата может повышаться на 5 мг/кг ежемесячно. Острая токсичность встречается редко, иногда могут возникать сыпь, симптомы поражения ЖКТ, лихорадка, изменения ногтей и изъязвления кожи, что может потребовать прекращения приема гидроксимочевины.

Интерферон а2b применялся в случаях, когда при помощи гидроксимочевины не удавалось достигнуть контроля за уровнем клеток крови или когда препарат плохо переносился. Обычная стартовая доза 3 ЕД подкожно 3 раза в неделю.

Анагрелид является новым препаратом, который оказывает более специфичное воздействие на пролиферацию мегакариоцитов по сравнению с другими препаратами и используется для снижения уровня тромбоцитов у больных с миелопролиферативными заболеваниями. Безопасность этого препарата при длительном использовании в настоящее время изучается, но, по имеющимся данным, он не способствует переходу заболевания в острый лейкоз. При использовании препарата возможно развитие вазодилатации с головными болями, сердцебиением и задержкой жидкости. Для минимизации обозначенных побочных эффектов препарат начинают принимать в начальной дозе 0,5 мг два раза в сутки, затем дозу еженедельно повышают на 0,5 мг до снижения числа тромбоцитов менее 450 000/мкл или пока доза не составит 5 мг два раза в сутки. Средняя доза препарата 2 мг/сутки.

Большинство алкилирующих препаратов и в меньшей степени радиоактивный фосфор (которые раньше применялись для миелосупрессии) обладают лейкемоидным эффектом, и их применения следует избегать.

Лечение осложнений истинной полицитемии

При гиперурикемии, если она сопровождается симптоматикой или если пациент одновременно получает миелосупрессивную терапию, необходим прием аллопуринола по 300 мг внутрь 1 раз в сутки. Зуд может облегчаться после приема антигистаминных препаратов, однако так происходит не всегда; самым эффективным лечением этого осложнения часто является миелосупрессивная терапия. Для облегчения зуда также могут применяться холестирамин 4 г внутрь три раза в сутки, ципрогептадин 4 мг внутрь 3-4 раза в сутки, циме-тидин 300 мг внутрь 4 раза в сутки, пароксетин 20-40 мг внутрь один раз в сутки. После ванны кожные покровы необходимо вытирать осторожно. Аспирин облегчает симптомы эритромелалгии. Плановые хирургические вмешательства при истинной полицитемии следует проводить только после снижения уровня Ht

Прогноз

Без лечения 50 % больных, имеющих симптомы заболевания, умирают в течение 18 месяцев с момента установления диагноза. При лечении медиана выживаемости превышает 10 лет, и молодые больные могут прожить несколько десятилетий. Самой частой причиной смерти больных является тромбоз, следующие по частоте причины смерти - осложнения миелоидной метаплазии и переход заболевания в лейкоз.

Учебно-практическое пособие перенесено с форума "Компас здоровья" для обеспечения сохранности в связи с частичным удалением с сайта радикал картинок пользователя, разместившего данный материал на форуме и отсутствием ответа на запрос о сложившейся ситуации от владельцев ресурса.

Демидова А.В., д.м.н, проф., зав. кафедрой внутренних
болезней Центрального института усовершенствования врачей

Эритремия является хроническим доброкачественным лейкозом, для которого характерна повышенная продукция эритроцитов и в меньшей степени и непостоянно - лейкоцитов и тромбоцитов.

Клинические симптомы заболевания определяются прежде всего плеторой - увеличением массы циркулирующих эритроцитов - и ее последствиями в виде сгущения и повышения вязкости крови. Плеторический синдром определяет ряд характерных субъективных "сосудистых" жалоб - слабость и понижение трудоспособности, изменение окраски кожи по типу эритроцианоза, небольшую спленомегалию, а также сосудистые осложнения - эритромелалгию, тромбозы, геморрагии, кровотечения, диссеминированную внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов (ДВА), ДВС - синдром, симптоматическую артериальную гипертонию и такие висцеральные осложнения, как язвы желудка и 12-перстной кишки, нефропатию.

Повышенное образование тромбоцитов и нарушение их функциональных свойств ответственны за происхождение эритромелалгии (острые жгучие боли в кончиках пальцев с гиперемией и отеком кожи) и безусловно увеличивают риск развития всех остальных и особенно тромботических осложнений эритремии.

Эритремия, если ее не лечить, является типичным примером тромбофилического синдрома с высокой вероятностью развития клинических симптомов нарушений гемостаза.

Повышенное образование гранулоцитов, в том числе и базофилов, сопровождается появлением так называемых миелопролиферативных симптомов, к которым относятся кожный зуд, связанный с приемом водных процедур (очень специфичен для эритремии), а также нарушение уратового обмена - гиперурикемия и урикозурия без или с клиническими проявлениями в виде мочекислого диатеза и камней в почках, подагры или подагрической полиартралгии. Уратовый диатез часто осложняется хроническим пиелонефритом.

Увеличение селезенки является характерным симптомом эритремии и может быть обусловлено:

1. повышенным депонированием клеточных элементов крови;
2. "рабочей" гипертрофией вследствие увеличения ее секвестрирующей функции;
3. экстрамедуллярным кроветворением (миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза).

Эти причины спленомегалии часто сочетаются. Аналогичны, но не тождественны причины увеличения печени: к гепатомегалии могут привести и хронический холецистогепатит, вызванный частым инфицированием желчи из-за ее плейохромии и повышенного камнеобразования, фиброз печени.

Диапазон клинических симптомов, сосудистых и висцеральных осложнений широко варьирует в зависимости от индивидуальной тяжести и продолжительности заболевания, степени вовлечения в миелопролиферативный процесс отдельных ростков кроветворения, возможного участия селезенки в миелоидном кроветворении, присоединения инфекционных и аллергических осложнений (последние весьма свойственны эритремии и проявляются крапивницей, вазомоторным ринитом и непереносимостью ряда лекарств), влияния "фоновых" заболеваний (эритремией болеют преимущественно в пожилом и старческом возрасте). Нередко на передний план выходят неврологическая, нефрологическая, кардиальная патология, а также сосудистая симптоматика в разных вариантах, вплоть до тромбирования артериальных стволов, гангрены пальцев стоп, хронической венозной недостаточности и т.д.

Эритремии свойственны определенная стадийность заболевания и смена плеторической стадии на анемическую обычно через фазу миелоидной метаплазии селезенки. Известен, однако, особый вариант эритремии, который сопровождается спленомегалией за счет миелоидной метаплазии с самого начала.

Патогенез анемии в анемической стадии заболевания неоднозначен. Различают:

• анемию вследствие дефицита железа и фолиевой кислоты;
• гемодилюционную анемию;
• гиперсеквестрационную гемолитическую анемию;
• аутоиммунную гемолитическую анемию;
• анемию вследствие нарушенного образования эритроцитов (неэффективный эритропоэз, подавление эритропоэза при лейкемизации, резко выраженный миелофиброз, гипоплазия кроветворения и т.д.). Эти причины могут сочетаться.

Нозологические формы анемической стадии включают постэритремический миелофиброз, Rh"-позитивный и Rh"-негативный хронический миелолейкоз (встречается очень редко), острый лейкоз, аплазии кроветворения (две последние формы обычно отмечаются у леченных цитостатиками). В отдельных случаях терминальные состояния в исходе эритремии трудно квалифицируются.

Опрос, осмотр и обследование больных эритремией должны осуществляться по определенному плану, целью которого является получение полного представления о клинических особенностях данного случая эритремии, наличии или отсутствии осложнений, стадии заболевания, его давности, достоверности диагноза, проведенном лечении и его эффективности. Последняя имеет значение для очередного выбора метода лечения, а также для прогнозирования исходов эритремии, некоторые из которых и особенно острый лейкоз находятся в причинной связи с лейкозогенным эффектом цитостатиков.

Терапия оказывает воздействие на клинические и гематологические проявления эритремии, нивелируя их и затрудняя диагноз.

Предлагаемый ниже план обследования больных эритремией рассчитан и на научный анализ получаемой при опросе и осмотре больных информации.

ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОДОЗРЕНИЕМ НА ЭРИТРЕМИЮ

• Опрос больного [показать]

  ПРИ ОПРОСЕ БОЛЬНЫХ СЛЕДУЕТ ВЫЯСНИТЬ:

  1. имеются или нет следующие жалобы - слабость, потливость, снижение работоспособности, потеря массы тела, головные боли и головокружения, снижение памяти, сжимающие боли в области сердца, острые жгучие боли в области пальцев, снимаемые ацетилсалициловой кислотой, боли в конечностях, обусловленные тромбозами венозных сосудов и (или) нарушением артериального кровоснабжения, кожный зуд, связанный с приемом водных процедур, эпизоды крапивницы и другие аллергические проявления, тяжесть в левом подреберье, острые боли этой локализации, диспепсические явления и боли в эпигастрии (натощак или после еды, ночные боли и др.), дизурические явления и боли типа почечной колики, отхождение с мочой песка или камней, артралгии;
  2. время проявления первых признаков заболевания (важно для уточнения продолжительности заболевания) и их характер;
  3. время первого обнаружения изменений в анализах периферической крови и их характер;
  4. время и место постановки диагноза эритремии, наличие или отсутствие на этот период таких критериев диагноза эритремии, как спленомегалия, панцитоз и панмиелоз в гистоморфологическом препарате костного мозга;
  5. особенности течения заболевания, наличие или отсутствие сосудистых и висцеральных осложнений эритремии в анамнезе, предшествующее лечение и его эффективность (ремиссии полные и неполные, частичное улучшение, отсутствие эффекта), продолжительность ремиссий, клинические проявления рецидивов заболевания, динамика заболевания.
• Осмотр больного [показать]

  ПРИ ОСМОТРЕ БОЛЬНЫХ ХАРАКТЕРИЗУЮТСЯ:

  • окраска кожи лица, ладоней, стоп, видимых слизистых. Оценка степени свойственного эритремии эритроцианоза: + легкая, ++ умеренно выраженная, +++ значительная;
  • окраска кожи нижних конечностей (имеются ли пигментации как последствие тромбофлебитов, трофические расстройства, отеки, уртикарии,геморрагии);
  • размеры селезенки по Курлову;
  • размеры печени по Курлову;
  • состояние периферических артериальных и венозных сосудов;
  • кровяное давление;
  • масса тела больных;
  • состояние легких, сердца, желудочно-кишечного тракта, почек по данным физикального исследования.
• Лабораторные исследования [показать]

  ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

  • анализ периферической крови с подсчетом числа ретикулоцитов, тромбоцитов, СОЭ. Изучение морфологии эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в окрашенном мазке. Показатель гематокрита (центрифугировать в течение 40 мин при 3000 об/мин).
  • цитохимическое исследование - содержание щелочной фосфатазы нейтрофилов в мазке периферической крови.
  • биохимическое исследование крови - железо сыворотки крови, билирубин, печеночные трансаминазы, белки и белковые фракции, протромбиновый индекс, креатинин, азот мочевины, щелочная фосфатаза, мочевая кислота, лактатдегидрогеназа, гистамин и гистидиндекарбоксилаза;
  • анализ мочи. При низком удельном весе - проба Зимницкого; обратить внимание на возможное наличие уратов в моче, лейкоцитурии, бактериурии;
• Морфологические исследования [показать]

  МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

  • трепанобиопсия подвздошной кости (желательна дополнительная окраска гистологических препаратов нитратом серебра, азурэозином по Маллори-Гейденгайну и берлинской лазурью на железо).

    Показана во всех случаях предполагаемой эритремии для подтверждения диагноза, уточнения морфологического варианта и стадии заболевания. Оцениваются степень клеточной гиперплазии, особенно мсгакариоцитов, состояние ретикулиновой и коллагеновой стромы, содержание железа;

  • стернальная пункция. Показана в основном при подозрении на развитие острого лейкоза. Наряду с подсчетом миелограммы, осуществляется цитогенетическое исследование клеток пунктата. Следует избегать забора больших количеств аспирата, разведения кровью. В пунктате костного мозга определяется содержание сидеробластов, подсчитываются клеточность и число мегакариоцитов в 1 мм 3 (в камере);
  • пункция селезенки. Показания - в эритремической стадии при выступании селезенки из-под реберного края более чем на 5 см (или) при наличии лейкоэритробластической картины периферической крови; лейкоцитоз более 15000, выраженный палочкоядерный и более левый сдвиг, эритрокариоцитоз, анизопойкилоцитоз; при подобной картине крови ожидается миелоидная метаплазия селезенки.
• Радиологические исследования [показать]

  РАДИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

  • измерение массы циркулирующих эритроцитов с помощью метки эритроцитов Сr 51 . Показание - во всех случаях предполагаемой эритремии и особенно при необходимости проводить дифференциальную диагностику с относительными эритроцитозами;
  • сцинтитопографическое исследование гемопоэза с помощью 99м Те. Показания:
    • непальпируемая селезенка с целью уточнения ее истинных размеров (имеет значение для дифференциального диагноза с эритроцитозами);
    • для уточнения стадии заболевания (диафизарное кроветворение обычно наблюдается во 2Б-3 стадиях эритремии).

    В настоящее время определение размеров селезенки можно осуществлять более простым - ультразвуковым исследованием, а также компьютерной томографией;

  • функциональное исследование эритропоэза с помощью Fе 59 . Показание - подозрение на неэффективный эритропоэз у больных в анемической стадии заболевания и на экстрамедуллярное (селезеночное) кроветворение;
  • исследование продолжительности жизни эритроцитов с помощью метки Сr 51 . Показание - спонтанная нормализация показателей красной крови, особенно при большой селезенке. Подозрение на гиперспленизм и гемолитический характер анемии.
• Исследование транспорта кислорода [показать]

  ИССЛЕДОВАНИЕ ТРАНСПОРТА КИСЛОРОДА

  Определение насыщения артериальной крови кислородом, P 50 , кривой диссоциации оксигемоглобина. Показание - дифференциальная диагностика с гипоксическими эритроцитозами в случаях, когда диагноз эритремии вызывает сомнение.

• Культуральное исследование [показать]

  КУЛЬТУРАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (забор материала с помощью стернальной пункции):

  • эритроидная культура без и с добавлением эритропоэтина. Показание - дифференциальная диагностика эритремии с эритроцитозами, не разрешаемая другими методами;
  • культура гранулоцитов. Показание - дифференциальная диагностика с сублейкемическим миелозом, не разрешаемая другими методами (при эритремии число гранулоцитарных предшественников не увеличено или увеличено незначительно, при сублейкемическом миелозе - резко увеличено);
  • культура фибробластов. Показание - дифференциальная диагностика с сублейкемическим миелозом, не разрешаемая другими методами. При эритремии рост фибробластов хороший и наоборот.
• Определение содержания эритропоэтинов в сыворотке крови и моче [показать]

  ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЭРИТРОПОЭТИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И МОЧЕ

  Показание - дифференциальная диагностика эритремии и эритроцитозов, если она не разрешается другим путем. При неинформативности разового определения содержания эритропоэтинов необходимо их повторное исследование до и после нескольких кровопусканий.

• Исследование гемостаза [показать]

  ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕМОСТАЗА

  Желательно во всех случаях, обязательно по следующим показаниям:

  • клинические признаки нарушения микроциркуляции и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза (эритромелалгия, динамические нарушения мозгового кровообращения, стенокардия, носовые, десневые и маточные кровотечения, геморрагии на коже и др.);
  • осложнение эритремии тромбозами артериальных и венозных сосудов;
  • подозрение на диссеминированную внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов.

  Исследуются следующие тесты: спонтанная и АДФ - агрегация тромбоцитов, аутокоагуляционный тест, каолин-кефалиновое время свертывания крови, антигепариновая активность плазмы и тромбоцитов (по В.Г.Лычеву в модификации Б.Ф.Архипова), протромбиновое время по Квику, тромбиновое время по Биггсу и Макфарлану, концентрация антитромбина III по Abildgaard в модификации К.М.Бишевского, тромбин-гепариновое время свертывания по К.М.Бишевскому (для определения гепаринорезистентности плазмы), XII - зависимый фибринолиз по Г.Ф.Еремину и Б.Ф.Архипову, концентрация ПДФ в сыворотке (с помощью антифибриногеновых сывороток или по тирозиновому методу), этаноловый и протаминсульфатный тесты, фибринолитическая активность крови по эуглобулиновому лизису.

ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ЭРИТРЕМИЕЙ В АНЕМИЧЕСКОЙ СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

• Опрос и осмотр больного [показать]

  При опросе и осмотре больных следует обратить внимание на жалобы, связанные с анемическим синдромом, возможным нарушением гемостаза с геморрагиями и кровотечениями, спленомегалией, гепатомегалией и портальным блоком, уратовым диатезом (полиартралгии, мочекислый диатез с приступами почечной колики и отхождением песка и камней), а также на возможное появление лихорадки, оссалгий, лимфоаденопатии, истощения, инфекционных осложнений.

  НЕОБХОДИМО УКАЗАТЬ

  • время спонтанной нормализации показателей красной крови, появление анемии, ее динамику;
  • вес виды примененной цитостатичсской терапии, курсовые и суммарные дозы, ее переносимость и цитопенические осложнения, эффективность лечения;
  • последнее лечение цитостатиками (время, препарат, переносимость, эффект);
  • результаты предшествующего пункционно-трепанационного обследования больных в эритремичсскоя и анемической стадиях.
• Лабораторные исследования [показать]

  ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

  • анализ крови + тромбоциты + рeтикулоциты + гематокрит + щелочная фосфатаза нейтрофилов (в мазках периферической крови);
  • анализ мочи, проба Зимницкого;
  • белки и белковые фракции, билирубин сыворотки крови, печеночные трансаминазы, щелочная фосфатаза, азот мочевины, креатинин, мочевая кислота в сыворотке крови, лактатдегидрогеназа, железо сыворотки крови.
• Морфологические исследования [показать]

  МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

  Стернальная пункция с подсчетом миелограммы и цитогенетическим исследованием, трепанобиопсия подвздошной кости, пункция селезенки (при числе тромбоцитов более 100000 и отсутствии геморрагии), пункция увеличенных лимфатических узлов (если таковые имеются).

• Рентгенологические исследования [показать]

  РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

  • рутинные исследования (грудная клетка, желудочно-кишечный тракт, почки - по клиническим показаниям);
  • рентгенограммы грудного и поясничного отделов позвоночника, тазовых костей, одной бедренной кости и плечевой (на предмет выявления остеосклероза).
• Радиологические исследования [показать]

  РАДИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

  • функциональное исследование эритропоэза с помощью Fе 59 на предмет оценки эффективности эритропоэза, его топографии, продолжительности жизни эритроцитов;
  • исследование продолжительности жизни эритроцитов по Сr 51 , исследование топографии гемопоэза по 99м Те;
  • исследование содержания фолиевой кислоты (радиоиммунным методом).
• Иммунологические исследования [показать]

  ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

  • иммунные комплексы в плазме крови и в нейтрофилах;
  • иммунохимическое исследование белков сыворотки крови;
  • определение Т- и В-лимфоцитов;
  • определение субтипов Т-лимфоцитов.

Эритремия относится к числу заболеваний, диагностика которых не является простой. Факторы, определяющие трудности в диагностике эритремии:

1. Возможность смешения эритремии с вторичными абсолютными и относительными эритроцитозами (см. схему 1) в тех случаях (30-35%), когда отсутствуют лейкоцитоз, тромбоцитоз и спленомегалия, на основании которых диагностируется эритремия.
2. Внешние проявления эритремии и изменения в окраске крови могут быть нивелированы развитием хронического дефицита железа, обусловленного явными или оккультными кровотечениями из желудочно-кишечного тракта и десен. Их причиной является венозное полнокровие в сочетании с нарушением функции тромбоцитов, а также частое осложнение эритремии эрозиями и язвами желудка и 12-перстной кишки, которые могут протекать с болевым синдромом и без него. Больные с железодефицитной эритремией имеют обычную окраску кожных покровов и нормальное количество гемоглобина в анализе периферической крови, поэтому она часто не диагностируется.
3. Нивелировать проявления эритремии может и ее осложнение внутрипеченочной и, особенно, внепеченочной портальной гипертонией. Развивающийся при этом гиперспленизм сводит на нет гематологические проявления гиперпродукции клеток крови. Наличие эритремии в подобных случаях выявляет спленэктомия (СЭ), которую обычно проводят по поводу внепеченочной портальной гипертонии, не предполагая, что она является осложнением эритремии.
4. Диагностику эритремии может усложнить и направить по ложному пути наличие таких сопутствующих заболеваний, как диффузный пневмосклероз, гипертоническая болезнь, реноваскулярная гипертония, гипернефроидный рак почки и др., которые и сами могут быть причиной развития реактивного вторичного абсолютного эритроцитоза. Часто практикуемый ситуационный подход (при наличии причины предполагать последний и наоборот) может привести к ошибочным выводам.

   За самостоятельные заболевания могут быть приняты и такие осложнения эритремии, как уратовый диатез, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, артериальная гипертония и др., тем более, что изменения в анализах крови, характерные для эритремии, могут быть нерезко выраженными.

5. Отрицательное влияние на диагностику эритремии оказывает назначение лечения до уточнения причин краснокровия. Кровопускания осложняют диагностику как по линии нивелировки плеторы, так и из-за возможности развития реактивных лейкоцитоза и тромбоцитоза, которые обычно расцениваются в пользу эритремии. Обречена на неудачу дифференциальная диагностика эритремии и вторичных эритроцитозов после проведения терапии.
6. Принято считать, что лейкоцитоз и тромбоцитоз свидетельствуют о наличии эритремии. Между тем, это не всегда так. По нашим данным, совпадающим с полученными С.С.Соболевой с соавт. (1972), внепеченочная портальная гипертония, обусловленная тромбозом селезеночной вены, а также синдром Бадда-Киари могут сопровождаться не только "чистыми" эритроцитозами, но и панцитозами. Это же относится и к отдельным случаям паранеобластических эритроцитозов, а также к реноваскулярной гипертонии на основе аномалий развития почечных артерий.

   Интерпретация характера гемопатий при вышеуказанных заболеваниях очень трудна, поскольку каждое из них может оказаться и осложнением эритремии. 1

   * 1 Уместно напомнить, как Lawrence с соавт. (1977) разрешили вопрос о природе краснокровия, протекающего с пацитозом, у больных с поликистозом почек: увеличение эритропоэтической активности, казалось бы, говорило в пользу реактивной природы краснокровия, но когда после медикаментозной облитерации кист содержание эритропоэтинов в крови упало, а панцитоз остался, авторы пришли к выводу о случайной ассоциации двух отдельных заболеваний - эритремии и кист почек.

   Во всех случаях при проведении дифференциального диагноза необходимо попытаться правильно понять причину и следствие, руководствуясь не только логикой клинических факторов, но и всей системой разграничения лейкемического от реактивного (см.протокол N5), используя для этой же цели культуральные исследования не только эритроцитов, но и фибробластов и гранулоцитов.

7. Диагностику эритремии может затруднить ее атипическое начало, например, с лейкоцитоза, тромбоцитоза или только спленомегалии без изменений показателей красной крови. Развитие плеторического синдрома иногда запаздывает на ряд лет, что определяет первоначально постановку иного, чем эритремия, гематологического диагноза - первичной тромбоцитемии или сублейкемического миелоза - миелофиброза. Иногда этот гематологический атипизм начала заболевания расшифровывается очень просто, например, обнаружением дефицита железа, маскирующего плетору, но в других случаях он является спонтанным, связанным с необычной эволюцией миелопролиферативного процесса.
8. В отдельных случаях заболевание, будучи сходным с эритремией по плеторическому синдрому, имеет ряд признаков других миелопролиферативных заболеваний, например, резко выраженную спленомегалию, обусловленную миелоидной метаплазией, лейко-эритробластическую картину периферической крови, ретикулиновый или коллагеновый миелофиброз в гистологическом препарате костного мозга, что более характерно для сублейкемического миелоза-миелофиброза, чем для эритремии.

   Иногда форма заболевания является близкой к первичной тромбоцитемии (хроническому мегакариоцитарному миелозу). Проблематично, куда относятся эти "гибридные", по определению Реttit с соавт. (1981), формы заболевания и как их обозначать. Взаимное перекрещивание симптомов - явление, весьма характерное для хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ). Несмотря на эти трудности, следует стремиться к постановке нозологического диагноза, так как он определяет и прогноз, и терапию.

9. Одной из причин диагностических ошибок является переоценка возможностей гистоморфологического исследования костного мозга - трепанобиопсии подвздошной кости. Факторы отрицательного значения можно систематизировать следующим образом:
   • Получение неудачных в техническом отношении образцов костного мозга (по количеству материала, его раздробленности и качеству обработки).
   • Стандартная окраска препаратов гематоксилин-эозином при обычной толщине срезов в 5мк не позволяет уверенно дифференцировать мелкие клетки и, следовательно, определять тип пролиферации. Исключение составляют только мегакариоциты. Необходимо применять дифференцирующие окраски, в частности азур-эозин, красящий элементы эритроидного ряда; а также импрегнацию азотнокислым серебром для оценки состояния ретикулиновой стромы и сосудов, часто измененных при эритремии и еще более при других гемобластозах.
   • Сравнительно мало известно, что результаты исследования могут зависеть от места забора костного мозга. Так, в отдельных наших наблюдениях в трепанате, полученном при биопсии через гребень подвздошной кости, оказался миелофиброз, при поперечной биопсии - нормальный костный мозг, и лишь в биоптате, полученном из заднего бугра, был обнаружен панмиелоз, подтвердивший клинический диагноз эритремии. Заключительный диагноз, поставленный на основе анализа первых двух препаратов, может быть ошибочным; в этой связи предпочтительнее "задняя" биопсия костного мозга.
   • Следующее положение имеет особо важное значение. Морфологически диагноз эритремии считается точным, если обнаруживается трехростковая гиперплазия, обозначаемая термином "панмиелоз". Frish с соавт. предложили новую морфологическую классификацию эритремии, в которой, помимо вышеуказанного классического варианта, выделены еще три: гиперплазия эритроидного и гранулоцитарного ростков, эритроидного и мегакариоцитарного ростков и только эритроидного. Выделение последнего морфологического варианта, т.е. одноросткового лейкоза, подлежит проверке (по нашим, данным, этот признак не свидетельствует в пользу эритремии); при его подтверждении диагностические возможности морфологического метода исследования еще более сузятся.
   • При исследовании трепаната в обычном световом микроскопе почти невозможно отличить лейкемическую (эритремическую) миелопролиферацию от реактивной. Возможно, это будет осуществимо с помощью электронной микроскопии, но на практике следует в трудных случаях стремиться к получению иных, чем морфологические, дополнительных доказательств диагноза эритремии.
   • Известно, что примерно в 1 % случаев изменения костного мозга при достоверной эритремии могут отсутствовать (Ellis с соавт.,1975). Два наших наблюдения подтверждают такую возможность, которая является скорее связанной со случайным попаданием в неизмененный участок, но важен сам факт.

   Все сказанное не дискредитирует значение трепанобиопсии, пионером применения которой в стране и в мирe является наша клиника, но требует объективной оценки возможностей данного метода. Kurnick (1972) также считает, что трепанобиопсия при эритремии обладает диагностическими возможностями лишь в 80-85%. Отметим, что информативность метода может быть повышена не только в результате улучшения качества забора, обработки и окраски препаратов, ускорения сроков обработки препаратов, которые в исследованиях Ellis с соавт. составляют 1 сутки, но и в результате применения окраски на железо, снижение содержания которого в препарате характерно для эритремии.

10. Разработанные в США и ставшие общепринятыми критерии диагностики эритремии основаны на комплексной оценке определенного круга исследований.

1. ЭРИТРЕМИЯ (истинная полицитемия)
2. ВТОРИЧНЫЕ АБСОЛЮТНЫЕ ЭРИТРОЦИТОЗЫ
   1. НА ОСНОВЕ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ТКАНЕВОЙ ГИПОКСИИ

      А. С артериальной гипоксемией

      • Высотная болезнь
      • Хронические обструктивные заболевания легких
      • Врожденные пороки сердца
      • Приобретенные заболевания сердца: миксома, гипертрофическая кардиомиопатия
      • Артериовенозные шунты в легких
      • Первичная легочная гипертония, болезнь Айерса-Арриляга, альвеолярно-капиллярные блоки различного происхождения
      • Синдром Пиквика
      • Карбоксигемоглобинемия

      Б. Без артериальной гипоксемии

      • Гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду
      • Врожденный дефицит 2,3 ДР9 в эритроцитах
   2. ПАРАНЕОБЛАСТИЧЕСКИЕ ЭРИТРОЦИТОЗЫ
      • Гипернефроидный рак
      • Гемангиобластома мозжечка
      • Гепатома
      • Фибромиома
      • Опухоли желез внутренней секреции
   3. НА ОСНОВЕ ЛОКАЛЬНОЙ ГИПОКСИИ ПОЧЕК
      • Гидронефроз
      • Стенозы почечных артерий (преимущественно врожденные)
3. ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ЭРИТРОЦИТОЗЫ (синдром Гайсбека)
4. ПЕРВИЧНЫЙ ЭРИТРОЦИТОЗ, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ ЭНДОГЕННОЙ ГИПЕРПРОДУКЦИЕЙ ЭРИТРОПОЭТИНА (преимущественно рецессивно-наследственное заболевание)
5. СЕМЕЙНЫЕ ЭРИТРОЦИТОЗЫ НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА (наследственный эритроцитоз в Чувашии и Якутии)

Пункт 1 из категории А признаков предусматривает измерение массы циркулирующих эритроцитов (МЦЭ) по Сr 51 с расчетом на 1 кг массы тела. Выявление увеличения МЦЭ позволяет сразу же исключить относительный эритроцитоз, в чем заключается главное значение метода. Для окончательной диагностики этого эритроцитоза рекомендуется дополнительное измерение объема циркулирующей плазмы (ОЦП) по сывороточному альбумину, меченому I 131 , поскольку расчет ОЦП по венозному гeматокриту неточен: он не отражает гематокритного показателя всего тела. По данным Gilbert (1982), диагноз относительного эритроцитоза достоверен, если ОЦП < N, а МЦЭ не превышает 25% от предполагаемой по росту и массе тела, т.е. по поверхности тела, нормы.

Следует обратить внимание на эти относительные эритроцитозы, о которых в нашей стране известно сравнительно мало, в то время, как, по данным американских авторов, они встречаются в 5 раз чаще, чем вторичные абсолютные эритроцитозы (Berlin, 1975). Представляет интерес информация Gilbert (1982) о причинной связи с курением табака не только абсолютного, но и относительного эритроцитоза.

При проведении дифференциального диагноза между эритремией и абсолютными эритроцитозами метод измерения МЦЭ не информативен, так как ее увеличение наблюдается в обоих случаях. Отсутствие или малая степень увеличения МЦЭ может иметь место при железодефицитной эритремии в связи с микроцитозом и уменьшением объема каждого эритроцита.

Следует отметить, что Комитетом по стандартизации радиологических исследований изменены нормативы МЦЭ: для мужчин нормой считается 36 мл/кг, для женщин - 32 мл/кг. Предпочтительным, как более достоверным, является расчет МЦЭ на 1м 2 поверхности тела. Повышаются требования к достоверности радиологических измерений: Gilbert (1982) за увеличение считает только те цифры МЦЭ, которые более чем на 25% превышают предполагаемую для данного человека норму на 1 м 2 поверхности тела.

Введение в число критериев диагностики нормального насыщения артериальной крови кислородом (92%) сделано для исключения наиболее часто встречающихся вторичных абсолютных эритроцитозов, вызванных артериальной гипоксемией.

Нужно, однако, отметить, что для полного исключения гипоксических эритроцитозов одного этого исследования уже недостаточно (см. протокол N3).

Диагностическое значение изменения показателя фосфатазной активности нейтрофилов ограничено тем, что ее повышение наблюдается лишь примерно у 80% больных эритрeмией.

Увеличение ненасыщенной вит. В 12 -связывающей способности сыворотки крови при эритремии, определяемое радиоиммунным методом, связано с усиленной секрецией транскобаламина - белка носителя вит. В 12 (Wasserman с соавт.,1956). Метод в стране не поставлен, к тому же проблематична его специфичность.

Многие случаи эритремии не вписываются в эти критерии диагноза, и тогда вопрос с верификацией диагноза остается открытым. Мы считаем обязательным получение подтверждения диагноза с помощью трепанобиопсии подвздошной кости, всегда очень тщательно анализируем особенности клинической картины заболевания, обращаем внимание на наличие кожного зуда, связанного с водными процедурами, как на убедительный симптом эритремии. Это же относится и к тромбофилическому и одновременно геморрагическому диатезу, которые свойственны только эритремии и не наблюдаются при эритроцитозах.

Возможности диагностики эритремии в настоящее время расширились в результате применения радиологических, культуральных, биологических и других тестов, которые излагаются ниже.

Проведенное нами совместно с Я.Д.Сахибовым (1983) сцинтиграфическое исследование топографии гемопоэза с помощью 99м Те показало, что оно дает представление о размерах селезенки, в чем заключается его главное значение. Что касается топографии гeмопоэза, то она зависит от стадии эритремии и часто ничем не отличается от наблюдаемой при эритроцитозах.

Bateman с соавт. (1980) подчеркивают большое значение измерение селезеночного пула эритроцитов: по их данным, при эритремии он всегда увеличен, составляет от 121 мл при непальпируемой селезенке до 203 мл при ее увеличении.

Значение цитогенетических исследований ограничивается отсутствием маркерных для эритремии измерений, однако сам факт обнаружения анэуплоидии, наблюдаемой у 20-25% больных, при применении современных методов исследования должен рассматриваться в пользу эритремии, а не вторичных эритроцитозов.

Большим достижением является разработка метода получения культуры эритроцитов и его использование для диагностики и дифференциальной диагностики эритремии (Zanjani, 1975). Рост эритроидной культуры в среде без добавления эритропоэтина (ЭП) рассматривается в пользу эритремии, рост только в среде с добавлением ЭП - в пользу эритроцитозов (Zanjani, Lutton, Hoffman, 1977). Диагностическое значение имеет и культура фибробластов: при эритремии она растет, при эритроцитозах этого не наблюдается.

Большое значение придается также определению в сыворотке крови ЭП, содержание которых при эритремии резко снижено, а при вторичных абсолютных эритроцитозах повышено почти не зависимо от их происхождения.

По сведениям Napier и Wieczorek (1981), диагностическое значение определения содержания ЭП увеличивается, если исследования проводятся до и после кровопусканий: для эритремии характерны отсутствие или малая степень ответа на кровопускание, для гипоксических эритроцитозов - значительное увеличение, для паранеобластических и почечных - отсутствие ответа.

В дифференциальной диагностике эритремии в настоящее время могут быть использованы сведения о морфологических и функциональных особенностях клеток крови, изложенные в протоколе N5. Наибольшее значение придается повышению содержания в крови гистамина и гистидиндекарбоксилазы, лизоцима, серотонина, абсолютному увеличению числа базофилов, выявляемому с помощью специальной окраски акриловым синим. Используются и другие, в том числе иммунологические, особенности неопластического клона клеток (см. протокол N5).

Таким образом, в настоящее время имеются практически полные возможности определить природу краснокровия, но при условии постановки соответствующих исследований, что является актуальной задачей для здравоохранения страны. Служба обследования больных должна быть централизована.

На практике всегда следует, с одной стороны, искать подтверждения диагноза эритремии, с другой, при отсутствии таковых - искать причины для реактивного вторичного эритроцитоза, располагая знаниями патогенетической классификации эритроцитозов (см. схему 1) и учитывая указанные в пункте 3 соображения. Направление исследований (искать ли гипоксический эритроцитоз, или паранеопластический, или почечный, или гормональный) обычно определяет сама клиническая картина заболевания.

Подход к диагностике может быть и стандартизированным, как это предлагает Gilbert (1982), которая разработала 5 представленных ниже протоколов исследования больных, "запускаемых" с момента обнаружения повышенного показателя гематокрита.

Приводим краткие комментарии, облегчающие пользование этими протоколами.

По протоколу N1 исследуются больные с показателем гематокрита (Нt)<55>55%. При увеличении МЦЭ возможны как эритремия, так и абсолютный эритроцитоз. Если показатели соответствуют критериям диагноза эритремии, то ставится этот диагноз; если имеется подозрение на эритремию, но информации в ее пользу недостаточно, больные дополнительно исследуются по протоколу N5. При отсутствии признаков панмиелоза и непальпируемой селезенке проводится ультразвуковое или сцинтиграфическое определение ее размеров. Обнаружение спленомегалии увеличивает вероятность диагноза эритремии, но окончательное подтверждение диагноза дает исследование по протоколу N5.

Изолированный эритроцитоз без спленомегалии является показателем для дальнейшего исследования больных по протоколу N3, назначение которого - выявлять или исключать все виды гипоксического эритроцитоза на основе как артериальной гипоксемии, так и только тканевой, причиной которого могут быть как гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду, так и дефицит 2,3 дифосфоглицерата в эритроцитах. Следует также исключить карбоксигемоглобинемию, вызванную злостным курением табака, другие редкие причины гипоксичсских эритроцитозов, в частности ночную гиповентиляцию легких, общее ожирение и др. (см. протокол N3). Исследования должны быть достаточно глубокими и в отдельных случаях мониторными, что достигается наложением артериального катетера.

При исключении гипоксичсских эритроцитозов дальнейшее исследование проводится по протоколу N4, целью которого является выявление зритроцитозов на основе различных опухолей (см. схему 1) и локальной ишемии почек. Если рутинными клиническими исследованиями последние не выявляются, проводится исследование эритроидной культуры и содержание эритропоэтинов (см. выше).

При отсутствии повышения уровня эритропоэтинов и эндогенном росте колоний диагностируется эритремия.

В пользу эритремии говорят не только количественные показатели числа лейкоцитов и тромбоцитов, но и их качественные изменения, а также продуцирование гранулоцитами повышенных количеств гистамина, лизоцима, транскобаламина-3 с увеличением ненасыщенной вит. В 12 -связывающей способности сыворотки крови. Особенности клеток эритремического клона, указанные в протоколе N5, рекомендуется учитывать в тех единичных случаях, когда, несмотря на глубокие исследования, природа краснокровия остается неясной.

Больные с краснокровиeм неясного гeнеза цитостатиками не лечатся и периодически обследуются до тех пор, пока не устанавливается природа краснокровия.

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Современная терапия эритремии состоит из средств цитостатической терапии и эксфузий крови. Последние могут быть самостоятельным методом лечения или дополнением к цитостатической терапии. Теоретическим основанием для применения последней являются современные представления об эритремии как о неопластическом заболевании системы крови.

В лечении эритремии большое значение имеют и методы симптоматической терапии таких проявлений и осложнений эритремии, как кожный зуд, уратовый диатез, эритромелалгия, тромбозы сосудов и кровотечения, артериальная гипертония, язвы желудка и 12-перстной кишки и потеря веса.

В отличие от других лейкозов, которые в основном лечатся по стандартизированным программам, при эритремии всегда приходится решать вопрос о выборе предпочтительной именно для данного больного терапии. Это определяется большим разнообразием клинико-гематологических форм заболевания, различием его тяжести, стадией заболевания, необходимостью учитывать возраст больных и доказанные лейкозогенные последствия терапии радиоактивным фосфором, Р 32 , и некоторыми химиотерапевтическими препаратами алкилирующего механизма действия. Это особенно относится к хлорбутину (Вечк и соавт., 1986), но распространяется и на миелосан (Landaw, 1984), алкеран (мелфалан), в меньшей степени, на имифос.

Стремление добиваться с помощью цитостатиков нормализации красной крови, для которой требуются достаточно большие дозы этих препаратов, является излишним, поскольку тот же, но более быстрый и лишенный отрицательных последствий эффект можно получить от кровопусканий. Поэтому цитостатическая терапия в настоящее время всегда сочетается с кровопусканиями: назначение первых - нормализация числа лейкоцитов, тромбоцитов и размеров селезенки, назначение вторых - нормализация показателя гeматокрита (Нt-45%), к которому всегда следует стремиться. Целесообразность этой комбинации следует и из того, что цитостатики вызывают ремиссию через 2-3 мес. по завершению лечения, а кровопускания оказывают быстрый эффект в отношении плеторического синдрома, обычно определяющего клинику заболевания.

УСЛОВИЯ НАЗНАЧЕНИЯ И ВЫБОРА МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ

1. Доказанность диагноза эритремии [показать]

   Особенно важна при назначении цитостатической терапии, за которое врач несет личную ответственность. Поскольку эритремия не является единственной причиной краснокровия и поскольку она может протекать без таких опорных пунктов ее диагноза, как спленомегалия, лейкоцитоз и тромбоцитоз, необходимо привлекать дополнительные методы исследования, помогающие разрешать проблему дифференциальной диагностики эритремии и вторичных симптоматических эритроцитозов (см. выше).

2. Установление стадии заболевания [показать]

   Установление стадии заболевания: эритремической, которая подразделяется на начальную или малосимптомную (стадия 1), развернутую, без миелоидной метаплазии (2А), развернутую с миелоидной метаплазией селезенки и анемической (3 стадия) с указанием частного патогенеза анемии и характера гематологического исхода. Естественно, что активность терапии и ее конкретное содержание будут различаться на разных этапах развития заболевания.

   • I стадия характеризуется наличием умеренной плеторы; в анализе периферической крови увеличены только показатели красной крови, число лейкоцитов и тромбоцитов нормальное. Селезенка чаще не пальпируется, но ультразвуковое, сцинтиграфическое исследование обычно выявляют ее небольшое увеличение.
   • II стадия - эритремическая, стадия развернутых клинических проявлений эритремии. Частыми симптомами в этом периоде являются головные боли, тяжесть в голове, стенокардия, слабость, артериальная гипертония, кожный зуд, связанный с приемом водных процедур, кровоточивость десен, массивные кровотечения после любых, даже малых оперативных вмешательств, тромботические осложнения, эритромелалгия. Она подразделяется на:
     • IIA стадию , протекающую без миелоидной метаплазии селезенки, с незначительным или умеренным увеличением селезенки, обусловленным ее повышенным кровенаполнением и усилением депонирующей и секвестрирующей функции. Изменения в анализе периферической крови могут протекать как по чистому эритроцитсмическому варианту, так и по типу панцитоза. В костном мозге (гистоморфологическое исследование) обнаруживается гиперплазия трех или двух ростков кроветворения различной степени выраженности, мегакариоцитоз.
     • IIБ стадию - с миелоидной метаплазией селезенки. Наряду с клиническими симптомами, обусловленными плеторой (увеличением массы циркулирующих эритроцитов), широко представлены т.н. миeлопролиферативные симптомы: кожный зуд, выраженная спленомегалия, нередко - уратовый диатез, потеря веса. В костном мозге наряду с клеточной гиперплазией и мегакариоцитозом обычно наблюдается ретикулиновый миелофиброз (выявляется при окраске гистоморфологического препарата азотнокислым серебром), гиперплазия и огрубение сосудов, а нередко очаговый или диффузный коллагеновый миелофиброз. В пунктате селезенки наблюдается трехростковая миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза. В этой стадии может наблюдаться постепенное уменьшение плеторы и распространение кроветворения на диафизы трубчатых костей. В гематологическом отношении характерны нарастающий лейкоцитоз, нейтрофилез, сдвиг формулы влево до миелоцитов, эритрокариоцитоз, анизо-пойкилоцитоз, полихроматофилия эритроцитов.

       Эта стадия может завершаться периодом нормализации показателей красной крови за счет усиления селезеночной секвестрации эритроцитов или неэффективного эритропоэза, или сочетания обоих причин со сменой ведущей линии миелопролиферации на гранулоцитарную и изредка мегакариоцитарную.

   • III стадия - анемическая, имеет в своей основе разные механизмы анемизации, из которых главными являются нарастание селезеночного гемолиза эритроцитов, неэффективный эритропоэз и редукция костно-мозгового эритропоэза как за счет смены ведущей линии миелопролиферации (лейкомизации), так и развивающегося диффузного коллагенового миелофиброза. Анемическая стадия может иметь в своей основе другие, чем постэритремическая миелоидная метаплазия и миелофиброз, исходы эритремии: предостролейкозную миелодисплазию, острый лейкоз, хронический Ph"-негативный и Рh"-позитивный миелолейкоз, постцитостатическую аплазию кроветворения, аутоиммунный гемолиз эритроцитов, дефицит железа и фолиевой кислоты. Причины развития анемии могут сочетаться.

     Наряду с анемией, в клинической картине этой стадии представлены симптомы, вызванные значительной сплено-гепатомегалией: истощение, уратовый диатез, кровоточивость, вызванная тромбоцитопенией, ДВС-синдром, инфекционные осложнения, и др. Возможен портальный блок, обусловленный фиброзом печени и изредка - вторичным Бадд-Киари-синдромом. Миелодисплазия характеризуется цитопениями, оссалгией, нередко неинфекционной лихорадкой. Размеры селезенки при последней могут быть как большими, если миелодисплазия развивается у больных, прошедших через стадию миелоидной метаплазии селезенки, так и небольшими.

     Клиника острого лейкоза не нуждается в комментариях. Особенностью картины крови при остром лейкозе у больных эритремией является частое (но не обязательное) сочетание бластоза с нейтрофилезом в формуле крови. Pазвитию острого лейкоза нередко задолго предшествует лихорадочный синдром, не находящий объяснения в анализе периферической крови.

     У части больных миелоидная метаплазия селезенки выявляется не в конце эритремической стадии многолетнего течения, а с самого начала, на момент диагностики. Это своеобразные, значительно более тяжелые и трудно поддающиеся терапии формы эритремии, нуждающиеся в почти постоянном химиотерапевтическом лечении, более часто завершающиеся острым лейкозом.

3. Определение гематологического варианта [показать]

   Различают чистый эритроцитемический, панцитозный, бицитозный (эритро+тромбоцитоз, эритро+лейкоцитоз). Оценивается и формула крови. Сдвиг лейкоцитарной формулы до промежуточных клеток гранулоцитопоэза, наличие эритрокариоцитов (нормобластов), как правило, являются проявлениями миелоидной метаплазии селезенки. Естественно, что при чистом эритроцитемическом варианте заболевания логичнее ограничиваться терапией одними кровопусканиями и наоборот.

4. Анализ клинической картины заболевания [показать]

   Анализ клинической картины заболевания проводится с позиций вычленения плеторических (гемодинамических) симптомов, обусловленных увеличением массы циркулирующих эритроцитов, и миелопролиферативных, к которым относят кожный зуд, уратовый диатез, крапивницу и другие виды аллергии, значительную спленомегалию, эритромелалгию и др. Кровопусканиями можно устранить плеторические симптомы, но не миелопролиферативные, наличие которых часто определяет выбор терапии цитостатиками. Тяжесть заболевания в целом может быть веским аргументом в пользу более активной, т.е. цитостатической терапии.

5. Оценка данных исследования тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза [показать]

   Наличие (или отсутствие) сосудистых осложнений с уточнением их патогенеза, т.е. с оценкой данных исследования тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза. Больные, имеющие тромбозы сосудов на данный момент или в анамнезе, составляют группу риска, т.к. они склонны рецидивировать. Прогностически особенно опасны рецидивы ишемических (тромботических) инсультов. Это обязывает и к своевременному назначению средств коррекции нарушений гемостаза, и к принципиальному лечению эритемии именно с помощью цитостатиков. Самостоятельному лечению подлежит и артериальная гипертензия, усугубляющая риск развития ишемических и геморрагических инсультов.

6. Наличие или отсутствие висцеральных осложнений эритремии, язв желудка и 12-перстной кишки [показать]

   Будучи гистаминобусловленными, они могут определить выбор терапии цитостатиками, а не кровопусканиями.

7. Возраст больных и желание иметь потомство [показать]

   При прочих равных условиях молодой возраст является важным аргументом в пользу воздержания от цитостатической терапии по вполне понятным причинам (угроза развития острого лейкоза, влияние на менструальный цикл, на потомство).

8. Данные измерения массы эритроцитов с помощью Сr 51 , рассчитанной на 1кг веса тела [показать]

   При решении вопроса о целесообразности и объеме эксфузий крови крайне желательно располагать данными измерения массы эритроцитов с помощью Сr 51 , рассчитанной на 1кг веса тела.

9. Данные трепанобиопсии подвздошной кости [показать]

   Наличие данных трепанобиопсии подвздошной кости важно как для подтверждения диагноза эритремии, так и для оценки тяжести заболевания, степени клеточной гиперплазии и ее характера: резко выраженный панмиелоз с мегакариоцитозом и гиперплазией миелоидных клеток рассматривается в пользу назначения цитостатиков, тогда как небольшая степень гиперплазии и ее преимущественная направленность в сторону эритропоэза - в пользу терапии кровопусканиями.

   Информация о состоянии костного мозга, получаемая при его гисто-морфологическом исследовании, имеет прямое отношение и к выбору дозы цитостатика. Как недостаточный эффект, так и цитопенические осложнения нередко обусловлены несоответствием между принятой курсовой дозой цитостатика и степенью гиперплазии костного мозга.

10. Функциональное состояние почек [показать]

    Необходимо учитывать функциональное состояние почек (хотя бы удельный вес мочи в пробе по Зимницкому, азот мочевины и креатинин). Оно имеет отношение к выведению химиотерапевтических агентов и оказывает влияние на частоту и тяжесть побочного действия цитостатиков. Нужно также обращать внимание на присутствие уратов в моче - свидетелей мочекислого диатеза, требующего коррегирующей терапии аллопуринолом вообще, а при проведении цитостатической терапии в частности.

11. Сопутствующие заболевания [показать]

    Следует выявлять и оценивать значение сопутствующих эритремии заболеваний, особенно сердечно-сосудистых, легких и печени. Они оказывают влияние на переносимость кровопусканий, продолжительность ремиссий, требуют дополнительной лекарственной коррекции. По нашим наблюдениям, наличие сопутствующего пневмосклероза, легочного сердца и артериальной гипоксемии укорачивает сроки достигаемых ремиссий. Больные, страдающие пороками сердца, хуже переносят массивные кровопускания. Больные с плохим функциональным, состоянием печени должны с осторожностью лечиться цитостатиками. Больные с сопутствующей артериальной гипертонией должны дополнительно принимать гипотензивные препараты в соответствии с предполагаемым (или доказанным) патогенезом подъема кровяного давления.

Кровопускания

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. С помощью кровопусканий достигается разгрузка сосудистого русла от избытка крови, что приносит быстрый симптоматический эффект в отношении "сосудистых" жалоб. Повторные кровопускания создают состояние железодефицитности, которое контролирует гемоглобинобразование, в меньшей степени эритропоэз.

Для железодефицитной эритремии характерны отсутствие плеторического синдрома (окраска кожи и слизистых нормальная или близкая к норме) и хорошо известная врачам-лаборантам диспропорция между сниженным в различной степени количеством гемоглобина и повышенным числом эритроцитов, снижение цветового показателя, микроцитоз и гипохромия эритроцитов. Масса циркулирующих эритроцитов при этом близка к норме благодаря микроцитозу и уменьшению объема отдельного эритроцита. При гематокритном показателе (Нt) в 45% физические свойства крови приближаются к норме, опасность геморрагических осложнений почти исчезает, а тромботических - значительно уменьшается.

Кровопускания не контролируют число лейкоцитов и тромбоцитов, более того, они могут быть причиной развития реактивного тромбоцитоза, преходящего или стабильного. В этой связи кровопускания вряд ли можно считать адекватным методом лечения больных с исходно увеличенным числом тромбоцитов и лейкоцитов.

Влияние кровопусканий на размеры селезенки вариабельно, во многих случаях оно положительно. Это относится к конгестивной спленомeгалии, но не к вызванной миелоидной метаплазией. В последнем случае тенденция к нарастанию размеров селезенки остается и не контролируется ими, что породило в последующем не подтвердившееся предположение об ускоряющем развитие миелофиброза влиянии кровопусканий. Они иногда облегчают кожный зуд, что можно объяснить удалением вместе с кровью части гистамина и серотонина. Обычно же кожный зуд не устраняется кровопусканиями, как и эритромелалгия, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, уратовый диатез.

К недостаткам терапии кровопусканиями относится и техническая трудность их производства, которая, однако, преодолима (см. ниже). За кровопусканиями значится одно неоспоримое преимущество, которым является отсутствие лейкозогенного и онкогенного побочного действия, а также обеспечение хорошей медианы выживаемости.

ПОКАЗАНИЕМ к кровопусканиям как самостоятельному методу лечения являются эритремия небольшой давности и доброкачественного течения, ее чисто эритроцитeмический гематологический вариант, заболевание в детородном возрасте, поскольку применение цитостатиков здесь нежелательно, и в предклимактерическом периоде (преждевременно возникающий после приема цитостатиков климакс часто имеет патологическое течение и тяжело переносится больными), при рецидивах эритремии после цитостатической терапии, если они протекают со сниженным или нормальным числом лейкоцитов и тромбоцитов.

Задачей этой терапии является нормализация показателя гематокрита (Нt) или количества гемоглобина (НЬ), соответственно 45% и 140-150 г/л. Именно при этих показателях риск сосудистых осложнений резко снижается. Число кровопусканий, требующихся для нормализации Нt и НЬ, у различных больных широко колеблется, что определяется тяжестью заболевания и степенью напряжения эритропоэза. У отдельных больных оно составляло 15-20, и при этом эффект неполный и непродолжительный, у других всего 3-4. Нормализация окраски покровов достигается скорее, чем Ht.

При достижении в результате выполнения этой программы лечения нормализации Нt и НЬ больному назначается контрольный осмотр и исследование периферической крови в поликлинике с частотой 1 раз в 4-6 нед. При увеличении этих показателей снова осуществляются кровопускания с целью их нормализации. Если ремиссия (нормальный Нt) удерживается, больному назначается очередной осмотр через 2 мес., и так постоянно.

Кровопускания назначаются по 500 мл через день в стационаре и через 2 дня при амбулаторном лечении. Возможен и более редкий ритм кровопусканий, например, 1-2 раза в неделю. Однако, предпочтителен более интенсивный режим лечения, обеспечивающий достижение желаемого результата в более короткие сроки.

У больных старого возраста и имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, особенно пороки сердца, плохо переносящих кровопускания, за один раз удаляют не более 350 мл крови, а интервалы между кровопусканиями несколько удлиняют. Для облегчения кровопускания и профилактики тромботических осложнений, возникновению которых способствует реактивное усиление тромбоцитопоэза и выброс в кровь молодых, гиперфункциональных тромбоцитов, целесообразно назначение курса дезагрегантной терапии, начинающегося накануне первого кровопускания и заканчивающегося через 1-2 недели после окончания курса кровопусканий (в зависимости от наличия или отсутствия реактивного тромбоцитоза): курантил по 150-200 мг в сутки ежедневно и аспирин или прерывисто, по 0,5 г в день кровопускания, или постоянно по 100 мг 2 раза в сутки после еды. В группе риска тромботических осложнений доза аспирина может быть увеличена до 0,5 г в сутки. В дополнение к этому непосредственно перед кровопусканием рекомендуем внутривенное введение реополиглюкина в дозе 400 мл, а через иглу Дюфо в кубитальную вену другой руки - 5000ед. гепарина.

При наличии противопоказаний к приему аспирина (язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, функциональная дефектность тромбоцитов со склонностью к геморрагиям) назначается только курантил. При плохой переносимости курантила (у некоторых больных он вызывает головные боли и (или) стенокардию) его можно заменить другими дезагрегантами тромбоцитов: папаверином по 0,04 3 раза в день, никотиновой кислотой по 0,05 4 раза в день после еды или тренталом в суточной дозе 300-600 мг.

Данная дезагрегантная терапия в курсовом варианте обязательна для больных с высоким риском тромботических осложнений (их наличие в анамнезе и особенно в период кровопусканий, эритромелалгия, декомпенсация сердечной деятельности, тромбоцитозный гематологический вариант эритремии, гиперкоагуляция по данным исследования гемостаза) и желательна во всех остальных случаях, если к ней нет противопоказаний. Кровопускания на фоне дезагрегантной терапии легко выполняются, тогда как без них они трудны из-за высокой вязкости крови. С их помощью достигается профилактика тромботических осложнений кровопусканий: если раньше в ходе эксфузионной терапии они не являлись редкостью, то в настоящее время практически отсутствуют.

Дефицит железа, развивающийся под влиянием кровопусканий, является задачей лечения, обычно хорошо переносится и возмещению не подлежит, поскольку прием препаратов железа ускоряет рецидив плеторического синдрома и увеличивает потребность в кровопусканиях. Только при тяжелой переносимости дефицита железа и появлении резкой слабости, сухости кожи, ломкости ногтей, снижении сопротивляемости к инфекциям показана терапия препаратами железа. Поскольку вслед за ее назначением обычно наступает рецидив заболевания, требующий очередных кровопусканий, рекомендуется устранить этот порочный круг одновременным назначением препаратов железа и цитостатиков.

Терапия кровопусканиями может сопровождаться развитием реактивного тромбоцитоза. При числе тромбоцитов менее 1 млн. показано продолжение дезагрегантной терапии, пока оно не снизится до 400000, а при стабилизации тромбоцитемии - назначение цитостатиков. В дальнейшем можно продолжить лечение кровопусканиями, руководствуясь тем же принципом достижения постоянного контроля над плеторой, поддерживая нормальными Ht и НЬ.

Противопоказанием к дальнейшему лечению кровопусканиями является вышеуказанная и клинически выраженная железо-дефицитность, плохая переносимость, недостаточная эффективность, необходимость в частом назначении кровопусканий и удалении больших количеств крови с малым сроком действия, развитие панцитоза и спленомегалии, т.е. прогрессировать миелопролиферации.

Кровопускания могут быть заменены эритроцитафeрезом (ЭЦФ), задачей которого также является нормализация Нt и Нb.

Метод ЭЦФ может осуществляться крупностаканными центрифугами или фракционаторами крови (РК-0,5, ФК-3,5, ФКУ-5000, IВМ, СS-1000 и др.). Он основан на изъятии у больных 1000-1400 мл эритроконцентрата с возвращением полученной собственной плазмы и возмещением удаленного объема эритроцитов изотоническим раствором хлорида натрия и реополиглюкином. Число процедур ЭЦФ зависит от исходного количества и объема циркулирующих эритроцитов (1-2 процедуры в среднем с интервалами в 5-7 дней). ЭЦФ обычно хорошо переносится больными и вызывает длительную нормализацию показателей крови (в среднем 1-1,2 года).

Простота и безопасность лечения, лучший по сравнению с кровопусканиями эффект лечения эритроцитаферезами являются явным преимуществом данной терапии. Однако она также не контролирует миелопролиферативные симптомы эритремии, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Их нарастание является основанием для перевода больных на цитостатическое лечение.

ЦИТОСТАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Любая цитостатическая терапия при эритремии направлена на подавление повышенной активности костного мозга и достижение контроля над гиперпродукцией клеточных элементов. Правильно подобранный препарат и его доза могут обеспечить нормализацию клеточно-жировых соотношений в костном мозге.

Показания к цитостатической терапии: эритремия, протекающая с лейкоцитозом, тромбоцитозом и спленомегалией, кожным зудом, висцеральными и сосудистыми осложнениями, тяжелое течение в целом, но только при недостаточной эффективности предшествующей терапии кровопусканиями, необходимость в их частом повторении, их плохая переносимость или осложнение клинически проявляющимся значительным дефицитом железа. Пожилой возраст больных (более 50 лет), невозможность организовать терапию кровопусканиями и контроля за ними из-за проживания больных в сельской местности расширяют показания к цитостатической терапии.

Противопоказанием к цитостатической терапии являются детский и юношеский возраст больных, наличие рeфрактерности к лечению на прошлых этапах, а также чрезмерно активная в прошлом цитостатическая терапия из-за опасения перехода заболевания в фазу анемии.

Эффект цитостатической терапии следует оценивать через 3 мес. после окончания лечения, что объясняется тем, что продуцированные до лечения эритроциты в среднем живут около 2-3 мсс. Снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов наступает значительно раньше, соответственно срокам их жизни, и максимум цитопенического действия приходится на конец первого месяца лечения.

Критерием эффективности любой цитостатической терапии является достижение гематологических ремиссий, полных, когда все показатели крови нормализуются, и частичных, при которых чаще всего остаются несколько повышенными или только эритроциты, или лейкоциты и (или) тромбоциты. Ремиссии сопутствуют регресс клинических симптомов, также полный или неполный.

Показателем качества лечения является и продолжительность ремиссий, а его непосредственной безопасности - степень побочного цитопенического действия.

СИСТЕМА ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ ЗА ХОДОМ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Лечение радиоактивным фосфором практически не требует контрольных исследований крови в процессе лечения, но по его завершению рекомендуется исследовать анализ крови 1 раз в 2 недели в течение 3-х месяцев для того, чтобы своевременно выявить цитопеническое действие препарата.

В ходе химиотерапии эритремии гематологический контроль должен осуществляться с частотой 1 раз в 7-10 дней на протяжении первых трех недель лечения и 1 раз в 5 дней в последующем; сроки исследования периферической крови после лечения - каждые 2 недели в течение трех месяцев. Гематологическая динамика в процессе лечения оказывает влияние на выбор конечной курсовой дозы того или иного препарата. Следует останавливаться в лечении при падении числа лейкоцитов до 5000 и (или) числа тромбоцитов до 150 000 с учетом неизбежности наращивания цитопении даже при отмене препарата. Если этих цитопeнических эффектов, ограничивающих курсовую дозу препаратов, не наступает, больному вводится полная намеченная курсовая доза препарата.

В период menses нужно делать перерыв в лечении, что в какой-то степени способствует сохранению менструальной функции.

В настоящее время цитостатическая терапия эритремии осуществляется с помощью радиоактивного фосфора, Р 32 , и различных химиотерапевтических препаратов: алкилирующих агентов и антиметаболитов. Хотя Р 32 в нашей стране применяется редко, укажем две схемы лечения этим препаратом.

1. Фракционный метод с приемом Р 32 внутрь дробными дозами по 2-3 мС с интервалами в 5-7 дней, который взят эмпирически.

   Курсовая доза при этом методе лечения составляет 5-8 мС (всасываемость препарата составляет 70-50% от принятой дозы). Применяется в нашей стране.

2. Препарат вводится внутривенно в разовой дозе 2,3 мС/м 2 , но не более 5 мС. Через 12 недель при недостаточном эффекте Р 32 вводится повторно в дозе, превышающей первую на 25%. Через следующие 12 недель, при необходимости, проводится третий курс лечения с очередным увеличением дозы на 25%, но не более 7 мС. Следующее лечение Р 32 при необходимости проводится не ранее, чем через 6 мес. Общая ежегодная доза не должна превышать 15 мС. На этой терапии достигается эффект, не требующий поддерживающей терапии, у 85-90%, больных.

ХИМИОТЕРАПИЯ

В лечении эритремии находят применение:

1. Цитостатические препараты алкирующего воздействия:
   • Этиленаминные - хлорбутин (лейкеран), циклофосфан, мелфалан. После установления высокого мутагенного эффекта хлорбутина проспективными исследованиями американских авторов (Вечк и соавт., 1981,1986) для лечения эритремии он перестал применяться.
   • Этилениминные - имифос, тренимол, дипин.
   • Бусулыран (миелосан, милеран), миелобромол, цитостоп
   • Продимин
   • Натулан (прокарбазин)
2. Антиметаболиты: 6-меркаптопурин, гидроксимочевина, тиогуанин, азауридин (азарибин), цитозинарабинозид.

В последнее время из этих препаратов предпочтение отдается гидроксимочевине, а 6-меркатопурин применяется преимущественно при появлении бластемии.

В табл.1 приведены схемы лечения, применяемые наиболее часто, указаны суточные и курсовые дозы препаратов. Таблица N1 . Схемы лечения эритремии различными цитостатиками

Выбор метода лечения в целом и средства цитостатической терапии в частности представляет определенные трудности. По рекомендации Polycythemia vera Stnoly Group (Вечк и соавт., 1986, США), основанной на многолетних проспективных исследованиях:

1. Для больных в возрасте 70 и более лет предпочтительна Р 32 - терапия в сочетании с кровопусканиями.
2. Для больных менее 50 лет, особенно женщин детородного возраста, только терапия кровопусканиями. При наличии абсолютных показаний к цитостатической терапии в этом возрасте - только гидроксимочевина (Hydrea, Litalir). Этот препарат не учащает исходов эритремии в острый лейкоз, не вызывает аменореи и достаточно хорошо контролирует лейкоцитоз и тромбоцитоз.
3. В возрасте 50-70 лет - индивидуальный выбор терапии. При отсутствии риска тромбозов предпочитаются кровопускания. Из цитостатиков гидроксимочевина предпочтительна и здесь.

Следует отметить, что с точки зрения эффективности гидроксимочевина уступает алкилирующим агентам по силе воздействия на эритроидный росток и поэтому у принимающих этот препарат сохраняется существенная потребность в кровопусканиях. Если лечение алкилирующими агентами является курсовым, то лечение гидроксимо-чевиной - постоянным. В отдельных случаях препарат избирательно подавляет тромбоцитопоэз, что ограничивает возможность нормализации числа лейкоцитов. Влияние на размеры селезенки (проблема 2Б стадии заболевания и постэритремической миелоидной метаплазии) более слабое, чем у имифоса, миелосана и др. алкилирующих препаратов. В связи с этим, отказ от применения алкилирующих агентов представляется преждевременным и недостаточно обоснованным, особенно у больных пожилого и старческого возраста.

При выборе препарата этой группы рекомендуется учитывать следующее: имифос одинаково эффективен как в случаях эритремии, протекающей с панцитозом, так и без лейкоцитоза и тромбоцитоза. Ремиссии продолжаются от 1 года до 5 лет, в среднем 2-3 года. Его можно считать средством выбора среди других алкилирующих агентов, с учетом не только высокой эффективности, но и простоты схемы лечения и малого мутагенного эффекта.

Миелосан предпочтителен для лечения тромбоцитозных и лейкоцитозных форм заболевания, его 2Б стадии. Достоинством, но одновременно и недостатком является его избирательная тропность к мегакариоцитарному ростку: он хорошо контролирует тромбоцитоз, но и может быть причиной развития хронической тромбоцитопении. Передозировки чреваты опасностью развития прогностически неблагоприятных аплазий кроветворения. Неудобна и схема лечения: двух-трехмесячный прием препарата в меняющихся суточных дозах требует постоянного гематологического контроля. Тем не менее терапия миелосаном - это достаточно эффективный метод лечения эритремии. Поддерживающая терапия с назначением 2-4 мг препарата в неделю удлиняет сроки ремиссии.

Терапия миелобромолом удобна для поликлинического лечения эритремии. Средняя продолжительность ремиссии без поддерживающей терапии не превышает 8мес., побочное цитопеническое действие значительно менее выраженное, чем у имифоса и миелосана, и всегда обратимо. Препарат хорошо себя зарекомендовал в лечении 2Б стадии эритремии и постэритрeмической миелоидной метаплазии селезенки в качестве средства контроля за прогрессирующим нарастанием числа лейкоцитов и размеров селезенки. Остальные алкилирующие агенты, в том числе и мелфалан, используются в порядке исключения, например, при неэффективности имифоса и миелосана или при значительной спленомегалии (препарат существенно сокращает размеры селезенки).

Рецидивы заболевания должны лечиться тем же цитостатиком, который вызвал ремиссию. Переход на новый препарат должен быть аргументирован или недостаточной эффективностью предшествующего или новым качеством болезни. Если рецидив после цитостатической терапии протекает без миелопролиферативных симптомов и панцитоза и без сосудистых осложнений, его можно лечить эксфузиями крови до тех пор, пока они эффективны и пока не появятся тромбоцитоз и существенный лейкоцитоз.

В начальной стадии можно выделить 3 возможных варианта терапевтической тактики:

• Воздержание от всех видов активной терапии. Показанием является полное субъективное благополучие и малая выраженность симптомов заболевания, а также отсутствие прогрессирования заболевания при динамическом наблюдении. Косвенным фактором, определяющим подобную тактику лечения, является молодой возраст больных, желание иметь потомство.
• Терапия кровопусканиями. Показанием к ней является выраженность плеторического синдрома и "сосудистых" жалоб больных.
• Цитостатическая терапия. Показанием к ней является сочетание эритремии с выраженным атеросклерозом сосудов и особенно с наличием признаков нарушения артериального кровообращения в конечностях, динамических нарушений мозгового кровообращения, коронарной недостаточности, венозных тромбозов.

Лечение эритремии в стадии 2А - без миелоидной метаплазии селезенки - осуществляется как кровопусканиями, так и цитостатиками. Принципы выбора терапии обсуждены выше.

При чисто эритроцитемических формах 2А стадии цитостатическая терапия показана, если плетора достигает большой тяжести, субъективное состояние больных значительно нарушено и терапия кровопусканиями дает малый эффект или не может быть выполнена по ряду соображений.

При наличии сосудистых осложнений вопрос о назначении цитостатиков решается в их пользу, независимо от гематологического варианта заболевания. В этой стадии мы предпочитаем имифос.

II Б стадию заболевания лечат с помощью цитостатических препаратов, но задачей лечения является не достижение полных гематологических и клинических ремиссий (она не выполнима), а сдерживание миелопролиферативного процесса. Используются гидроксимочевина, миелосан, миелобромол, реже имифос. В случаях ранней миелоидной метаплазии селезенки требуется более интенсивная цитостатическая химиотерапия. Р 32 -терапия неэффективна, более опасна лейкозогенными последствиями, и у больных с этой необычной формой заболевания не должна применяться.

СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЭРИТРЕМИЧЕСКОЙ СТАДИИ ЭРИТРЕМИИ

Лечение сосудистых осложнений требует, прежде всего, устранения плеторы с помощью кровопусканий, а затем применения цитостатиков. Кроме того, проводятся следующие терапевтические мероприятия.

• При тромбозах сосудов назначаются дезагреганты тромбоцитов: аспирин по 0,5-1 г в сутки и курантил по 150 мг в сутки, на фоне которых можно производить и кровопускания без риска усугубления тромбоза; если исследования гемостаза выявляют гипeркоагуляцию и наличие продуктов деградации фибриногена, показано назначение гепарина внутривенно или под кожу живота в разовой дозе 5 000-10 000 ед. 2-4 раза в день. Доза гепарина определяется контролем за свертыванием крови и визуальным наблюдением за местами инъекций гепарина (при выраженных гематомах препарат отменяется).

  Острый тромбоз крупной вены и артерии может быть и объектом тромболитической терапии.

  При тромбогeнной опасности, по данным клиники (динамические нарушения мозгового кровообращения, нестабильная стенокардия и др.) или лабораторных исследований, с целью профилактики применяются преимущественно дезагреганты тромбоцитов, реже гепарин. Следует иметь в виду, что терапия аспирином у больных эритрсмией нередко осложняется носовыми, десневыми и желудочно-кишечными кровотечениями. Это осложнение вызвано как наличием предпосылки к нему в виде нераспознанных язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, свойственных эритремии и могущих до приема аспирина протекать клинически бессимптомно, так и исходной функциональной дефектностью тромбоцитов, усугубляемой аспирином. В этой связи при решении вопроса о его назначении, особенно в больших дозах, следует осуществлять гастроскопическое исследование.

  Местное лечение при острых тромбофлебитах: обкладывание ноги пузырями со льдом в первые сутки, гепариновая мазь и мазь Вишневского в последующую неделю. При подозрении на осложнение рожей курс пенициллина или полусинтетических препаратов пенициллина.

• Выраженные кровотечения, особенно возникающие после оперативных вмешательств, требуют применения общей и местной гемостатической терапии. Эффективны внутривенные введения аминокапроновой кислоты, свежезамороженной плазмы в количестве 400 мл, а также местное применение аминокапроновой кислоты.
• Эритромелалгия - наиболее типичное для эритремии микроциркуляторное осложнение, которое проявляется в виде приступов острых жгучих болей в пальцах или подошвенной поверхности ног на фоне ограниченного покраснения этого участка. Оно является показанием к назначению 0,5 г аспирина или 25 мг метиндола. Участившаяся эритромелалгия с недостаточным эффектом от приема аспирина - показание к дополнительному назначению гепарина.

  Аналогично лечатся и другие микроциркуляторные нарушения, в частности динамические нарушения мозгового кровообращения. В последнем случае применяется и реополиглюкин как средство неотложной терапии, без или с кровопусканиями.

• Мочекислый диатез (с клиническими проявлениями в виде почечнокаменной болезни, подагры или бессимптомный) требует постоянного приема аллопуринола (милурита) в суточной дозе от 200 мг до 1 г; кроме того, рекомендуется обильное питье щелочных вод, ощелачивающая диета.
• Кожный зуд облегчается назначением антигистаминных препаратов (димедрол, тавегил, диазолин, пипольфен). За рубежом с этой целью применяется периактин (ципрогептадин), который обладает антигистаминовым и антисеротониновьтм механизмом действия. Он назначается по 4 мг внутрь до 3 раз в день или перед приемом водных процедур. Может оказаться эффективной терапия блокатором H2-рецепторов гистамина - циметидином, который назначают по 300 мг внутрь 3 раза в день. Сведения о положительном эффекте холестирамина не подтвердились. Некоторые авторы рекомендуют для терапии кожного зуда аспирин, но, по нашим наблюдениям, он здесь неэффективен.
• Артериальная гипертония. Выбор метода лечения определяется ее патогенезом и тяжестью. Во многих случаях достаточны эксфузия крови, но стабильная гипертония с фиксированным повышением периферического и почечно-сосудистого сопротивления подлежит лечению вазодилятаторами, в том числе и антагонистами кальция (нифедипином, коринфаром), клофелином или бета-адреноблокаторами. При реноваскулярном механизме гипертонии (при эритремии он возможен) показан каптоприл.
• Диетотерапия эритремии. Показана диета с умеренным ограничением мяса, как продукта с богатым содержанием железа. Излишние ограничения нецелесообразны.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

• Значительная постцитостатическая цитопения (лейкоциты <1000/мм 3 , тромбоциты <50000/мм 3).
• Наличие свежих сосудистых осложнений.
• Выраженная тяжесть заболевания, затрудняющая частые явки больного в поликлинику для лечения и контроля за ходом лечения.
• Подозрение на гематологическую трансформацию заболевания и необходимость его уточнения с помощью пункции селезенки, печени, костного мозга и трепанобиопсии подвздошной кости, цитогенетического исследования.
• Необходимость в проведении кровопусканий у больных, ранее переносивших сосудистые осложнения.
• Необходимость проведения оперативных вмешательств, даже таких малых, как экстракция зубов.

Во всех остальных случаях больные должны наблюдаться и лечиться амбулаторно.

ЛЕЧЕНИЕ ПОСТЭРИТРЕМИЧЕСКОЙ МИЕЛОИДНОЙ МЕТАПЛАЗИИ СЕЛЕЗЕНКИ

Этот период характеризуется прогрессирующим ростом селезенки, исчезновением плеторического синдрома, нередко (но не всегда) нарастанием лейкоцитоза и омоложением формулы крови. Число тромбоцитов может быть повышенным, нормальным и сниженным. Костный мозг остается гиперклеточным, но уже имеются ретикулиновый, а нередко и коллагеновый миелофиброз. Все эти признаки служат основанием для отказа от терапии кровопусканиями, за исключением изредка наблюдаемых рецидивов плеторического синдрома, которые устраняются назначением кровопусканий.

Показанием к цитостатической терапии являются лейкоцитоз >30000/мм 3 , тромбоцитоз >600000/мм 3 , а также прогрессирующий рост селезенки. Применяются гидроксимочeвина, миелобромол или миелосан по 2-6 мг в сутки, но короткими курсами (в 10-20 дней). Задачей лечения является сдерживание миелопролиферативного процесса: уменьшение лейкоцитоза до 10.000-15.000/мм 3 , тромбоцитоза - до 500.000/мм 3 и ниже, уменьшение размеров селезенки и приостановка прогрессирования сплeномегалии. Лечение должно проводиться под более строгим, чем в эритрeмической стадии, гематологическим контролем вследствие возможности неожиданно быстрого падения показателей крови на дачу сравнительно небольших доз цитостатиков (несмотря на повышенное число клеток крови, запасы стволовых клеток, очевидно, в какой-то степени истощены). Целесообразно одновременно назначение аллопуринола в связи с большой частотой мочекислого диатеза в этой стадии и вероятностью его нарастания в процессе лечения.

При доброкачественном течении этой стадии, стабильных показателях крови, лейкоцитозе < 30000, хороших показателях красной крови допустимо воздержание от всех видов активной терапии во избежание ускорения гематологических, в частности, лeйксмичсских исходов заболевания.

Терапевтическая тактика при обнаружении тромбоцитопении зависит от ее патогенеза. При ее гиперспленическом генезе применяются преднизолон (см. ниже), его сочетание с гамма-терапией или цитостатиками в небольших дозах, а также спленэктомия.

При нарушении образования тромбоцитов спленэктомия противопоказана. Консервативная терапия разработана недостаточно. Применяется в основном преднизолон. Если одновременно с тромбоцитопенией наблюдается лейкемизация или диагностирована миелодисплазия, следует апробировать возможности терапии цитозин-арабинозидом в малых дозах (10-25мг в сутки), или винкристином в дозе 1мг в/в 1 раз в неделю.

Стабилизация картины красной крови на нормальном уровне возможна и у больных с небольшой степенью сплeномегалии без ее явной миeлоидной метаплазии. При отсутствии лейкоцитоза и тромбоцитоза активная терапия не требуется, а при их наличии хороший эффект оказывает постоянный прием литалира в суточной дозе 0,5-1гр. Применение алкилирующих агентов желательно ограничить по вышеуказанным соображениям.

ТЕРАПИЯ АНЕМИЧЕСКОЙ СТАДИИ ЭРИТРЕМИИ

Терапия анемической стадии осуществляется дифференцирование, с учетом ее патогенеза. При анемии, вызванной дефицитом железа или фолиевой кислоты, назначается соответствующая заместительная терапия (дозы фолиевой кислоты 5-15 мг/сутки).

Гемодилюционный механизм анемии реален при значительной спленомегалии, всегда сочетающейся с увеличением объема циркулирующей плазмы. Клиническими признаками анемии гемодилюция не сопровождается. В этих случаях анемия - это лабораторный феномен, не более. Если ее и лечить, то с помощью средств сокращения селезенки: лучевой терапии, цитостатиков и (или) преднизолона. Анемию, вызванную недостаточным образованием эритроцитов, предпочтительнее лечить андрогенами или анаболическими гормонами. Преднизолон преимущественно назначают при подозрении на аутоиммунный генез анемии (и тромбоцитопении), а также с целью сокращения размеров селезенки. Используют две схемы лечения:

1. назначение высокой дозы преднизолона (по 90-120 мг в сутки) сроком на 2 нед. с последующим переходом на средние и небольшие дозы при эффективном лечении и отменой препарата при его неэффективности;
2. назначение с самого начала средних суточных доз (20-30 мг), а затем малых доз (15-10 мг) сроком на 2-3 меc, с обязательной отменой препарата на 1-2 мес. и возобновлением лечения. Во многих случаях наблюдается четкий положительный эффект стероидной терапии, механизм действия которой до конца не выяснен.

В ПРАКТИКЕ ТЕРАПИИ АНЕМИЧЕСКОЙ СТАДИИ ЭРИТРЕМИИ В ПОСЛЕДНЕЕ ВРЕМЯ НАХОДИТ ПРИМЕНЕНИЕ СПЛЕНЭКТОМИЯ.

Показаниями к спленэктомии являются:

• Гемолитическая анемия и тромбоцитопения, обусловленные как гиперспленизмом, так и аутоиммунными осложнениями заболевания. В пользу гемолитического генеза анемии свидетельствуют ретикулоцитоз, укорочение продолжительности жизни эритроцитов, меченных Сr 51 , а в пользу роли селезенки в гипергемолизе эритроцитов - увеличение селезеночного индекса секвестрации. Косвенное, но позитивное значение имеет положительный эффект стероидной терапии, которая должна назначаться до направления больных на операцию.
• Огромная величина селезенки, определяющая компрессионные осложнения, повторные инфаркты селезенки.
• Осложнение внутри- и внепеченочной портальной гипертонией с соответствующими клиническими проявлениями.

Противопоказанием к спленэктомии являются миелодисплазия, (после удаления селезенки у этих больных вскоре развивается острый лейкоз), высокий лейкоцитоз с зрелой и незрелой формулой крови, значительное увеличение печени; осложнение ДВС-синдромом, нарушенное функциональное состояние почек, сердечно-сосудистой системы, старый возраст (ухудшается переносимость операции).

Удаление селезенки весом более 3 кг является серьезным оперативным вмешательством, прежде всего, вследствие закономерных нарушений гемостаза и опасности кровотечений во время операции и тромбофилических осложнений после нее. Поэтому на спленэктомию должны направляться только больные, у которых возможности консервативной терапии полностью исчерпаны и которые по своему соматическому статусу в состоянии ее перенести.

Спленэктомия должна осуществляться лишь в специализированных хирургических отделениях, располагающих хорошо поставленной службой гемостаза и реанимации, высококвалифицированными хирургами.

При правильном отборе больных на операцию достигаются хорошие результаты на многие годы.

Исходы эритремии в острый лейкоз лечатся с помощью полихимиотерапии, на выбор которой оказывает влияние его гистохимический вариант. Часто практикуемое уменьшение суточных и курсовых доз вызвано одновременным наличием миелофиброза. Эффективность лечения низкая, но в отдельных случаях жизнь больных удается продлить на 1-2 года.

Лечение миелодиспластических состояний у больных эритремией практически не разработано.

Картины крови, напоминающие хронический миелолейкоз или являющиеся таковыми, лечатся с помощью миелосана, миелобромола и литалира. Внезапное нарастание числа лейкоцитов имеет плохое прогностическое значение в плане последующего развития властного криза.

Наиболее частой морфологической основой всех гематологических трансформаций эритремии является миелофиброз. Средств воздействия на последний не существует (исключением является очаговый миелофиброз, частично обратимый под влиянием адекватной цитостатической терапии). Лечение определяется гематологическими и клиническими проблемами стадии постэритремической миелоидной метаплазии и миелофиброза.

Показанием к гемотрансфузиям является уровень гемоглобина ниже 80-90 г/л, независимо от типа гематологического исхода.

Прогрессирующая потеря веса может быть приостановлена анаболическими гормонами (неробол - 15-30 мг в сутки, ретаболил, станазонол и др.).

Трудно квалифицируемые гематологические исходы чаще всего являются предостролейкозной миелодисплазией. Перспективы ее лечения небольшие, схемы лечения не разработаны.

При выявлении у больного эритремией того или иного лимфопролиферативного заболевания: множественной миeломы, лимфоцитарой или пролимфоцитарной лимфомы и др., выбираются схемы лечения, адаптированные к последним, оказывающие влияние и на эритремические показатели красной крови.

• Терапевтический нигилизм при эритремии не оправдан из-за опасности сосудистых осложнений, инвалидизирующих больных и являющихся основной причиной смерти в эритремической стадии, однако, не оправдана и чрезмерная терапевтическая активность в отношении этого доброкачественного гемобластоза. Действия врача должны быть обоснованными и деликатными.
• Хотя степень субъективных расстройств, естественно, отражает тяжесть заболевания, при решении вопроса о лечении нужно руководствоваться не столько ими, сколько объективными критериями тяжести заболевания, ибо они могут не совпадать. Ятрогенное воздействие анализа крови и обнаружения в нем "повышенных" показателей хорошо известно. Больные истерического склада, переоценивающие значение анализа крови, сразу же начинают плохо себя чувствовать и нередко требуют от врача неоправданно активных методов лечения.
• Не следует делать поспешных и необоснованных заключений о неэффективности назначенного препарата. Оно должно основываться на опыте по крайней мере двух-трех полных курсов лечения, после которых препарат может быть заменен на другой. Не оправдана и опасна нередко практикуемая врачами быстрая замена одного препарата другим. Есть больные, которым за короткий срок назначались миелосан, миелобромол, имифос, хлорбутин и т.д. Эта терапевтическая чехарда часто вызвана тем, что с помощью выбранного цитостатика не достигается полной нормализации красной крови. Между тем, этот, действительно, нередкий факт является лишь основанием к дополнительному назначению кровопусканий.
• Забота относительно предотвращения наращивания общих доз алкилирующих цитостатиков обоснована подтверждением их лейкозогенного действия. Нет уверенности и в том, что по крайней мере некоторые из них не ускоряют развитие миелофиброза или определяют тяжесть его течения. Ограничение общих доз может быть достигнуто разумным сочетанием курсов цитостатической терапии с курсами терапии одними кровопусканиями в случаях, когда рецидивы заболевания протекают по чисто эритроцитемической линии. Введение в практику лечения эритремии таких антиметаболитов как гидроксимочевина, очень целесообразно, как и поиск других немутагенных цитостатических препаратов.
• Симптоматическая терапия отдельных проявлений и осложнений эритремии должна основываться на знании их патогенеза, и тогда она эффективна.
• Следует знать о высокой опасности для жизни больных оперативных вмешательств. Они сопровождаются массивными кровотечениями, а в последующем тромбозами сосудов, ДВС-синдромом.

Плановые операции нужно производить в периоде ремиссии эритремии в гематологических центрах, где есть хирургическое отделение, гемостазиологическая служба и грамотный врач. Неотложные операции нужно проводить после быстрой ликвидации плеторы эритроцитаферезом или массивными кровопусканиями с последующим введением криоплазмы до 1 л в сутки, применением децинона, адроксона, ингибиторов фибринолиза, обеспечением хорошего местного гемостаза.

Даже такая малая операция, как экстракция зубов должна быть приурочена к периоду ремиссии и осуществляться преимущественно в стационаре. Врач-стоматолог должен быть информирован о наличии у больного заболевания эритремией.

Полицитемия - это увеличение количества клеточных элементов крови на единицу объема. Выделяют два вида этого заболевания: истинную (или первичную) и относительную (или вторичную) полицитемию. Это заболевание может иметь множество причин: от заболеваний кроветворной системы до физиологического увеличения красных кровяных телец при гипоксии.

Определение

Истинная полицитемия - это заболевание, связанное с доброкачественными опухолевыми изменениями в кроветворной системе. Наблюдается чрезмерное деление клеток миелоидного ростка, особенно это касается пула красных кровяных телец. В периферическую кровь единовременно выбрасывается большое количество зрелых эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофилов.

Полицитемия (МКБ-10 присваивает ей код D 45) приводит к изменению онкотического давления и повышению вязкости крови. Ввиду этого кровообращение в периферических сосудах замедляется, в капиллярах могут образовываться тромбы и сладжи. В конечном итоге органы и ткани подвергаются кислородному голоданию и ишемии.

Впервые упоминания об этом заболевании появились в 1892 году. Через десять лет было высказано предположение о причинах подобного состояния, а еще позже оно вошло в классификации как отдельная нозология. Чаще всего полицитемией болеют взрослые и пожилые люди. Как правило, долгое время симптомов заболевания нет или они незначительны и не вызывают беспокойства.

Этиология и клиника

Причины полицитемии до конца точно не известны. Ученые выдвигают несколько теорий на этот счет. Наиболее достоверная из них утверждает, что стволовые клетки подвергаются изменениям в результате мутаций. Почему же происходят сами мутации, современная медицина не знает. Но уже то, что были обнаружены точные координаты изменений, показывает, какой прорыв в изучении данного заболевания был сделан.

На начальных стадиях заболевание себя проявляет слабо, и пациенты обращаются за помощью уже в момент появления осложнений. Как правило, это полнокровие и симптомы, связанные с тромбозом:

1. Изменение цвета кожи, появление сосудистой сетки. В местах, где кожа тонкая (на шее, щеках, животе), хорошо проступают расширенные сосуды, а покровы становятся вишневого цвета. При этом губы и язык могут быть синюшно-фиолетовыми, а также наблюдается инъекция сосудов глаз.
2. Зуд кожи. Это связано с тем, что в крови наблюдается повышенное количество медиаторов воспаления - серотонина и гистамина.
3. Боль в кончиках пальцев, сопровождающая акроцианозом. Этот симптом появляется из-за образования тромбов и участков некроза кожи.
4. Увеличение селезенки. Так как этот орган отвечает за «уничтожение» красных клеток крови, то при повышении их количества он тоже вынужден работать с большей мощностью. Это ведет к его компенсаторному увеличению.
5. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Этот симптом также связан с образованием тромбов. Слизистая ЖКТ очень чувствительна к гипоксии, поэтому при нарушении ее кровоснабжения язвы возникают быстрее, чем в других органах.
6. Кровотечения. Как это ни парадоксально, но при повышенной вязкости крови стенки перерастянутых сосудов становятся уязвимыми к механическим повреждениям, поэтому грубая пища может вызвать, например, кровотечение из вен пищевода.
7. Подагрические боли, связанные с увеличением количества мочевой кислоты.
8. Боли в нижних конечностях из-за тромбоза сосудов.

Кроме всех вышеперечисленных симптомов, больные могут жаловаться на ухудшение общего состояния, одышку, усталость, головокружение, шум в ушах, головную боль, повышение давление и даже снижение зрения.

Лабораторные анализы

Истинная полицитемия характеризуется не только комплексом субъективных симптомов, но и результатами объективных исследований. В общем анализе крови будет отмечено повышенное количество эритроцитов (до 6-8 млн на куб. мм при норме 4), вместе с количеством красных клеток повышается гемоглобин, а вот цветовой показатель, наоборот, уменьшается. Потому что гемоглобин оказывается рассеянным в большом пуле клеток.

Общий объем крови оказывается увеличен более чем в два раза, гематокрит становится резко сдвинутым в сторону клеточных элементов и достигает 65 процентов и больше. В периферической форме начинают появляться юные формы клеток крови - ретикулоциты. Если в норме их до одного промилле, то при болезни Вакеза этот показатель колеблется между 15 и 20. Это указывает на патологически повышенную регенерацию эритроцитов. Иногда в мазке можно обнаружить и бластные клетки. В этом случае может быть ошибочно поставлен диагноз «лейкоз».

В лейкоцитарной формуле наблюдается резкий сдвиг влево за счет палочкоядерных клеток, а также увеличение нейтрофилов и эозинофилов. Количество тромбоцитов может зашкаливать в пределах 600 миллионов. На этом фоне наблюдается замедление скорости оседания эритроцитов до одного миллиметра в час.

Осложнения

Истинная полицитемия проявляет себя не только и не столько симптомами, сколько осложнениями. Чаще всего они обусловлены повышенным тромбообразованием в сосудах, питающих центральную нервную систему, органы пищеварения и нижних конечностей. Это проявляется инфарктами и инсультами, циррозом печени, острыми и хроническими тромбозами глубоких вен.

Одновременно с последствиями тромбозов приходится бороться и с кровотечениями. Из-за постоянной ишемии на тонких участках слизистых и кожи появляются пятна некроза и язвы, которые при механическом раздражении начинают кровоточить.

В связи с повышением мочевой кислоты у пациентов часто наблюдается мочекаменная болезнь, воспаление желчного пузыря, склероз вещества почек.

Диагностика

Полицитемия - это полиэтиологическое заболевание, диагностика которого достаточно сложна. Для того чтобы убедиться в правильности диагноза, врач должен:

Оценить клинический анализ крови, биохимические показатели и гемограмму;

Увидеть характерные визуальные признаки заболевания (цвет кожи, увеличение селезенки);

Провести пробы на повышенное тромбообразование.

Болезнь Вакеза - это диагноз-исключение. Вначале специалист предполагает более распространенные патологии и должен удостовериться, что их нет. К ним относятся, например, гипоксия и неконтролируемый прием витамина В12. Для подтверждения своего заключения врачу может понадобиться пункция костного мозга. Это позволит определить функцию костного мозга. Всего для того, чтобы поставить диагноз «полицитемия», может понадобиться около двадцати различных показателей.

Формы болезни

Как же во времени развивается полицитемия? Стадии патологии, которые выделяют по клиническому течению:

1. Первая, или начальная. Может длиться более пяти лет, проявляется в виде повышенного кровенаполнения органов, общий анализ крови практически не изменен, осложнений не возникает.
2. Вторая А, или полицитемическая стадия. Развивается в промежутке от пяти до пятнадцати лет стажа болезни. У пациентов наблюдается значительное увеличение селезенки, частые артериальные и венозные тромбозы, патологические кровотечения. В анализе крови вырастает количество клеток миелоидного ростка.
3. Вторая Б стадия, или миелоидная метаплазия селезенки. Появление опухоли не только в костном мозге, но и в других кроветворных органах. Увеличение печени, постоянные тромбозы. В лабораторных анализах наблюдается анизоцитоз.
4. Третья, или анемическая стадия. Заболевание переходит в свою терминальную стадию. Гемоглобина уже не хватает на увеличившееся количество эритроцитов. Печень и селезенка сильно увеличены, в костном мозге наблюдаются рубцовые изменения. В этом периоде присоединяется лейкоз, который и становится причиной смерти больных.

Большие и малые критерии

В первую очередь нужно убедиться, что у пациента действительно полицитемия, симптомы и лечение которой рассматриваются в нашем обзоре. Чтобы не ошибиться, медики вывели целый алгоритм действий, следуя которому можно поставить диагноз.

Сначала необходимо собрать анамнез и провести исследования. Если у пациента имеются:

Повышение гемоглобина или гематокрита;

Увеличение селезенки;

Тромбоз печеночных вен, то высока вероятность верного диагноза.

Следующим этапом является исключение вторичной полицитемии. Для этого были выведены большие и малые критерии.

Большие критерии:

1. Увеличение общей массы эритроцитов в периферической крови.
2. Снижение сатурации кислородом менее 92 процентов.
3. Увеличение селезенки.

Малые или дополнительные критерии:

1. Повышение числа других форменных элементов (тромбоцитов, лейкоцитов).
2. Повышение уровня щелочной фосфатазы.
3. Увеличение витамина В12 в сыворотке крови.

Если у пациента присутствуют все большие критерии или два больших и два малых, то с вероятностью 90 процентов можно утверждать, что это истинная полицитемия.

Лечение

Для того чтобы выбрать верную тактику, врачу нужно вспомнить, какие патофизиологические процессы запускает полицитемия. Симптомы и лечение тесно связаны между собой. В первую очередь терапия направлена на борьбу с чрезмерной вязкостью крови и кровотечениями.

Для уменьшения количества красных клеток крови используют флеботомию, или, проще говоря, кровопускание. Несмотря на то что метод это старый, если не сказать древний, он отлично работает в данном случае. Из сосудистого русла уходит лишняя жидкость и форменные элементы. Порционно убирают до полулитра крови каждые два - четыре дня до тех пор, пока гематокрит не будет держаться в пределах сорока пяти процентов, а уровень гемоглобина не вернется к норме. Для улучшения текучести крови перед процедурой пациенту вводят 400 миллилитров реополиглюкина и пять тысяч единиц гепарина.

Второй метод лечения - эритроцитофорез. Современные технологии позволяют удалить из организма какой-то один вид клеток, в данном случае - эритроциты. Для того чтобы ограничить продукцию клеток крови, также применяют химиотерапию.

Существуют различные комбинации методов, которые индивидуально подбираются для каждого случая заболевания. Это позволяет достичь максимального успеха.

Что же ждет людей с диагнозом полицитемии? Прогноз нельзя назвать фатальным, но и оптимистичным он тоже не будет. В будущем этих людей ждет склерозирование костного мозга и цирроз печени. Если же болезнь начнет прогрессировать, что все закончится хроническим миелобластным лейкозом. Пациенты в среднем живут не больше десяти лет.

Вторичная полицитемия

Принципиальных отличий в патогенетическом плане между истинной и ложной (или относительной) полицитемией нет. Кровь становится густой, вязкой, заполняет мелкие сосуды и приводит к тромбообразованию. Вторичная полицитемия - это синдром Гайсбека, она же стрессовая псевдополицитемия, может быть как врожденной, так и приобретенной, но функции красного мозга при этом не изменены.

Почему же появляется вторичные расстройства кроветворения? Наиболее часто это связано с пороками сердечно-сосудистой системы, которые появились внутриутробно или в раннем детстве. Наличие наследственных болезней крови у ближайших родственников тоже увеличивает вероятность проявления патологии. Но, как правило, у пациентов со вторичными полицитемиями семейный анамнез не отягощен. В таком случае врачу нужно искать причины кислородного голодания тканей.

Симптомы и лечение

Диагноз полицитемии выставляется на основании наличия ряда симптомов. К сожалению, патогномоничных среди них нет, поэтому диагностика данного заболевания достаточно трудоемкое дело.

К наиболее распространенным проявлениям относятся:

Частое тромбообразование;

Боли в суставах и костях (не связанные с травмами);

Упорные головные боли, головокружение;

Зуд после банных процедур;

Бессонница, усталость, одышка;

Потеря веса, необоснованная потливость;

Увеличение печение селезенки.

Это далеко не полный перечень возможных жалоб пациентов. Как видно из списка, по отдельности они могут встречаться в клинической картине неврологических, кардиологических, ревматологических заболеваний.

Как и при истинной полицитемии, для устранения симптомов болезни используется гирудотерапия, донорство и разжижители крови. Изъятие относительно небольшого количества крови позволяет снизить системное давление, улучшить кровообращение в тканях, увеличить доставку кислорода к органам. У пациентов проходят головокружения и головные боли, нормализуется сон, исчезает одышка. Но это паллиативные меры, проводить их до бесконечности нельзя, поэтому врач должен все-таки найти причину гипоксии и, по возможности, устранить ее как можно быстрее.

Полицитемия у новорожденных

Болезнь полицитемия встречается не только у взрослых людей. В очень редких случаях ей могут быть подвержены и дети. Если плод в течение беременности страдал от тяжелой гипоксии, то после рождения у него будет определяться повышенное количество красных клеток крови. Кислородное голодание ребенка может быть вызвано разными причинами:

Наличие экстрагенитальной патологии у матери (заболевания сердца, почек, анемия);

Эклампсия;

Фето-фетальный синдром;

Плацентарная недостаточность и другие.

После рождения спровоцировать полицитемию могут врожденные пороки сердца, которые трудно поддаются коррекции, например транспозиция магистральных сосудов или открытый аортальный проток. Маленькие дети тяжелее переносят гипоксию, поэтому своевременность лечения играет большую роль. Из осложнений этого состояния выделяют гипоплазию костного мозга, необратимую дегенерацию нервной и дыхательной системы.

Полицитемия — это заболевание, характеризующееся повышением эритроцитарного объёма в кровяном русле. Данное заболевание может быть как первично обусловленным, так и вторично возникшим в результате воздействия определённых первопричин. И первичная и вторичная полицитемии являются достаточно грозными заболеваниями, которые могут привести к серьёзным последствиям.

Так первичная или истинная полицитемия проявляется при возникновении в костном мозге опухолевого субстрата и повышенной выработке эритроцитов. Поэтому при запущенных стадиях это поражение увеличивается в своих размерах и вытесняет из костного мозга все другие субстраты — прародители будущих форменных элементов крови.

Вторичная полицитемия возникает при совершенно различных ситуациях, но одной из ведущих является общая гипоксия (кислородное голодание) организма. Таким образом, вторичная полицитемии является показателем определённых патологических процессов в организме, возникая как компенсаторная реакция.

Истинная полицитемия

Истинная полицитемия является заболеванием с сугубо опухолевым генезом. Основополагающим в этой болезни является то, что в красном костном мозге поражаются стволовые клетки, а вернее клетки-прародительницы форменных элементов крови (также их называют полипотентными стволовыми клетками). Как результат, в организме резко возрастает количество эритроцитов и других форменных элементов (тромбоцитов и лейкоцитов). Но так как организм приспособлен к определенной норме их содержания в крови, то любое превышение лимитов повлечет за собой определенные нарушения в организме.

Истинная полицитемия отличается довольно злокачественным течением и трудно поддается лечению. Это объясняется тем, что практически невозможно воздействовать на основную причину возникновения истинной полицитемии — мутировавшую стволовую клетку с высокой митотической активностью (способностью к делению).

Ярким и характерным признаком полицитемии будет плеторический синдром. Он обусловлен высоким содержанием эритроцитов в русле. Характеризуется этот синдром багрово-красной окраской кожи с сильным ее зудом.

У истинной полицитемии есть три основных стадии, которые расположены согласно активности процесса. Первая стадия — стадия разгара. В этой стадии будут формироваться первые изменения в костном мозге, и формироваться измененные участки кроветворения. Стадию разгара практически невозможно выявить клинически. Чаще всего на этой стадии диагноз истинной полицитемии ставится случайным образом, например при проведении исследований крови для диагностики другого заболевания.

После стадии разгара следует стадия клинических проявлений: здесь появятся все клинические признаки этого заболевания, синдром плеторы, увеличение селезенки. После стадии клинических проявлений появится конечная стадия — анемическая. При ней будут выявлены все те же клинические признаки, плюс к ним добавятся диагностические симптомы «опустошения» костного мозга (благодаря постоянной гиперплазии костного мозга).

Важно отметить, что истинная полицитемия является грозным заболеванием благодаря своим осложнениям. Повышенное количество эритроцитов и тромбоцитов приведет к повышенному тромбообразованию и развитию тромботических поражений организма. Кроме того, повышается общее кровяное давление, что может привести к стойкой и геморрагическим инсультам, с последующим внутричерепным кровоизлиянием и смертью.

Полицитемия причины

При полицитемии основным проявлением будет увеличение в кровяном русле, в ходе тех или иных причин, количества эритроцитов. Причины этого механизма будут зависеть от типа полицитемии. Различают полицитемии абсолютного и относительного типа.

При абсолютной полицитемии происходит непосредственное увеличение объёмов эритроцитов в кровяном русле. К абсолютной полицитемии относятся истинная полицитемия, полицитемии при гипоксических состояниях и обструктивных поражениях легких, гипоксии, связанные с поражениями почек и надпочечников. При всех этих состояниях происходит повышенный синтез эритроцитов.

При истинной полицитемии эритроциты усиленно синтезируют опухолевые гиперплазированные участки костного мозга, гипоксия вызовет ответное увеличение числа эритроцитов в крови, а при определенных поражениях почек может увеличиваться синтез эритропоэтина — главного гормона, отвечающего за запуск формирования новых эритроцитов.

При относительной же полицитемии, эритроцитарные объёмы будут увеличиваться благодаря уменьшению объёма плазмы. В норме плазмы приблизительно на 5% больше чем форменных элементов крови. При потере плазмы это соотношение нарушается, плазмы становится меньше. Главный парадокс в том, что при относительных полицитемиях количество эритроцитов буквально не изменяется — оно остается в пределах нормы. Но за счет уменьшения плазмы крови в соотношении плазма:форменные элементы, их становится больше — увеличивается их «относительное» число.

Так к относительным полицитемиям можно отнести такие инфекционные заболевания как холера, и сальмонеллез. При них наблюдаются сильные рвоты и диареи, что приводит к потере организмом значительных внутренних запасов воды, в том числе и плазмы. Кроме того к уменьшению объёма плазмы и развитию относительной полицитемии могут привести ожоги, а также воздействия на человека высоких температур, которые вызовут усиленное потоотделение.

Также необходимо уделить отдельное внимание двум самым часто встречающимся причинам полицитемий: опухолевому поражению красного костного мозга и воздействию на синтез эритроцитов гипоксии.

Опухолевое поражение красного костного мозга является основополагающим для развития первичной или истинной полицитемии. При этом виде полицитемии происходит мутация на уровне генома стволовой клетки, и она начинает бесконтрольно делиться, создавая свои новые опухолевые клоны. Здесь важно отметить, что эти полипотентные стволовые клетки — это «альфа и омега» всех будущих форменных элементов крови: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Эти полипотентные клетки проходят определенную дифференцировку в ходе своего роста и образуют три основных участка кроветворения по числу форменных элементов: эритроцитарного, тромбоцитарного и лейкоцитарного. Затем из каждого ростка постепенно рождаются будущие форменные элементы.

Но при истинной полицитемии полипотентная стволовая клетка уже с генетическим дефектом, и синтезирует она точно такие же дефектные последующие клетки-прародительницы участков кроветворения. В результате эти клетки входят в состав кроветворных ростков и, как и их прародители усиленно делятся, создавая огромное количество форменных элементов. Таким образом, формируются два патологических процесса при истинной полицитемии — превышение нормальных уровней эритроцитов и одновременная гиперплазия (увеличение в размерах) пораженных участков кроветворения.

Воздействие гипоксии на организм оказывает на него целый ряд патологических явлений, среди которых важное место занимает развитие вторичной полицитемии. Причина вторичной полицитемии при гипоксии объясняется тем, что организм пытается возместить недостаток кислорода в организме, синтезируя новые красные тельца крови. Это происходит благодаря воздействию гипоксии на почки, в ходе чего последними вырабатывается особое вещество — эритропоэтин. Именно эритропоэтин запускает процессы дифференцирования полипотентной стволовой клетки в ретикулоциты (предшественники эритроцитов) и дальнейшего формирования новых эритроцитов. Поэтому при воздействии гипоксии на кроветворение можно проследить следующую связь: чем сильнее будет ее воздействие на организм, тем больше эритропоэтина будет синтезироваться почками, и тем сильнее будет работать эритроцитарной участок костного мозга, синтезируя новые красные тельца крови.

Полицитемия симптомы

Основным и, пожалуй, самым главным признаком полицитемии будет так называемый «синдром плеторы». Этот синдром обусловлен повышением объёмов всех форменных элементов крови и общим полнокровием.

Основу плеторического синдрома будут составлять жалобы самих пациентов, а также нарушения, которые можно будет определить с помощью объективного исследования.

Среди жалоб пациентов основными показателями плеторического синдрома будут постоянные , которые будут чередоваться с головокружениями. Кроме того плеторический синдром всегда будут сопровождать жалобы пациентов на кожный зуд. Его возникновение объясняется тем, что при истинной полицитемии наблюдается массированный синтез тучными клетками особых веществ — простагландинов и гистаминов, которые воздействуя на гистаминовые рецепторы, приведут к появлению сильного, иногда даже нестерпимого кожного зуда. Кстати, одним из классических и характерных именно для полицитемии будет особый характер этого кожного зуда — он может увеличиваться в несколько раз, после контакта кожи с водой (при принятии ванн, душа или даже при простом умывании). Но важно знать, что плетора — это признак сугубо истинной полицитемии. При вторичных полицитемиях окраска кожи не будет претерпевать столь значительных изменений.

Кроме вышеописанных жалоб больные также будут указывать на изменения со стороны кистей рук. Эти изменения получили название эритромелалгий. Кожа кистей будет характерного «красно-синюшного» цвета. Кроме того изменение окраски кистей и пальцев рук будет сопровождаться сильными болевыми ощущениями в пораженных участках, которые будут возникать при каждом соприкосновении с любой поверхностью. Причина этого состояния такая же, как и при плеторическом кожном зуде — выработка высокого количества гистаминов.

Объективно можно определить наличие у больных с полицитемией специфической окраски – кожные покровы будут синюшно-красного, иногда даже вишневого цвета. Также будут выявлены значительные изменения со стороны сердечно сосудистой системы. Самыми характерными из них будут: превышение показателей артериального давления и развитие тромбозов. Характерным признаком изменения артериального давления при полицитемии будет повышение систолического артериального давления свыше 200 мм рт ст.

Вторым синдромом при полицитемии будет миелопролиферативный синдром. Этот симптомокомплекс больше характерен именно для истинной или первичной полицитемии. Данный синдром сопровождается увеличением селезенки или печени. Его основная причина — это то, что селезенка в организме выполняет функцию так называемого «депо» или «склада» для красных кровных телец. В норме в селезенке эритроциты, заканчивающие свой жизненный цикл подвергаются разрушению. Но так как при полицитемии количество эритроцитов иногда может превышать норму в десятки раз, то и количество накапливающихся в селезенке эритроцитов огромно. Как результат происходит гиперплазия ткани селезенки и ее увеличение. К увеличению селезенки в синдроме миелопролиферации также прибавятся жалобы больных на слабость, повышенную утомляемость, а также боли в трубчатых костях и в левом подреберье. Болевые симптомы объясняются как раз разрастанием измененных опухолью кроветворных участков и гиперплазированной селезенки.

Но кроме описанных выше симптомов полицитемии, связанных непосредственно с патогенезом этого заболевания, а именно увеличением числа эритроцитов в кровяном русле и следующих за этим состоянием изменений, существуют также симптомы — признаки основных заболеваний, которые привели к развитию вторичных полицитемий. Такими симптомами могут быть (акроцианоз и распространенный цианоз) при первопричинах вторичной полицитемии со стороны дыхательной системы (чаще всего к его появлению могут привести хронические обструктивные поражения легочной системы) и воздействия общей гипоксии организма. Также могут быть выявлены симптомы нарушения функции почек или их опухолевого поражения, которые так же могут вызвать вторичную полицитемию.

Кроме того, нельзя забывать и о воздействии инфекционных агентов на основной механизм развития полицитемии. Основными возможными признаками при инфекционно обусловленных вторичных полицитемиях будут профузная и рвота, которые приведут к резкому уменьшению объёма плазмы, а значит неспецифическому увеличению числа эритроцитов.

Полицитемия новорожденных

Первые признаки развития полицитемии также могут наблюдаться и у новорожденных. Полицитемия новорожденного возникает как ответ организма ребенка на перенесенную им внутриутробную гипоксию, которая могла развиться из-за плацентарной недостаточности. В ответ организм младенца, стараясь скорректировать гипоксию, начинает синтезировать повышенное число эритроцитов. Точно такой же дефицит кислорода как пусковой фактор неонатальной гипоксии можно наблюдать и при наличии у новорожденного «синих» врожденных пороков сердца или легочных заболеваний.

Кроме дыхательно обусловленной полицитемии у новорожденных, также как и у взрослых, может развиваться и истинная полицитемия. Особенно сильно этому риску могут быть подвержены близнецы.

Данное заболевание возникает на первых неделях жизни новорожденного и первыми его признаками будет значительное увеличение гематокрита (до 60%) и повышение показателей гемоглобина в 22 раза.

У неонатальной полицитемии есть несколько стадий клинического течения: начальная стадия, стадия пролиферации и стадия истощения.

При начальной стадии полицитемия практически ничем себя не проявляет и развивается без каких-либо клинических проявлений. Кроме того, определить наличие полицитемии у ребенка на этой стадии можно только исследовав показатели периферической крови: гематокрит, гемоглобин и уровень эритроцитов.

Стадия пролиферации имеет куда как более яркую клинику. В этой стадии у ребенка обнаруживаются увеличенные печень и селезенка. Развиваются плеторические явления: кожные покровы становятся характерного «плеторически-красного» оттенка, беспокойство ребенка при прикосновении к кожным покровам. К плеторическому синдрому добавятся тромбозы. В анализах будет изменение числа тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитарные сдвиги. Кроме того могут увеличиваться показатели всех кровяных клеток — такое явление получило название панмиелоза.

На стадии истощения у ребенка все так же будут признаки увеличения селезенки и печени, появится значительная потеря массы тела, астенизация и истощение.

Такие клинические изменения, очень тяжелы для новорождённого, и могут привести к необратимым изменениям и последующему летальному исходу. Кроме того истинная полицитемия новорожденного может привести к процессам склероза в костном мозге, так как вследствие постоянного разрастания опухолевых клеток в костном мозге происходит вытеснение нормально работающей кроветворной ткани и замещение ее соединительной. Помимо этого такое явление может привести к нарушению выработки определенных видов лейкоцитов, отвечающих за иммунную защиту организма ребенка. Вследствие этого у новорожденного могут развиваться тяжелейшие бактериальные инфекции, которые и становятся причиной их смерти.

Полицитемия лечение

Для правильного лечения полицитемии важно определить первопричину, которая стала пусковым фактором развития данной патологии. Именно различие в воздействии на главный пусковой фактор полицитемии и будет основополагающим в схеме лечения. Так, например, при вторичной полицитемии занимаются устранением её первопричины, а при истинной полицитемии стараются воздействовать на опухолевые клетки и купировать последствия повышенной выработки клеток — форменных элементов крови.

Истинная полицитемия является довольно сложной в лечении. Достаточно трудно воздействовать на опухолевые клетки и останавливать их активность. Кроме того основополагающим в назначении терапии полицитемии, направленной на угнетение метаболизма опухолевых клеток, является возраст. Так, больным истинной полицитемией, находящимся в возрасте до 50 лет, назначение попределенных препаратов категорически запрещено, они назначаются только тем больным, чей возраст составляет от 70 лет. Чаще всего для супрессии опухолевого процесса применяют препараты миелосупрессоры: Гидроксимочевина, Гидреа, Гидроксикарбамид.

Но кроме непосредственного воздействия на опухоль в костном мозге важно также бороться и с последствиями увеличенного содержания форменных элементов крови. При высоком количестве эритроцитов крайне эффективной является процедура кровопускания. Кроме того, эта процедура является ведущей в лечении истинной полицитемии. Основной целью, которую преследуют при назначении кровопускания при истинной полицитемии, является снижение показателей гематокрита до 46%. Единичный объём крови, который обычно удаляется при проведении процедуры, соответствует приблизительно 500 мл. При наличии определённых патологий (например, нарушение функции сердечно — сосудистой системы) этот объём снижают до 300-350 мл.

Перед первой процедурой кровопускания больным назначается целый ряд исследований, направленных на определение показателей гемоглобина, установления точного числа эритроцитов, гематокрита, а также определению показателей свёртываемости. Все эти показатели необходимы для верного расчёта частоты проведения процедуры, объема изъятия крови и расчёта целевых показателей (особенно гематокрита).

Перед тем как начать первое кровопускание, больному назначаются препараты — антиагреганты: Аспирин или Курантил. Кстати, эти же препараты назначают к применению в течение нескольких недель после окончания процедур. Перед самим кровопусканием больному также назначается введение реополиглюкина с гепарином для улучшения агрегатного состояния крови. Обычно процедуры проводят с очередность 1 раз в два дня.

Ещё одним более современным методом лечения истинной полицитемии является цитоферез. Эта процедура заключается в том, что больного подключает к специальному аппарату с очистительными фильтрами. Катетеризируя вены обеих рук, кровеносную систему больного замыкают на этом аппарате таким образом, что из одной вены кровь поступает в аппарат, проходит через фильтры и возвращается в другую вену. Этот аппарат центрифугирует поступающую в него кровь и «отсеивает» часть эритроцитов, возвращая больному плазму. Таким образом, этот аппарат удаляет излишнее количество эритроцитов из кровеносного русла у больных с истинной полицитемией.

Как уже было сказано выше, вторичная полицитемия излечивается тогда, когда излечивается и устраняется основная причина, вызвавшая полицитемию. При гипоксических первопричинах полицитемии назначают интенсивную оксигенотерапию, а также устранение гипоксического фактора, если таковой имеется. При полицитемиях, развившихся вследствие инфекционных заболеваний, сначала устраняют самого инфекционного агента посредством назначения антибиотиков, а при потерях больших объёмов жидкости проводят замещающие внутривенные вливания коллоидных растворов.

Прогноз полицитемии напрямую зависит от её вида и своевременности лечения. Истинная полицитемия является заболеванием с более тяжёлым прогнозом: вследствие трудности в её терапии и постоянным увеличением числа эритроцитов такие больные вынуждены постоянно продолжать курсы гемоэксфузионной терапии. Кроме того эти больные находятся под высоким риском появления тромбоэмболических осложнений, инсульта и артериальной гипертензии. Прогноз вторичной полицитемии зависит от его первичного заболевания. Кроме того эффективность его устранения зависит от ранней диагностики и назначении адекватного лечения.

Полицитемия – хронический недуг, при котором наблюдается увеличение в крови количества красных телец или эритроцитов. Заболеванию подвержены люди среднего и старшего возраста - мужчины подвержены в несколько раз чаще, чем женщины. У более чем половины людей наблюдается возрастание числа тромбоцитов и лейкоцитов.

Возникновение болезни может быть обусловлено несколькими причинами, по которым разделяют её виды. Первичная или истинная полицитемия вызвана в основном генетическими аномалиями или опухолями костного мозга, а вторичной полицитемии способствуют внешние или внутренние факторы влияния. Без должного лечения приводит к тяжёлым осложнениям, прогноз которых не всегда утешительный. Так, первичная форма, если своевременно не начать терапию, может привести к летальному исходу на протяжении нескольких лет прогрессирования, а исход вторичной зависит от причины её появления.

Основными симптомами заболевания считаются приступы сильного головокружения и шум в ушах, человеку кажется, что он теряет сознание. Для лечения используются кровопускания и химиотерапия.

Отличительная черта данного расстройства – оно не может самопроизвольно исчезнуть и полностью излечиться от него также невозможно. Человеку необходимо будет до конца жизни регулярно сдавать анализы крови и находиться под присмотром врачей.

Этиология

Причины возникновения заболевания зависят от его формы и могут обуславливаться различными факторами. Истинная полицитемия образуется при:

• наследственной предрасположенности к нарушениям производства ;
• генетических сбоях;
• злокачественных новообразованиях в области костного мозга;
• воздействии гипоксии (кислородной недостаточности) на красные тельца в крови.

Вторичную полицитемию вызывают:

• хроническая сердечная недостаточность;
• недостаточное поступление к почкам крови и кислорода;
• климатические условия. Наиболее подвержены люди, проживающие в высокогорных областях;
• онкологические опухоли внутренних органов;
• различные инфекционные заболевания, вызывающие интоксикацию организма;
• вредные условия труда, например, в шахте или на высоте;
• проживание в загрязнённых городах или рядом с заводами;
• многолетнее злоупотребление никотином;
• нация. По статистике полицитемия проявляется у людей еврейского происхождения, это обусловлено генетикой.

Заболевание само по себе редкое, но ещё реже встречается полицитемия у новорождённых. Основной способ передачи недуга - через плаценту матери. Детское место не обеспечивает достаточного поступления кислорода к плоду (неполноценное обращение крови).

Разновидности

Как упоминалось выше, заболевание делится на несколько видов, которые напрямую зависят от причин возникновения:

• первичную или истинную полицитемию – вызванную патологиями крови;
• вторичную полицитемию, которая может называться относительной – обусловленная внешними и внутренними возбудителями.

Истинная полицитемия, в свою очередь, может протекать в нескольких стадиях:

• начальной, для которой характерным является незначительное проявление симптомов или полное их отсутствие. Может протекать на протяжении пяти лет;
• развёрнутой. Делится на две формы – без злокачественного влияния на селезёнку и с его наличием. Стадия длится одно или два десятилетия;
• тяжёлой – наблюдается , образование раковых опухолей на внутренних органах, среди которых печень и селезёнка, злокачественные поражения крови.

Относительная полицитемия бывает:

• стрессовой – исходя из названия, становится понятно, что она возникает, когда на организм влияют продолжительные перенапряжения, неблагоприятные рабочие условия и нездоровый образ жизни;
• ложной – при которой уровень эритроцитов, и в крови находится в пределах нормы.

Прогноз истинной полицитемии считается неблагоприятным, продолжительность жизни с таким заболеванием не превышает двух лет, но шансы на долгую жизнь возрастают при использовании в лечении кровопусканий. В таком случае человек сможет прожить пятнадцать и более лет. Прогнозы вторичной полицитемии полностью зависят от протекания болезни, запустившей процесс возрастания количества красных телец в крови.

Симптомы

На начальной стадии полицитемия протекает практически без проявления признаков. Обнаруживается она обычно при случайном исследовании или во время профилактической сдачи анализов крови. Первые симптомы могут быть ошибочно приняты за обычную простуду или указывать на нормальное состояние у пожилых людей. К ним относят:

• снижение остроты зрения;
• сильные головокружения и приступы головной боли;
• шум в ушах;
• нарушение сна;
• холодные кончики пальцев конечностей.

В развёрнутой стадии могут наблюдаться следующие признаки:

• боль в мышцах и костях;
• увеличение размеров селезёнки, немного реже изменяется объем печени;
• кровоточивость дёсен;
• непрекращающееся довольно продолжительное время кровотечение после удаления зуба;
• появление на коже синяков, природу которых человек не может объяснить.

Помимо этого, специфическими симптомами данного заболевания являются:

• сильный зуд кожных покровов, для которого характерно увеличение интенсивности после принятия ванн или душа;
• болезненные жжения кончиков пальцев рук и ног;
• проявление вен, которые ранее не были заметны;
• кожа шеи, кистей и лица принимает ярко-красный цвет;
• губы и язык приобретают синеватый оттенок;
• белки глаз наливаются кровью;
• общая слабость организма больного.

У новорождённых, особенно близнецов, симптомы полицитемии начинают выражаться через неделю после рождения. К ним относятся:

• покраснение кожи крохи. Ребёнок начинает плакать и кричать во время прикосновений;
• значительное снижение массы тела;
• в крови обнаруживается большое количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов;
• увеличиваются объёмы печени и селезёнки.

Данные признаки могут повлечь за собой смерть малыша.

Осложнения

Последствием неэффективного или несвоевременного лечения могут стать:

• выделение в больших количествах мочевой кислоты. Урина становится концентрированной и приобретает неприятный запах;
• образование ;
• хроническая ;
• возникновение и ;
• нарушение кровообращения, что приводит к трофическим язвам на коже;
• кровоизлияния в различных местах локализации, например, нос, десна, ЖКТ и т. д.

И считаются самыми распространёнными причинами смерти больных таким недугом.

Диагностика

Полицитемия очень часто обнаруживается случайным образом, во время исследования крови по совершенно другим причинам. При диагностике врачу необходимо:

• тщательно ознакомиться с историей болезни пациента и его ближайших родственников;
• провести полый осмотр больного;
• выяснить причину появления недуга.

Пациент, в свою очередь, должен пройти следующие обследования:

Лечение первичного заболевания довольно трудоёмкий процесс, включающий в себя влияние на опухоли и предотвращение их активности. В терапии лекарственными препаратами важную роль играет возраст пациента, потому что те вещества, которые помогут людям до пятидесяти лет, будут строго запрещены для лечения пациентов старше семидесяти.

При высоком содержании эритроцитов в крови наилучшим способом лечения является кровопускание - во время одной процедуры объем крови снижается примерно на 500 миллилитров. Более современным методом лечения полицитемии считается цитоферез. Процедура заключается в фильтрации крови. Для этого пациенту в вены обеих рук вставляют катетеры, через одну кровь поступает в аппарат, а после фильтрации очищенная кровь возвращается в другую вену. Данную процедуру необходимо проводить через день.

Для вторичной полицитемии лечение будет зависеть от основного заболевания и степени проявления его симптомов.

Профилактика

Большинство причин возникновения полицитемии невозможно предотвратить, но, несмотря на это, существует несколько профилактических мероприятий:

• полностью отказаться от курения;
• сменить место работы или проживания;
• своевременно лечить заболевания, которые могут вызвать данное расстройство;
• регулярно проходить профилактические осмотры в клинике и сдавать анализ крови.