субстанция-порошок Рег. №: ФС-000013

Клинико-фармакологическая группа:

Форма выпуска, состав и упаковка

субстанция -порошок.

50 кг - пакеты (1) - барабаны картонные.

Описание активных компонентов препарата «Ацетилцистеин »

Фармакологическое действие

Муколитическое средство. Разжижает мокроту, увеличивает ее объем, облегчает выделение, способствует отхаркиванию. Действие ацетилцистеина связано со способностью его сульфгидрильных групп разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости слизи. Сохраняет активность при наличии гнойной мокроты.

Оказывает антиоксидантное действие, обусловленное наличием SH-группы, способной вступать во взаимодействие и нейтрализовать электрофильные окислительные токсины. Ацетилцистеин способствует повышению синтеза глутатиона, который является важным антиоксидантным фактором внутриклеточной защиты и обеспечивает поддержание функциональной активности и морфологической целостности клетки.

Показания

Заболевания органов дыхания и состояния, сопровождающиеся образованием вязкой и слизисто-гнойной мокроты: острый и хронический бронхит, трахеит вследствие бактериальной и/или вирусной инфекции, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма, ателектаз вследствие закупорки бронхов слизистой пробкой, синусит (для облегчения отхождения секрета), муковисцидоз (в составе комбинированной терапии).

Удаление вязкого секрета из дыхательных путей при посттравматических и послеоперационных состояниях.

Передозировка парацетамола.

Режим дозирования

Индивидуальный. Внутрь взрослым и детям старше 6 лет - по 200 мг 2-3 раза/сут; детям в возрасте от 2 до 6 лет - по 200 мг 2 раза/сут или по 100 мг 3 раза/сут, до 2 лет - по 100 мг 2 раза/сут.

В/м взрослым - по 300 мг 1 раз/сут, детям - по 150 мг 1 раз/сут.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: редко - изжога, тошнота, рвота, диарея, ощущение переполнения желудка.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм.

При неглубоком в/м введении и при наличии повышенной чувствительности может появиться легкое и быстро проходящее жжение, в связи с чем рекомендуется вводить препарат глубоко в мышцу.

При ингаляционном применении: возможны рефлекторный кашель, местное раздражение дыхательных путей; редко - стоматит, ринит.

Прочие: редко - носовые кровотечения, редко - шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: возможно снижение протромбинового времени на фоне назначения больших доз ацетилцистеина (необходимо наблюдение за состоянием системы свертывания крови), изменение результатов теста количественного определения салицилатов (колориметрический тест) и теста количественного определения кетонов (тест с натрия нитропруссидом).

Противопоказания

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, кровохарканье, легочное кровотечение, повышенная чувствительность к ацетилцистеину.

Беременность и лактация

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности ацетилцистеина при беременности и в период лактации не проведено.

При беременности и в период лактации применение ацетилцистеина возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применяют ацетилцистеин у пациентов с заболеваниями печени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применяют ацетилцистеин у пациентов с заболеваниями почек.

Применение для детей

При использовании ацетилцистеина у пациентов с бронхиальной астмой необходимо обеспечить дренаж мокроты. У новорожденных применяют только по жизненным показаниям в дозе 10 мг/кг под строгим контролем врача.

Внутрь детям старше 6 лет - по 200 мг 2-3 раза/сут; детям в возрасте от 2 до 6 лет - по 200 мг 2 раза/сут или по 100 мг 3 раза/сут, до 2 лет - по 100 мг 2 раза/сут.

Особые указания

С осторожностью применяют ацетилцистеин у пациентов с бронхиальной астмой, заболеваниями печени, почек, надпочечников. При использовании ацетилцистеина у пациентов с бронхиальной астмой необходимо обеспечить дренаж мокроты. У новорожденных применяют только по жизненным показаниям в дозе 10 мг/кг под строгим контролем врача.

Между приемом ацетилцистеина и антибиотиков следует соблюдать 1-2 часовой интервал.

Ацетилцистеин реагирует с некоторыми материалами, такими как железо, медь и резина, используемыми в устройстве для распыления. В местах возможного контакта с раствором ацетилцистеина следует применять детали, изготовленные из следующих материалов: стекло, пластмасса, алюминий, хромированный металл, тантал, серебро установленной пробы или нержавеющую сталь. После контакта серебро может тускнеть, но это не влияет на эффективность ацетилцистеина и не наносит вреда пациенту.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение ацетилцистеина с противокашлевыми средствами может усилить застой мокроты из-за подавления кашлевого рефлекса.

При одновременном применении с антибиотиками (в т.ч. тетрациклином, ампициллином, амфотерицином B) возможно их взаимодействие с тиоловой группой ацетилцистеина.

Ацетилцистеин уменьшает гепатотоксическое действие парацетамола.

, сахарин , сахароза , ароматизатор .

Каждый пакет порошка помимо главного вещества содержит вкусоароматическую добавку «Ароматик» Лимон , лактозы моногидрат , .

Форма выпуска

Лекарство выпускают в виде раствора для внутреннего применения или капсул. Кроме того, известна такая форма выпуска, как шипучие таблетки.

Фармакологическое действие

Муколитическое действие.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Про ацетилцистеин , что это такое и каков механизм его действия, важно знать перед применением препарата. Он представляет собой производное аминокислоты цистеина . Действие препарата Ацетилцистеин обусловлено тем, что его сульфгидрильная группа расщепляет дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты . Это и вызывает муколитическое действие. Мукорегуляторная активность зависит от повышения секреции менее вязких сиаломуцинов бокаловидными клетками . На эпителиальных клетках слизистой бронхов адгезия бактерий снижается. Это происходит из-за уменьшения вязкости мокроты и повышения мукоцилиарного клиренса .

Обеззараживающий эффект препарата обусловлен действием свободной сульфгидрильной группы, которая влияет на электрофильные окислительные токсины , нейтрализуя их.

Данное лекарственное средство защищает клетки от свободных радикалов как посредством прямого взаимодействия с ними, так и за счет транспортировки цистеина для синтеза .

Препарат быстро расщепляется при внутреннем применении. Но его биодоступность – приблизительно 10%. Степень связи с белками плазмы – 50%. Максимальная концентрация в при этом наблюдается через 60-180 минут. Действующее вещество может поступать через плацентарный барьер и скапливаться в околоплодной жидкости. Время полувыведения – 60 минут. При – до 8 часов.

Экскретируется в основном почками в качестве неактивных . Некоторая часть в неизменном виде выводится кишечником. В плазме определяется в неизменном виде, а также как метаболит N-ацетилцистеин , эфир цистеина и N,N-диацетилцистеин .

Показания к применению

Лекарство применяется при затрудненном отделении мокроты , легкого , катаральном и гнойном отите , удалении вязкого секрета из дыхательных путей после операций, а также в случае посттравматических состояний. Кроме того, среди его показаний значатся интерстициальные заболевания легких , муковисцидоз , легких , отравление .

Противопоказания

Нельзя использовать данное средство при обострении , легочном , гиперчувствительности к препарату, кровохаркании , .

Побочные действия

Препарат может привести к появлению таких побочных реакций, как:

• сыпь, бронхоспазм ;
• тошнота, стоматит , рвота, ощущение переполненного желудка;

В редких случаях возможен шум в ушах, жжение на месте введения (в случае использования раствора), а также рефлекторный кашель, ринорея и местное раздражение дыхательных путей при ингаляционном применении.

Инструкция по применению Ацетилцистеина (Способ и дозировка)

Дозировки подбираются в зависимости от возраста и характера заболевания пациента.

Инструкция по применению Ацетилцистеина сообщает, что для детей 2–6 лет обычно показана суточная дозировка в 100 мг 3 раза или в 200 мг 2 раза. Лекарство применяется в форме водорастворимого гранулята. А для детей до 2 лет назначается суточный прием 2 раза по 100 мг. В свою очередь, детям 6-14 лет дают ежедневно 2 раза по 200 мг, в случае муковисцидоза – 200 мг 3 раза. Лекарство может приниматься в виде шипучих таблеток, капсул или гранулята.

Взрослые принимают каждый день по 200 мг препарата 2-3 раза в любых возможных формах выпуска.

Для аэрозольной терапии распыляется 20 мл раствора 10% в ультразвуковых приборах, а в приборах с распределительным клапаном распыляется 6 мл раствора 10%. Ингаляцию делают каждый день 15-20 минут 2-4 раза. При острых состояниях терапия составляет 5-10 дней, при хронических – до полугода.

При сильном секретолитическом действии необходимо отсосать секрет , а также снизить частоту применения и дозировку препарата.

Передозировка

Лекарство при передозировке может вызвать , тошноту, болезненные ощущения в животе, рвоту.

; профилактика рака толстой кишки; , вызванное ; ; печеночная недостаточность; патологические азартные игры (игромания); Защита от повреждения почек, вызванной контрастными веществами; пневмосклероз; ;

N-ацетил цистеин (NAC) является специально модифицированной формой аминокислоты цистеин. При приеме внутрь НАК помогает организму сделать важный . Он показал эффективность особенно при хроническом бронхите.

Источники

Нет суточной потребности в НАК, он не содержится в еде.

Терапевтические дозы

Оптимальные уровни НАК пока не определены. Количество используемого в исследованиях варьировалась от 250 до 1500 мг ежедневно.

Было высказано предположение, что НАК может увеличить выведение микроэлементов из организма. Данные некоторых исследований дают информацию, что этот эффект слишком незначительный, чтобы добиться реальных изменений. Лицам, принимащим NAC в течение длительного периода времени, следует также рассмотреть вопрос о принятии стандартных мультивитаминных/мультиминеральных добавок.

Терапевтическое использование

Регулярное употребление NAC может быть полезным для пациентов с хроническим бронхитом (состояние обычно ассоциируется с курением и эмфиземой легких) для снижения частоты острых рецидивов заболевания.

Регулярное применение НАК может помочь , возможно, за счет стимуляции иммунитета.

Одно большое исследование обнаружило доказательства того, что НАК может увеличить эффективность кломифена, используемого при у женщин с . Другое исследование обнаружило, что НАК гораздо менее эффективными для этой цели, чем препарат метформин.

Смешанные данные свидетельствуют о том, что НАК может также повысить эффективность препарата нитроглицерин, применяемого для лечения стенокардии. Однако, могут развиться сильные головные боли, как побочный эффект.

Примечание : не пытайтесь самостоятельно лечить ангину, острый респираторный дистресс-синдром или ацетаминофеновое (парацетомоловое) отравление! Медицинское наблюдение крайне необходимо из-за очень реального риска смерти в этих случаях.

НАК может быть полезным в опасном для жизни состояние, которое называется острым респираторным дистресс-синдром. Очень высокие дозы НАК используются в больницах, как обычное лечение отравления парацетамолом.

По даным некоторых, но не всех исследований, НАК может быть полезен для предотвращения осложнений, возникающих при кардиохирургических операциях.

Некоторые исследования также предполагают, что НАК может быть полезен при болезни Шегрена (болезнь, которая вызывает сухость глаз), (инфекции век), тяжелые заболевания печени и для снижения побочных эффектов противоопухолевой химиотерапии ифосфамидом. Другие исследования предполагают, что НАК может помочь нейтрализовать канцерогенное действие курения и снизить риск рака толстой кишки. Есть слабые намеки на то, что НАК может уменьшить некоторые побочные эффекты (в частности, кардиотоксический эффект и выпадение волос), вызванные противоопухолевой химиотерапии препаратом доксорубицин.

НАК был предложен в качестве .

Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что НАК может быть полезным как вспомогательное средство для лечения различных психических расстройств, включая шизофрению, кокаиновую зависимость и даже игроманию.

Для того, чтобы получить больше информации от определенных видов рентгена, часто вводят контрастные вещества . К сожалению, это может привести к повреждению почек. Было высказано предположение, что NAC может помочь защитить почки от таких повреждений; тем не менее, самые последние исследования не подтверждают это.

Исследователям также не удалось подтвердить полезность НАК для лечения вирусных гепатитов, преэклампсии или для повышения спортивных результатов.

Пневмосклероз является хроническим заболеванием, которое включает в себя рубцевание легких. В рандомизированном плацебо-контролируемое исследовании назначали АЦЕТИЛЦИСТЕИН 600 мг 3 раза в день к стандартной терапии (преднизолон и азатиоприн), что способствовало сохранению функции легких больше, чем стандартная терапия.

Каковы научные доказательства эффективности N-Ацетилцистеина

Хронический бронхит

У лиц, курящих сигареты в течение многих лет в конечном итоге наблюдаются отклонения в легких, ведущие к различных симптомам, включая хроническое производство густой слизи. Это так называемый хронический бронхит (тесно связанный с ) имеет тенденцию разгораться периодически в виде тяжелых острых атак.

Регулярное применение NAC может уменьшить количество этих атак. Обзор и анализ 8 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований N-ацетилцистеина с участием в общей сложности около 1400 человек, приводит к выводу, что NAC при ежедневном приеме в дозе от 400 мг до 1200 мг может снизить число острых приступов тяжелого бронхита. Однако, другое крупное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование из 523 человек за 3 года, не подтвердило, что использование НАК в дозе 600 мг ежедневно уменьшает обострения или задерживает типичное прогрессивное ухудшение функций легких.

Грипп

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 262 пожилых людей, регулярно принимавших ацетилцистеин в дозе 600 мг два раза в день, доказало, что NAC помогает предотвратить развитие . В течение 6-месячного периода исследования только у 25% участников, принимавших НАК, зафиксированы гриппоподобные симптомы, по сравнению с 79% в группе плацебо, что является статистически значительной разницей.

Интересно, что анализы крови показали, что НАК не помешал инфекции гриппа - примерно одинаковое количество участников в обоих группах показали антитела, указывающие на наличие инфекции. Скорее всего NAC уменьшает скорость развития инфекции, вирус не успевает вызвать заметные симптомы.

Стенокардия

Стенокардия — это чувство сдавливания в груди, вызванные недостаточным кровоснабжением сердца. Это может быть предвестником сердечных приступов. Люди с приступами стенокардии часто применяют препарат нитроглицерина, чтобы снять симптомы. Один 4-месячного двойного слепого, плацебо-контролируемое исследование 200 человек с заболеваниями сердца обнаружил, что сочетание нитроглицерина и НАК значительно сократились случаи инфарктов и других серьезных проблем с сердцем. НАК в одиночку и в одиночку нитроглицерина были не столь эффективны. Единственная проблема была в том, что сочетание нитроглицерина и НАК начались сильные головные боли в многие участники. Данный эффект наблюдался и в других исследованиях.

НАК также может помочь в случаях нитроглицерина толерантность-состояние, при котором препарат становится менее эффективным со временем. В небольшом двойном слепом исследовании из 32 человек со стенокардией, толерантность развитых в 15 из 16 человек, которые принимали нитроглицерин только, но всего 5 из 16 человек, которые принимали нитроглицерин плюс 2 г НАК ежедневно. Однако другие исследования не выявили никакой пользы.

Женское бесплодие

В двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 150 женщин, страдающих бесплодием, которые не ответили на лечение с плодородием препарат кломифен, использование НАК в дозировке 1200 мг ежедневно значительно увеличило эффективность кломифена. Лечение было начато на 3 день менструального цикла и продолжалось в течение 5 дней. Примерно 20% женщин в НАК плюс кломифен группы забеременели, по сравнению с 0% в плацебо плюс кломифен группы.

Острый респираторный дистресс-синдром

Двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование по сравнению эффективности НАК, Procysteine (синтетический цистеин здание-блок наркотиками) и плацебо в 46 человек с острым респираторным дистресс-синдромом. Это катастрофическое заболевание легких может возникнуть, когда человек, потерявший сознание вдыхает небольшое количество его собственных рвотных масс. НАК и Procysteine уменьшили тяжесть состояния у некоторых людей (по сравнению с плацебо). Однако в целом это не уменьшает количество смертей.

Профилактика рака толстой кишки

Предварительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование НАК проводилось на 62 пациентах, каждому из которых был удален полип из толстой кишки. Патологический рост полипов тесно связан с развитием рака толстой кишки. В данном исследовании потенциальных противораковых преимущества НАК лечения оценивали путем взятия биопсии из прямой кишки. У лиц, принимавших НАК по 800 мг ежедневно в течение 12 недель количество нормальных клеток, взятых на биопсии ткани, было больше по сравнению с таковыми в группе плацебо.

Вопросы безопасности

НАК кажется очень безопасной добавкой при самостоятельном приеме, хотя одно исследование на крысах показало, что превышение нормальной дозировки в 60 -100 раз может вызвать повреждение печени.

Как упоминалось выше, сочетание нитроглицерина и НАК может вызвать сильные головные боли. Безопасность у детей раннего возраста, беременных женщин или кормящих грудью и лиц с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью не установлена.

Взаимодействие с другими веществами

Если вы принимаете нитроглицерин, НАК может вызвать сильные головные боли.

Где купить

Doctor’s Best, Регулятор детоксикации N-ацетилцистеин, 60 растительных капсул

Авг 16, 2016 HerbApteka

Catad_tema Болезни органов дыхания - статьи

Перспективные направления клинического применения N-ацетилцистеина

В.В. Деньгин
Москва

В клинической практике N-ацетилцистеин (N-АЦ) традиционно применяют в качестве отхаркивающего и противовоспалительного препарата. В последние годы выявлены новые механизмы антиоксидантного, глутатион-заместительного, детоксицирующего действия N-АЦ. Это позволило использовать его для лечения интоксикаций (ацетаминофеном, свинцом и т. д.), профилактики и терапии артериальной гипертензии, атеросклероза, токсических реакций на введение рентгеноконтрастных веществ и химиотерапию. В созданном ВОЗ реестре клинических испытаний эффективность N-АЦ изучают преимущественно при контраст-индуцированной нефропатии, кардиохирургических вмешательствах, лечении хронической обструктивной болезни легких, интоксикаций, онкологических заболеваний, сахарного диабета.

N-ацетилцистеин (N-АЦ) используют в клинической практике уже несколько десятков лет, причем в последние годы спектр показаний к его примененению расширяется и помимо традиционных – в качестве отхаркивающего и противовоспалительного препарата – включает новые направления, связанные с антиоксидантным и детоксицирующим действиями.

Среди клинических испытаний N-АЦ, зарегистрированных в реестре ВОЗ , почти треть посвящена применению препарата для профилактики контраст-индуцированной нефропатии – КИН (см. таблицу), в основном при различных кардиохирургических вмешательствах и манипуляциях на периферических артериях, проводимых в т. ч. и на фоне почечной недостаточности. Препарат применяют также при лечении собственно почечной недостаточности (10 % исследований), причем как на додиализной стадии, так и при диализе. В целом нефрологические аспекты выявлены почти в половине всех исследований. Использованию N-АЦ в пульмонологии посвящена только восьмая часть зарегистрированных в реестре исследований, в основном – его традиционному применению при бронхитах; препарат испытывают также при фиброзирующем альвеолите и для лечения ночного апноэ. Кроме того, активно изучают возможность использования N-АЦ при широком спектре интоксикаций (суммарно 16 % исследований), в онкологии, эндокринологии, психиатрии, акушерстве, при инфекциях.

Таблица Направления клинических испытаний N-АЦ

Столь широкий диапазон применения N-АЦ обоснован новыми патофизиологическими данными о механизмах действия этого препарата.

Новые механизмы действия N-АЦ

N-АЦ – производное незаменимой серосодержащей аминокислоты метионина, входящей в состав ряда пищевых продуктов (например, животного белка и бобовых). Главная функция метионина в организме – служить основным источником сульфгидрильных групп, входящих в состав цистеина. Эти группы разрушают активные формы кислорода (АФК), вызывающие большое количество повреждений. Цистеин поступает в клетки с помощью нескольких высокоактивных АТФ-зависимых переносчиков; особенно много их в клетках печени, кишечника, канальцев почек (поэтому при снижении содержания цистеина эти органы страдают в первую очередь).

Потребность организма здорового взрослого человека в метионине составляет 1,1 г/сут , она повышена у детей и, как предполагают, у пожилых. Однако одно из производных метио-нина – гомоцистеин – способствует развитию атеросклероза, поэтому увеличение суточного потребления метионина у пожилых может оказаться нежелательным .

В то же время N-АЦ хорошо всасывается и легко проникает в клетки (после приема внутрь в клетках оказывается практически 90 % вещества ). Терапевтический диапазон N-АЦ достаточно широк: в эксперименте на крысах токсического действия не вызывало назначение даже 1000 мг/кг препарата (что соответствует дозе 70 г/сут для человека весом 70 кг) . Внутривенное введение N-АЦ здоровым добровольцам в дозе 160 мг/кг (11 г/сут для человека весом 70 кг) несколько снижало содержание витамин К-зависимых факторов свертывания, однако свертывание крови при этом не нарушалось . Тем не менее при кровотечениях N-АЦ назначать не рекомендуют. В клинических условиях прием высоких доз препарата приводил в основном к желудочно-кишечным расстройствам, в редких случаях - к появлению высыпаний; внутривенное введение (в дозах до 150 мг/кг в течение 15 минут) сопровождалось появлением отеков и тахикардии . В одном наблюдении при ошибочном введении препарата в дозе 2450 мг/кг развился эпилептический припадок и пациент погиб .

В цитоплазме клеток из цистеина (или N-АЦ), глутамата и глицина син-теризуется трипептид глутатион, причем скорость этого процесса зависит именно от поступления цистеина. Содержание глутатиона в клетке в сотни раз выше, чем цистеина; наиболее высоко оно в клетках печени и кишечника. Глутатион синтезируется в цитоплазме, и для его переноса в органеллы с наиболее активным уровнем окислительных процессов (а значит, и образования АФК) – митохондрии – также требуется переносчик и расходуется АТФ (рис. 1). N-АЦ проникает в митохондрии легче, поэтому его преимущества наиболее ярко проявляются в клетках, где транспортные системы работают с высокой нагрузкой и в первую очередь страдают при патологических процессах, например в клетках канальцев почек.

Рис. 1. Роль N-ацетилцистеина в синтезе глутатиона (GSH)

Основная функция глутатиона – инактивировать АФК в реакции восстановления, и при ее нарушении развивается повреждающий клетку оксидантный стресс. Процессы восстановления/окисления глутатиона являются ферментативными, причем на них оказывают влияние АФК, многие токсические вещества, дефицит селена (необходимого для функционирования фермента глутатионпероксидазы). N-АЦ также содержит SH-группу и способен инактивировать АФК, поэтому его применение обеспечивает помимо восполнения дефицита глутатиона и непосредственное антиоксидантное действие (рис. 2).

Рис. 2. Механизмы оксидантного стресса и протективные эффекты N-ацетилцистеина

Примечание. GSH/GSSH - восстановленный/окисленный глутатион; АФК - активные формы кислорода (Н 2 0 2 , О۫, 0 2 -); МДА - малоновый диальдегид (продукт перекисного окисления липидов); ЛПНП - липопротеины низкой плотности; Апо(а) - аполипопротеин а; Лп(а) - липопротеин а; N0 - нитроксид; РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система; СНС - симпатическая нервная система; АГ - артериальная гипертония; ↓ - подавление/активация под влиянием N-АЦ.

Нарушение инактивации АФК приводит к разнообразным последствиям.

В частности, оно вызывает перекисное окисление липидов мембран, в результате чего эти мембраны разрушаются (при этом образуется малоновый диальдегид, содержание которого можно определить в плазме и моче) и клетки погибают. Наиболее значимы эти процессы для тканей с высоким содержанием липидов, например тканей головного мозга и печени; в то же время показано, что введение N-АЦ снижает образование малонового диальдегида и клетки живут дольше .

Неблагоприятное действие АФК усиливается, если они действуют сочетанно с другими повреждающими факторами, как происходит при многих интоксикациях, например тяжелыми металлами (свинцом, кадмием, мышьяком) . Все эти металлы вызывают оксидантный стресс, а их длительное воздействие приводит к образованию опухолей кожи, легких, почек. Показано, что терапия N-АЦ способствует их более активному выведению, причем при острой интоксикации кадмием N-АЦ в сочетании со специфическим антидотом действовал статистически значимо активнее, чем цистеин .

Под влиянием АФК липопротеины низкой плотности (ЛПНП) окисляются и связываются с гликопротеином апо (а), образуя липопротеин (а); макрофаги сосудистой стенки поглощают окисленные ЛПНП и липопротеин (а), в результате чего формируются атеросклеротические бляшки. Показано, что N-АЦ предотвращает окисление ЛПНП, разрывает дисульфидные связи в молекуле липопротеина (а) и тем самым расщепляет и инактивирует его. Более того, из всех пищевых веществ именно N-АЦ наиболее активно способствует снижению уровня липопротеина (а), уменьшая его почти на 70 % . Следует отметить, что введение N-АЦ способствует повышению уровня NO. Все эти факты стали одной из причин активного изучения N-АЦ в кардиологии в последние годы.

Клинические испытания и применение N-АЦ

КИН считается третьей по частоте причиной острой почечной недостаточности у госпитализированных пациентов, причем механизм ее развития включает как непосредственное токсическое повреждение клеток канальцев почек, так и преходящую вазоконстрикцию. Особенно часто это поражение развивается при чрескожных коронарных вмешательствах при остром инфаркте миокарда. Это делает вполне обоснованным проведение в данной ситуации клинических испытаний N-АЦ. В проспективном исследовании препарата у 354 больных в первые 12 часов развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (средний возраст – 62 ± 12 лет; 80 % мужчины) N-АЦ назначали в стандартной (600 мг внутривенно струйно перед вмешательством и по 600 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 48 часов, общая доза – 3000 мг; n = 115) или высокой дозе (1200 мг внутривенно струйно, затем внутрь по 1200 мг 2 раза в сутки в те же сроки, общая доза – 6000 мг; n = 118). Пациентам контрольной группы (n = 119) рандомизированно назначали плацебо .

Частота развития КИН составила в целом 19 %; независимыми факторами ее риска были исходные скорость клубочковой фильтрации почек ≤ 60 мл/мин и фракция выброса сердца ≤ 40 %. Отношение шансов развития КИН в контрольной группе по сравнению с группами N-АЦ составило: 2,60 – для стандартной (р = 0,007) и 5,78 – для высокой доз препарата (р Среди традиционных областей клинического применения N-АЦ остается хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). В 1997–2005 гг. в Европе было проведено крупное исследование BRONCUS с участием 523 пациентов с ХОБЛ, связанным с курением . Больным рандомизированно назначали N-АЦ по 600 мг/сут (n = 256) или плацебо (n = 267). Определяли динамику снижения объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и частоту обострений заболевания, дополнительно оценивали качество жизни. Большинство больных выбыли из исследования преждевременно, причинами отказа от терапии были несоблюдение режима приема препарата и развитие побочных эффектов (чаще – в группе плацебо). В целом длительный прием N-АЦ в дозе по 600 мг/сут не изменял динамики снижения ОФВ1 и жизненной емкости легких, не влиял на частоту обострения ХОБЛ и качество жизни больных. Отмечены тенденции к терапевтическому эффекту терапии препаратом у пациентов, не принимавших ингаляционные стероиды, а также к уменьшению выраженности эмфиземы легких. В более ранних работах не было продемонстрировано положительного влияния N-АЦ при лечении обострений ХОБЛ (добавление к терапии стероидами и бронходилаторами) . Следует, однако, отметить, что препарат применяли в невысоких дозах, а в недавно вышедшей Стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (GOLD, 2006) данные об эффективности N-АЦ отнесены к группе доказательности В и подчеркивается его эффективность у пациентов, не получавших ингаляционные стероиды.

При идиопатическом фиброзирующем альвеолите, сопровождавшемся активным воспалением в интерстиции легких с активацией выработки АФК, приводящим к фиброзу, применение N-АЦ изучали в крупном рандомизированном многоцентровом исследовании IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcysteine I Annual) . В исследовании участвовали 182 больных, получавших стандартную терапию преднизолоном и азатиоприном, которым рандомизированно назначали N-АЦ по 600 мг 3 раза в сутки (n = 92) или плацебо (n = 90). Через 12 месяцев лечения N-АЦ отмечено достоверное повышение жизненной емкости легких на 0,18 л (при 95 % доверительном интервале от 0,03 до 0,32), или на 9 % (p = 0,02), а также диффузионной способности легких на 0,75 ммоль/мин/кПа (при 95 % доверительном интервале от 0,27 до 1,23; p = 0,0003) по сравнению с плацебо. За время наблюдения исследователи не отметили различий между группами по смертности.

В отношении развития нежелательных эффектов значимых различий также не отмечено, за исключением миелотоксического действия высоких доз N-АЦ (p = 0,03). При этом авторы подчеркивают, что статистическая мощность исследования для оценки влияния N-АЦ на клинические конечные точки была недостаточной, а обнаруженное влияние на показатели прогрессирования заболевания позволяет рекомендовать его применение в составе комбинированной терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита. Клинически сходно с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом протекает редкий наследственный синдром Хермански–Пудлака (Hermansky–Pudlak); для его лечения N-АЦ предложено применять не в качестве монотерапии (оказавшейся малоэффективной), а в составе комбинированного лечения. В настоящее время начато исследование сочетания терапии N-АЦ с правастатином, лозартаном, зилеутоном, эритромицином . Авторы исследования предлагают проводить терапию фиброзирующего альвеолита с применением многокомпонентных лекарственных схем, аналогично тому, как это делается при лечении онкологических заболеваний.

N-АЦ применяют также при интоксикации различными веществами: парацетамолом, паракватом, четырех-хлористым углеродом, хлороформом, моноксидом углерода, этиловым спиртом; а также для уменьшения побочных эффектов ряда лекарственных препаратов (доксорубицина, вальпро-евой кислоты, ифосфамида, цисплатина). Наиболее убедительные данные об эффективности N-АЦ, подтвержденные в клинических испытаниях, получены в отношении терапии отравления парацетамолом. При интоксикации парацетамол на 90 % метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, функционирование которой сопровождается образованием большого количества АФК. Активация этой системы приводит к быстрому истощению в печени запасов глутатиона, что вызывает цитолиз гепатоцитов. N-АЦ инактивирует АФК, стимулирует образование глутатиона, а возможно, и непосредственно метаболизирует парацетамол. Этим может объясняться наибольшая эффективность препарата при введении в первые 8 часов после отравления. Препарат рекомендуют вводить в дозе 140 мг/кг внутрь однократно, затем по 70 мг/кг внутрь каждые 4 часа до 17 раз либо внутривенно до 2400 мг/сут. В США N-АЦ внутривенно вводить не принято, хотя это безопасно и эффективно .

В целом при мета-анализе 46 плацебо-контролируемых клинических испытаний N-АЦ при приеме внутрь выявлено, что он оказывал положительное действие в отношении конечных критериев оценки и/или качества жизни пациента в двух третях исследований . Это позволяет надеяться, что в ближайшие годы спектр областей клинического применения N-ацетилцистеина значительно расширится.

ЛИТЕРАТУРА
1. http://www.who.int/trialsearch
2. Rose WC. Amino acid requirements of man. Nutr Rev 1976;34:307–09.
3. van de Poll MCG, Dejong CHC, Soeters PB. Adequate Range for Sulfur-Containing Amino Acids and Biomarkers for Their Excess: Lessons from Enteral and Parenteral Nutrition. J Nutr 2006;136:1694S–1700S.
4. Passwater RA. N-Acetylcysteine (NAC): An Old Nutrient Attracts New Research. healthy.net/scr/Article.asp
5. Bonanomi L, Gazzaniga A. Toxicological, phar-macokinetics and metabolic studies onacetylcy-steine. Eur J Respir Dis 1980;61(Suppl.):45–51.
6. Knudsen TT, Thorsen S, Jensen SA, et al. Effect of intravenous N-acetylcysteine infusion on haemostatic parameters in healthy subjects. Gut 2005;54:515–21.
7. Cooper M. AIDS – Drug therapy; Acetylcysteine research. CDC AIDS Weekly p4 (Oct. 2, 1989).
8. Bailey B, Blais R, Letarte A. Status epilepticus after a massive intravenous N-acetylcysteine overdose leading to intracranial hypertension and death. Ann Emerg Med 2004;44:401–06.
9. Neal R, Yang P, Fiechtl J, et al. Pro-oxidant effects of delta-aminolevulinic acid (delta-ALA) on Chinese hamster ovary (CHO) cells. Toxicol Lett 1997;91:169–78.
10. Lyn P. Toxic Metals and Antioxidants: Part II. The Role of Antioxidants in Arsenic and Cadmium To-xicity. Altern Med Rev 2003;8(2):106–28.
11. Tandon SK, Prasad S, Singh S. Chelation in metal intoxication: influence of cysteine or Nacetyl cy-steine on the efficacy of 2,3-dimercaptopro-pane-1-sulphonate in the treatment of cadmium toxicity. J Appl Toxicol 2002;22:67–71.
12. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Шоничев Д.Г. и др. Формирование артериальной гипертонии при уратном тубулоинтерстициальном поражении почек. Терапевтический архив. 1999. № 6. С. 23–27.
13. Stalenhoef AFH, et al. N-acetylcysteine and lipo-protein. Lancet 1991;337:491.
14. Marenzi G, Assanelli E, Marana I, et al. N-Acetylcy-steine and Contrast-Induced Nephropathy in Primary Angioplasty. N Engl J Med 2006;354: 2773–82.
15. Decramer M, Rutten-van Muelken M, Dekhuij-zen PNR, et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebocon-trolled Trial. Lancet 2005;365:1552–60.
16. Black PN, Morgan-Day A, McMillan TE, et al. Randomised, controlled trial of N-acetylcysteine for treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease . BMC Pulm Med 2004;4:13.
17. Demedts M, et al. High-Dose Acetylcysteine in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2005;353:2229–42.
18. Pilot Study of a Multi-Drug Regimen for Severe Pulmonary Fibrosis in Hermansky-Pudlak Syndrome. ClinicalTrials.gov identifier: NCT00467831.
19. Polin RA, Ditmar MF. Pediatric Secrets, 3rd Edition. Hanley & Belfus. 2001;5:119.
20. Atkuria KR, Mantovania JJ, Herzenberga LA, Herzenberg LA. N-Acetylcysteine – a safe antidote for cysteine/glutathione deficiency. Curr Opin Pharmacol 2007;7(4):355–59.

Фармакологическая группа: муколитические препараты
Систематическое (ИЮПАК) наименование: (2R)- 2-ацетамидо- 3- сульфанилпроновая кислота
Торговые названия: Acetadote, Флуимуцил, Mucomyst, Parvolex
Применение: перорально, инъекционно, ингаляции
Биодоступность 4-10% (пероральная)
Связывание с белками 80-83%
Метаболизм: печень
Период полураспада 5,6 часов
Выделение: почки (22%), фекалии (3%)
Формула C5H9NO3S
Мол. масса 163,195

Ацетилцистеин (АЦЦ / Флуимуцил), также известный как N-ацетилцистеин или N-ацетил-L-цистеин (NАЦ) – фармацевтический препарат и пищевая добавка, используемая в основном в качестве муколитического средства и для лечения передозировки (ацетаминофена). Препарат также применяется при сульфатной насыщенности при таких заболеваниях, как аутизм, при истощении уровней и связанных серосодержащих аминокислот. Ацетилцистеин является производным ; ацетильной группы, которая присоединена к атому азота. Это соединение продается как пищевая добавка, которая, по словам производителей, действует как антиоксидант и защитник печени. Препарат используется в качестве средства от кашля, поскольку он нарушает дисульфидные связи в слизи и разжижает ее, облегчая кашель. Нарушение дисульфидных связей служит истончению запаса аномально густой слизи у пациентов с кистозным и легочным фиброзом. Также известен как: N-ацетил-L-цистеин, NAC, N-Ac
Принимается против:

Зависимости

Не сочетается с:

Активированным углем (так как последний может снизить всасываемость N-ацетилцистеина)

Описание действия Ацетилцистеина (АЦЦ / Флуимуцила)

Ацетилцистеин (АЦЦ / Флуимуцил) – это производное N-ацетиловой натуральной аминокислоты . Вещество обладает очень мощным и быстродействующим муколитическим эффектом. Благодаря свободным сульфгидрильным группам, ацетилцистеин может расщеплять дисульфидные связи в гликопротеиновой слизи с одновременным образованием гидрофильных комплексов, что приводит к сжижению образования и снижению вязкости слизи в бронхиальной секреции. Ацетилцистеин проявляет антиоксидантное действие, нейтрализуя свободные радикалы в воспаленных или гипоксических клетках. Ацетилцистеин действует в качестве антидота при отравлениях или передозировке , поскольку он инактивирует токсичные метаболиты и позволяет поддерживать надлежащий уровень , защищая печень от повреждений. Эффективнее всего ацетилцистеин действует в течение 8 часов после отравления или передозировки; однако описаны случаи эффективности препарата и при отравлении продолжительностью около 36 ч. Ацетилцистеин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации в дыхательных путях через 0,5-3 ч. Метаболизируется главным образом в печени и выводится с мочой.

Медицинское использование Ацетилцистеина (АЦЦ / Флуимуцила)

Передозировка парацетамола

Внутривенно ацетилцистеин применяется для лечения передозировки (ацетаминофена). При приеме в больших количествах, в организме накапливается минорный метаболит, называемый N-ацетил-пара-бензохинон имин (NAPQI). Обычно он объединяется с , но при чрезмерном применении, запасы в организме оказываются недостаточными для инактивации токсичного NAPQI. Этот метаболит может свободно реагировать с ключевыми печеночными ферментами, повреждая таким образом гепатоциты. Это может привести к серьезным повреждениям печени и даже смерти от острой печеночной недостаточности. Ацетилцистеин действует, увеличивая запасы в организме и, наряду с , непосредственно связываясь с токсичными метаболитами. Эти действия служат для защиты гепатоцитов в печени от токсичности NAPQI. Хотя ацетилцистеин одинаково эффективен как при внутривенном, так и пероральном приеме, при пероральном применении он может плохо переноситься, из-за низкой биодоступности при пероральном введении (поскольку требуется прием очень высоких доз препарата), из-за его очень неприятного вкуса и запаха, и из-за побочных эффектов, особенно тошноты и рвоты. В предыдущих исследованиях фармакокинетики ацетилцистеина ацетилирование не рассматривалось в качестве причины для низкой биодоступности ацетилцистеина. Пероральный ацетилцистеин идентичен по биодоступности прекурсорам . Тем не менее, от 3% до 6% людей, принимающих ацетилцистеин внутривенно, демонстрируют тяжелые аллергические реакция, похожие на анафилаксию, которые могут включать затруднение дыхания (из-за бронхоспазма), снижение артериального давления, сыпь, отек Квинке, а иногда и тошноту и рвоту. Повторные дозы внутривенного ацетилцистеина вызовет прогрессивное ухудшение этих аллергических реакций. Исследования показали, что эти похожие на анафилаксию реакции происходят чаще всего у людей, принимающих ацетилцистеин внутривенно, несмотря на то, что сывороточные уровни недостаточно высоки для того, чтобы считаться токсичными. В некоторых странах не существует никаких специальных внутривенных формул для лечения передозировки . В этих случаях препарат для ингаляции может быть использован внутривенно.

Муколитическая терапия

Ацетилцистеин используют в качестве ингаляции из-за его муколитического действия (растворение слизи) в качестве вспомогательного средства при респираторных заболеваниях с чрезмерной выработкой слизи. Такие заболевания включают эмфизему легких, бронхит, туберкулез, бронхоэктаз, амилоидоз, пневмонию, муковисцидоз, хроническую обструктивную болезнь легких и легочный фиброз. Препарат также используется после операции, для выполнения диагностики и в уходе за больными трахеотомией. Препарат является неэффективным при муковисцидозе. Тем не менее, в недавней работе, опубликованной в Трудах Национальной Академии Наук сообщается, что при пероральном приеме высоких доз ацетилцистеина модулируется воспаление при муковисцидозе, а также что препарат имеет потенциал противостоять дисбалансу окислительно-восстановительного потенциала и воспалительному дисбалансу при муковисцидозе. Пероральный ацетилцистеин может также быть использован в качестве муколитического средства в менее серьезных случаях. Ацетилцистеин действует, уменьшая вязкость слизи путем расщепления дисульфидных связей, связывающих белки, присутствующие в слизи (мукопротеины).

Нефропротективный препарат

Пероральный ацетилцистеин используется для профилактики рентгеноконтрастной нефропатии (формы острой почечной недостаточности). Некоторые исследования показывают, что предварительное введение ацетилцистеина заметно снижает радиоконтрастную нефропатию, в то время как другие ставят его эффективность под сомнение. Был сделан вывод о том, что «N-ацетилцистеин при внутривенном и пероральном приеме может предотвратить нефропатию с дозозависимым эффектом у пациентов с первичной ангиопластикой и может улучшить исход заболевания» «Ацетилцистеин защищает пациентов с умеренной почечной недостаточностью от ухудшения почечной функции после коронарных ангиографических процедур, с минимальными побочными эффектами ». Клиническое исследование 2010 года, однако, показало, что ацетилцистеин является неэффективным средством для профилактики контраст-индуцированной нефропатии. Это исследование с участием 2308 пациентов показало, что ацетилцистеин не имеет преимуществ перед плацебо; вне зависимости от того, использовалась ли ацетилцистеин, или плацебо, заболеваемость нефропатией составляла 13%. Ацетилцистеин по-прежнему широко используется у людей с почечной недостаточностью, чтобы предотвратить развитие острой почечной недостаточности.

Лечение геморрагического цистита, индуцированного приемом циклофосфамида

Ацетилцистеин применяется для лечения геморрагического цистита, индуцированного приемом циклофосфамида, хотя в этом случае обычно более предпочтительно использовать месну, поскольку ацетилцистеин может снижать эффективность циклофосфамида.

Микробиологические использование

Ацетилцистеин может быть использован в методе Петрова, т.е. в сжижении и дезактивации мокроты, при подготовке к диагностике туберкулеза. Он также отображает значительную противовирусную активность против вирусов гриппа А.

Коллагеновая болезнь легкого

Ацетилцистеин используется в лечении интерстициального заболевания легких, чтобы предотвратить развитие болезни.

Психиатрия

Ацетилцистеин успешно используется для лечения множества психических расстройств. В частности, он применяется для лечения шизофрении, биполярного расстройства, трихотилломании, дерматилломании, аутизма, обсессивно-компульсивного расстройствоа, наркотической зависимости (в том числе от никотина, каннабиса, метамфетамина, кокаина и т.д.) и зависимости от азартных игр. Способность ацетилцистеина подавлять p53-индуцированный апоптоз и способствовать аутофагии может быть фактором его эффективности при лечении нервно-психических расстройств.

Синдром поликистозных яичников

В небольшом проспективном исследовании по сравнению ацетилцистеина к метформина (который является стандартным методом лечения СПКЯ), было показано, что оба метода лечения привели к значительному снижению индекса массы тела, гирсутизма, индекса HOMA , уровня свободного тестостерона и нерегулярности менструаций по сравнению с исходными значениями, и обе процедуры имели равную эффективность.

Травматическое повреждение мозга

Было показано, что Ацетилцистеин эффективен при лечении легких и умеренных черепно-мозговых травм, в частности, в снижении потери нейронов, а при снижении когнитивных и неврологических симптомов при введении сразу после травмы.

Ишемия

Ацетилцистеин снижает ущерб, связанный с ишемическим повреждением головного мозга при введении вскоре после инсульта.

Механизм действия Ацетилцистеина (АЦЦ / Флуимуцила)

Ацетилцистеин служит в качестве пролекарства , который является предшественником биологического антиоксиданта, и, следовательно, применение ацетилцистеина пополняет запасы . L-цистеин также, в свою очередь, служит в качестве предшественника цистина, и в качестве субстрата для антипортера цистин-глутамата в астроцитах, тем самым увеличивая высвобождение глутамата во внеклеточное пространство. Этот глутамат, в свою очередь, действует на mGluR2/3 рецепторы, и при более высоких дозах ацетилцистеина, на mGluR5. также модулирует рецептор NMDA, действуя на окислительно-восстановительный участок. Ацетилцистеин также обладает некоторой противовоспалительной активностью, возможно, через ингибирования NF-kB и модуляцию синтеза цитокинов. Он также может способствовать высвобождению дофамина в определенных областях головного мозга.

Комплексообразующий реагент

Химия

Ацетилцистеин является N- ацетиловым производным | |аминокислоты]] , и является предшественником в образовании антиоксиданта в организме. Тиольная (сульфгидрильная) группа обладает антиоксидантным действием и может уменьшать количество свободных радикалов.

Источники и структура

Биологическая значимость

Цистеин является лимитирующим фактором в синтезе глутатиона.

Модификация и формулировки

N-ацетилцистеин похож на L-цистеин (является его ацетилированной формой) и на сам фермент глутатиона (является предшественником синтеза глутатиона); проводились исследования на тему использования L-цистеина и глутатиона в качестве добавки. Глутатион имеет ограниченное терапевтическое использование, так как быстро гидролизуется в кишечном тракте, поэтому повышение уровня глутатиона при пероральном приеме его в виде добавки клинически незначимо.

Фармакология

Сыворотка крови

200-400 мг N-ацетилхолина достигают пика концентрации 350-400 мкг/мл при Tmax – 1-2 часа.

Выведение из организма

До 70% N-ацетилцистеина выводится не с мочой. Основной почечный метаболит N-ацетилцистеина, принятого перорально – мочевой сульфат.

Биоаккумуляция минералов

У грызунов было отмечено снижение накопления в ткани и повышенное выведение свинца с мочой. У людей было отмечено понижение содержания свинца в крови. N-ацетилцистеин обладает хелатирующей активностью. Свинец – тяжелый минерал, обладающий токсическим действием и блокирующий активность глутатиона. Токсическое действие свинца напрямую зависит от истощения запасов глутатиона в клетках; это связано с высокой аффинностью свинца к группе тиолов. Считается, что цистеин (посредством NAC) смягчает токсическое действие свинца, обеспечивая субстратом и понижая взаимодействие свинца с тиоловыми группами. В результате исследований на животных (на основе биомаркеров крови и гистологической экспертизы) было выявлено благоприятное воздействие N-ацетилцистеина против действия свинца на ткани почек, мозга и печени. Считается, что N-ацетилцистеин смягчает токсическое воздействие свинца, который имеет высокое сродство к тиоловым группам, которые обычно подавляют концентрацию глутатиона в организме; положение внешних тиолов может сохранить концентрацию глутатиона. Прием 200-800 мг (доза 400-800 мг разделена на два дня) N-ацетилцистеина в качестве добавки в течение 12 недель рабочими, которые подвержены сильному воздействию свинца, способен сократить концентрацию свинца в крови на 4.72+/-7.08% (дозозависимости не обнаружено). Эритроцитарный липофусцин понижается при приеме N-ацетилцистеина (200-800 мг ежедневно в течение более 12 недель) на 11%. Но это вторичное действие по отношению к снижению токсичности свинца (образует поперечные связи в результате окислительного стресса и повышает липофуцин) . При приеме перорально стандартной дозы способен оказывать защитное действие против токсичности свинца, вероятно, снижает концентрацию свинца в организме и последствия, нанесенные им.

Неврология

Кинетика

N-ацетилцистеин повышает концентрацию глутатиона в нервной ткани грызунов при пероральном приеме, что говорит о том, что NAC способен пересекать гематоэнцефалический барьер. При приеме L-цистеина подобного повышения концентрации глутатиона не наблюдается, так как ацетилирование N-ацетилцистеина замедляет его метаболизм, считается, что пресистемный метаболизм ограничивает распространение цистеина в организме.

Глутаматергическая нейротрансмиссия

Антипорт цистин-глутамат в астроцитах является посредником для синаптических уровней глутамата, а также поглощает цистин (димер цистеина) в обмен на высвобождение глутамата, что включает в себя ингибирующие метаботропные рецепторы глутамата (группа II) на глутаматергических нервных окончаниях и сокращает последующее синаптическое высвобождение глутамата. Считается, что прием N-ацетилцистиена обеспечивает субстратом реакцию, чтобы снизить стимуляцию глутаматергической системы. При приеме лекарственных препаратов антипорт может быть снижен, а его функции нарушены; N-ацетилцистин может приостановить снижение, наблюдаемое при приеме препаратов, и приостановить ауторегуляцию транспортеров. Считается, что цистеин может снизить глутаматергическую нейротрансмиссию, понижая высвобождение нейронов глутамата в синапс (первичное действие – содействие его высвобождению из астроцитов). В процессе исследования кокаинозависимые принимали 2,400 мг N-ацетилцистеина. Показания, снятые через час (посредством МРТ и МРС) продемонстрировали, что высокий уровень глутамата у наркозависимых (который был выше, чем у здоровых людей) нормализовался. Прием N-ацетилцистеина может снизить уровень глутамата (у людей с высоким уровнем) через час после приема. Окисленный и восстановленный глутатион являются лигандом для NMDA- и AMPA-рецепторов. Они подавляют активность лигандов центра связывания глутамата, а также повышают связывание антагониста MK-801 (с NMDA-рецепторами). Влияет на нейротрансмиссию на уровне рецепторов, снижает сигнальную способность лигандов центра связывания глутамата, но повышает связывание антагониста MK-801.

Дофаминергическая нейротрансмиссия

Высвобождение дофамина из нейронов повышается в присутствии низкой концентрации N-ацетилцистеина, но высокая концентрация вещества (10 ммоль) тормозит процесс. Это может быть связано с тем, как глутатион повышает высвобождение дофамина, вызванное глутаматом. Внутривенное введение N-ацетилцистеина замедлило понижение экспрессии дофаминовых транспортеров у обезьян, которым вводился метамфетамин. 3.4. Стресс и чувство тревоги Отмечалось, что в некоторых случаях N-ацетилцистеин оказывал благоприятное воздействие при расстройствах, связанных с тревогой. Например, в результате нескольких тематических исследований был обнаружен благоприятный эффект, который оказывает вещество против кусания ногтей и дерматилломании.

Нервная возбудимость

Было проведено два исследования на пациентах, страдающих аутизмом. Было отмечено, что возбудимость, как симптом аутизма, заметно снижается (по сравнению с действием плацебо) при ежедневном приеме 900-2700 мг вещества и стандартной терапии.

Навязчивое состояние

Были проведены исследования на тему использования N-ацетилцистеина для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, так, некоторые участки мозга (прилежащее ядро и прямая поясная кора) демонстрируют схожую реакцию при наркозависимости и ОКР, а прием N-ацетилцистеина, как известно, благоприятно влияет при наркозависимости. У людей, страдающих ОКР, наблюдается повышенное перекисное окисление липидов в головном мозге, связанное с низким уровнем витамина E в мозге и пониженная активность антиоксидантных ферментов (за исключением повышения степени супероксиддисмутазы). Эти окислительные изменения напрямую связаны с утяжелением симптоматики. Сходство между наркозависимостью (доказанное благоприятное воздействие) и ОКР, а также прооксидативные свойства ОКР говорят о том, что прием N-ацетилцистеина может оказать терапевтическое воздействие. Было отмечено, что в мышиной модели ОКР, внутрибрюшное введение150 мг/кг N-ацетилцистеина оказывает благоприятное воздействие (согласно оценке теста защитного зарывания шаров), в то время как доза 50-100 мг/кг оказалась неэффективной. Витамин E также оказался неэффективным при любой дозировке (10-100 мг/кг). Не было отмечено аддитивного эффекта при употреблении N-ацетилцистеина и малой дозы ингибитора обратного захвата серотонина – флувоксамина. Был отмечен благоприятный эффект воздействия ацетилцистеина на животных, причем другой антиоксидант не оказывает того же действия. В ходе исследования было отмечено, что кокаинозависимые имеют повышенный уровень глутамата в мозге, и этот повышенный уровень глутамата связан с импульсивностью; N-ацетилцистеин понижает уровень глутамата, но по окончанию эксперимента степень импульсивности не устанавливалась. Импульсивность связана с высокой церебральной концентрацией глутамата. Проводилось тематическое исследование на пациенте, невосприимчивом к стандартной терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС; наблюдается в 20% случаев). После ежедедневного приема 3000 мг N-ацетилцистеина терапия дала результат. В последующем исследовании ежедневный прием 2400 мг N-ацетилцистеина в течение 12 недель пациентами, невосприимчивыми к терапии СИОЗС (и страдающими ОКР), повысил эффективность терапии (более чем на 35% по обсессивно-компульсивной шкале Йеля-Брауна) с 15% до 52,6%. Предварительные данные говорят о том, что N-ацетилцистеин способен усиливать эффективность терапии СИОЗС для лечения ОКР, но неизвестно, может ли N-ацетилцистеин оказывать подобное благоприятное воздействие самостоятельно (так как это скорее вспомогательная терапия, чем монотерапия). Другое заболевание, похожее симптоматикой и методом лечения с ОКР (так как является расстройством импульсного контроля), это трихотилломания, вырывание и поедание волосяного покрова на голове или других частях тела. Существует много видов данного заболевания, некоторые из них походи по симптомам и патологии на ОКР, некоторые – на аддикцию. Поэтому изучается способ применения N-ацетилцистеина для лечения данного заболевания (так как он оказывает благоприятное воздействие при лечении ОКР и аддикции). В ходе тематических исследований было выявлено благоприятное воздействие N-ацетилцистеина при ежедневном приеме 1800 мг и 1200 мг (в одном из исследований) в течение 6 недель с последующим увеличением дозы (2400 мг). Прием вещества показал, что у людей, страдающих трихотилломанией, снижаются общие симптомы (на 31-45%, в зависимости от шкалы оценки), а также симптомы сопутствующих патологий, таких как чувство тревоги (снижение на 31%) и депрессия (снижение на 34%). Предварительные данные говорят о том, что N-ацетилцистеин оказывает благоприятное воздействие при лечении трихотилломании, возможно благодаря эффективному воздействию на лечение аддикции и ОКР (заболевания, схожие по патологии с трихотилломанией).

Аддикция

Во время открытого исследования подростки, которые признались, что употребляют марихуану, перорально принимали 2400 мг (дважды по 1200 мг) N-ацетилцистеина в течение четырех недель. В результате было отмечено ослабление симптомов зависимости (согласно опросу), компульсивности, и эмоциональности, но не тревожного ожидания. Приступы «тяги» к марихуане снизились на 25% (эффект наблюдается спустя 2 недели и сохраняется в последствии), но уровень каннабиоидов в моче остался прежним. Предварительные данные говорят о том, что прием N-ацетилцистеина лишь немного ослабляет зависимость от марихуаны, проявляет антиаддиктивный эффект. Проводилось тестирования на кокаинозависимых, воздерживающихся от употребления наркотиков (по оценке абстинентного синдрома). В течение суток они принимали 2400 мг N-ацетилцистеина (600 мг каждые 6 часов), в результате было отмечено, что спустя два часа после первого приема (пик концентрации NAC в крови) желание не снизилось, но было меньше через 14 часов, эффект сохранился в течение 24 часов после последнего приема лечебного вещества. N-ацетилцистеин может снизить желание к приему кокаина при наркотической абстиненции. В ходе исследования на крысах было отмечено, что самовведение никотина в течение более 21 дня способствует понижению экспрессии GLT-1 и цистин-глутамат антипорта в прилежащем ядре (префронтальная кора и миндалина не затронуты). Результаты эксперимента показали, что прием 2400 мг N-ацетилцистеина в течение 4 недель курильщиками способствовал снижению частоты курения (по сравнению с плацебо) спустя две недели после приема. Потребление никотина может снизить уровень экспрессии цистин-глутамат антипорта и GLT-1, а прием N-ацетилцистеина может оказывать благоприятное воздействие при лечении никотиновой зависимости (снижает количество выкуренных сигарет, но не снижает тяги к курению).

Влияние на сердечно-сосудистое здоровье

Кровь

Ежедневный прием 400-800 мг/кг N-ацетилцистеина в течение 12 недель способствует повышению концентрации глутатиона в эритроцитах на 5-6%, по сравнению с контрольной группой, а также увеличению активности Г6ФД на 17% (по результатам опроса всех групп).

Скелетная мышечная ткань и физическая работоспособность

В результате приема N-ацетилцистеина в течение 6 дней до интервального спринт-теста, который проводился трижды в день, результативность в последующий день сохранялась такой же, но прием вещества не оказывал никакого эффекта при изокинетического тесте; данное исследование продублировано в Pubmed.

Утомление

Прием 150 мг/кг N-ацетилцистеина (путем инъекций) перед повторяющимися пиковыми сокращениями мышц голени не влияет на энергетическую мощность в состоянии покоя, но на 15% повышает по сравнению с контрольной группой, что говорит о противоутомительном действии вещества. Результат был получен посредством низких электрических импульсов (10Hz), которые вводили испытуемых в состояние утомления. В результате интервального спринт-теста было отмечено благоприятное действие N-ацетилцистеина, но не было выявлено никакого эффекта до и после упражнений при изокинетической динамометрии. Хотя N-ацетилцистеин оказывает благоприятное действие против утомляемости, для осуществления такого действия требуются большие дозы, и, следовательно, инъекции; но даже в этом случае действие вещества не ярко выражено.

Влияние на окисление

Глутатион

N-ацетилцистеин действует как субстрат глутатиона. Глутатион (GSH) изолирует реактивные формы кислорода и азота в процессе, который преобразует глутатион (в дисульфид глутатиона; GSSG), затем дисульфид глутатиона восстанавливается до глутатиона с помощью ферментов глутатион-S-трансферазы (ГСТ). Антиоксидантный цикл повторяется, пока глутатион не распадется с помощью гамма-глутамилтрансферазы на свободные глутаматы и дипептид глицин-цистеин. В конечном счете, свободные аминокислоты могут быть использованы для восстановления глутатиона сначала с помощью глутаматцистеин лигазы (чтобы вновь создать дипептид), а затем с помощью синтеза глутатиона (чтобы создать сам глутатион); первый этап – скорость-лимитирующий из-за доступности L-цистеина. Глутатион принимает участие в цикле для блокировки кислородо- и азотосодержащих радикалов, после нескольких циклов он распадается. Глутатион может быть легко восстановлен, но ограничивающим фактором здесь является доступность L-цистеина; прием N-ацетилцистеина позволяет L-цистеину ускорить ресинтез.

Супероксид

Супероксид (O2-) – это анион и свободный радикал, который блокируется антиоксидантным ферментом – супероксиддисмутазой (СОД). N-ацетилцистеин, как и оба цистеина и глутатион, обладают сравнительно низкой скоростью реакции in vitro для блокировки O2-; более того, N-ацетилцистеин проявляет меньше антиоксидантных свойств, чем глутатион, который также довольно неэффективен. N-ацетилцистеин не проявляет защитного воздействия против супероксидов ни напрямую, ни через глутатион.

Перекись водорода

Перекись водорода (H2O2) – это свободный радикал в организме. Он напрямую медленно взаимодействует с N-ацетилцистеином in vitro. N-ацетилцистеин не является перспективным поглотителем свободных радикалов.

Гидроксильная группа

Тиольные антиоксиданты, такие как глутатион и N-ацетилцистеин, достаточно хорошо поглощают гидроксильные радикалы (OH-). N-ацетилцистеин эффективно поглощает гидроксильные радикалы (OH-) как напрямую, так и посредством выработки глутатиона.

Хлорноватистая кислота

Хлорноватистая кислота (HClO) – оксидант, полученный из миелопероксидазы (MPO) после соединения аниона хрорида и перекеси водорода; наибольшая активность фермента проявляется в нейтрофилах (тип иммунных клеток) во время окислительного взрыва. N-ацетилцистеин является достаточно мощным поглотителем HOCl in vitro. N-ацетилцистеин достаточно эффективно блокирует хлорноватистую кислоту.

Воспаление и иммунология

Лейкоциты

Прием 200-800 мг N-ацетилцистеина в течение 12 недель способствовал незначительному понижению активности глутатион-S-трансферазы в лейкоцитах у рабочих, подвергающихся воздействию свинца.

Эозинофилы

Прием 600 мг N-ацетилцистеина в течение 10 недель способствовал понижению уровня катионного белка эозинофилов (который высвобождается при дегранулирования эозинофилов) у лиц с ХОБЛ.

Влияние на органы

Желудок

Прием 600 мг N-ацетицистеина, помимо стандартной терапии, способствует повышению уровня эрадикации у пациентов с инфекцией helicobacter pylori, которые также страдают диспепсией (изжогой), с 60.7% до 70%.

Печень

Впервые о снижении токсического воздействия парацетамола с помощью N-ацетилцистеина было объявлено в 1978 году, при приеме перорально 7 г каждые 216 минут (17 доз).

Почки

Прием N-ацетилцистеина (внутрибрюшные инъекции по 100 мг/кг) способен снизить уровень свинца в крови и тканях крыс (которые предварительно подвергались воздействию свинца в течение 8 недель), что ведет к меньшему повреждению почек.

Легкие

N-ацетилцистеин проявляет муколитические свойства у лиц, страдающих ХОБЛ. N-ацетилцистеин снижает адгезию иммунных клеток при ежедневном приеме в течение 10 месяцев в качестве профилактического вещества, но оказался неэффективным при приеме в течение 8 недель.

Другие заболевания

Хроническая обструктивная болезнь легких

– это заболевание, связанное с ограничением воздушного потока. Болезнь полностью не обратима и связана с патологической воспалительной и окислительной реакцией на стресс-факторы, в частности, в ткани легких. Проводятся исследования на тему благоприятного воздействия ацетилцистеина при ХОБЛ, из-за окислительного и воспалительного характера болезни. При приеме 600 мг N-ацетилцистеина дважды в день был отмечен меньший уровень перекиси водорода в конденсате выдыхаемого воздуха у лиц, страдающих ХОБЛ (на 22% через 15 дней, на 29% через месяц и на 35% через два месяца). Это говорит о более низком уровне окислительного стресса в тканях легких, в особенности от иммунных клеток, таких как активированные нейтрофилы и макрофаги. При приеме плацебо было отмечено повышение H2O2, на функцию легких не было оказано никакого влияния. Понижение уровня перекиси водорода может быть связано с повышением активности глутатионпероксидазы. Ежедневный прием 600 мг N-ацетилцистеина в течение 10 месяцев позволяет сократить адгезию нейтрофилов, при этом прием в течение 8 недель оказался неэффективным. Кортикостероиды имеют обратный эффект, так как они подавляют адгезию на 31% после 8 месяцев приема, но в итоге повышают адгезию спустя 10 месяцев. Понижение адгезии может быть напрямую связано с повышением концентрации глутатиона. Так как ежедневный прием 600 мг N-ацетилцистеина снижает фактор клеточной адгезии ICAM-1 и IL-8, понижение этих двух факторов негативно связано с ростом активности глутатионпероксидазы. Кратковременный прием N-ацетилцистеина может вызвать изменения в дыхательных биомаркерах, что предполагает подавление окислительного стресса в тканях легких. Это говорит о возможности терапевтического использования N-ацетилцистеина при ХОБЛ. Прием 600 мг N-ацетилцистеина дважды в день на протяжении 3 лет (исследование BRONCUS) не снижает темпы ухудшения функции легких. Исследование BRONCUS отметило, что N-ацетилцистеин не оказывает защитное воздействие при приеме кортикостероидов. Это говорит о том, что адъювантная терапия оказалась недейственной. Длительный прием N-ацетилцистина демонстрирует благоприятное воздействие при лечении ХОБЛ, но N-ацетилцистеин не имеет адъювантного свойства при использовании кортикостероидов. Это говорит о том, что благоприятный эффект кортикостероидов схож по действию с эффектом от N-ацетилцистеина, но сочетание двух препаратов улучшает этот эффект. Ежедневный прием 600 мг N-ацетилцистеина в течение одной недели (одновременно с 40 мг преднизолона и 5 мг сальбутамола) не выявил никакого воздействия N-ацетилцистеина на функцию легких или симптомы удушья у лиц, страдающих обостренной формой ХОБЛ. N-ацетилцистеин неэффективен при лечении обостренной формы ХОБЛ.

Аутизм

Связан с повышенной скоростью окисления в мозге, крови и моче. N-ацетилцистеин оказывает терапевтическое действие на людей, страдающих аутизмом, так как это состояние характеризуется низким уровнем глутатиона в мозжечке (34,2%) и височной коре (44,6%), по сравнению со здоровыми людьми. Аутизм также характеризуется генетическими изменениями в пути глутатиона. Кроме того, повышенный уровень глутамата не сильно влияет на патологию аутизма (антагонисты глутамата смягчают симптомы аутизма у животных ). Дополнительное употребление N-ацетилцистеина сокращает уровень повышенного глутамата (механизм, подчеркивающий антиаддикционные свойства). N-ацетилцистин улучшает симптомы аутизма благодаря своим антиоксидативным свойствам, также он снижает чрезмерно высокий уровень глутамата в мозге; и уровень окисления, и уровень глутамата аномально повышены у лиц, страдающих аутизмом, по сравнению со здоровой контрольной группой. Тематическое исследование продемонстрировало многообещающее действие N-ацетилцистеина. В ходе пилотного исследования (двойное слепое) в течение первых 4 недель пациенты ежедневно принимали 900 мг N-ацетилцистеина, двойную дозу (1800 мг) в течение последующих 4 недель, тройную дозу (2700 мг) в течение последних четырех недель. Было обнаружено, что N-ацетилцистеин способен сократить чувство возбудимости (согласно тесту на девиантное поведение) спустя 12 недель у пациентов, страдающих аутизмом, но не воздействует ни на один из параметров по шкале рейтинга аутизма (ABC rating scale), по шкале измерения социальной ответственности (SRS scale) или по шкале искажения ответа (RBS scale). Позднее эксперимент был повторен на лицах, страдающих аутизмом, которые проходят терапию рисперидоном. Ежедневный прием 1200 г вещества в течение 8 недель способствовал снижению чувства возбуждения только по шкале ABC. Предварительные данные говорят о том, что N-ацетилцистеин способен снизить чувство возбуждения у лиц, страдающих аутизмом, особенно при прохождении терапии. Но ни на один другой симптом N-ацетилцистеин не действует.

Синдром Шегрена

В одном исследовании было отмечено, что прием N-ацетилцистеина улучшает глазные симптомы синдрома Шегрена, снижая раздражительность и сухость глаза, а также уменьшает плохой запах изо рта и жажду.

Взаимодействие с питательными веществами

Активированный уголь

Было отмечено, что N-ацетилцистеин связывается с углем в кишечнике (на 96%). В ходе исследований было выявлено, что при совместном потреблении 100 г активированного угля снижают всасываемость N-ацетилцистеина (140 мг/кг) на 39% и понижают пиковые уровни концентрации в плазме крови на 26%. Данное утверждение полностью не подтверждено, так как есть доказательства, говорящие о том, что 60 г активированного угля не влияют на кинетику 140 мг/кг N-ацетилцистеина. Вполне возможно, что N-ацетилцистеин связывается с активированным углем в кишечнике (активированный уголь связывается с токсинами и выводит их из организма). Поэтому не следует использовать оба вещества вместе.

Этиловый спирт

Окислительный стресс обычно оценивается по уровню и активности глутатиона. Совместный прием N-ацетилцистеина и спирта сдерживает понижение уровня глутатиона, вызванное спиртом, спустя 4 недели, и спустя полгода. Также окислительный стресс влияет на печень, кровь и ткани мозга. Крысам до начала опыта вводили этиловый спирт, затем этиловый спирт вводился совместно с N-ацетилцистеином. Спустя 15 дней после начала приема N-ацетилцистеина было отмечено защитное воздействие вещества, так как было выявлено снижение окислительного стресса в печени. Но при приеме N-ацетилцистеина после прекращения приема этилового спирта защитный эффект оказался выше. N-ацетилцистеин за 30 минут до приема дозы этилового спирта демонстрирует защитное действие, в то время как прием N-ацетилцистеина спустя 4 часа после приема этилового спирта усугубляет повреждение. Данное исследование также отметило снижение степени гистологического повреждения у мышей, которые предварительно прошли лечение N-ацетилцистеином. Предварительный прием (за 30 минут) N-ацетилцистеина перед потреблением этилового спирта снижает степень разрушения печени у грызунов, тогда как прием N-ацетилцистеина спустя 4 часа после приема этилового спирта может усугубить повреждения, вызванные спиртом. Биогенез митохондрий у крыс (оценивается по активности гена PGC-1α), усиленный этиловым спиртом, подавляется при приеме 1,7 г/кг N-ацетилцистеина, при этом этиловый спирт снижает структурную целостность и функции митохондрий, независимо от действия N-ацетилцистеина. Исследование, оценивающее митохондриальную структуру тканей печени крыс, выявило, что прием N-ацетилцистеина подавляет усиленный биогенез митохондрий, вызванный этиловым спиртом, но, вероятно, не защищает от других видов повреждений митохондрий; это происходит одновременно со стандартным снижением окислительного повреждения.

Ацетилцистеин (АЦЦ / Флуимуцил): инструкция по применению

Показания к применению

Острый и хронический бронхит и бронхиолит, бронхоэктазы, муковисцидоз, эмфизема и другие респираторные заболевания с большим количеством густой слизи или слизисто-гнойных выделений. В токсикологии применяется в качестве противоядия при передозировке . Применяется также при долгосрочной искусственной вентиляции легких при лечении дыхательной недостаточности, при остром и хроническом синусите, экссудативном среднем отите, а также при подготовке к бронхографии.

Ацетилцистеин (АЦЦ / Флуимуцил): противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, тяжелый приступ астмы. Не использовать или соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с активной пептической язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Соблюдать осторожность также пожилым пациентам с тяжелой дыхательной недостаточностью, с астмой или с варикозным расширением вен пищевода. Не следует применять пациентам с пониженной способностью к отхаркиванию при отсутствии дыхательной физиотерапии. Большие дозы ацетилцистеина в качестве антидота, могут сократить протромбиновое время, следует контролировать параметры коагуляции. Запах серы не указывает на изменение свойств препарата и является типичным для содержащихся в препарате активных веществ.

Ацетилцистеин (АЦЦ / Флуимуцил): взаимодействие с другими препаратами

Одновременное применение препаратов от кашля может быть связано с удержанием в бронхах разреженной слизи. Одновременное применение с нитроглицерином или нитратами увеличивает их сосудорасширяющее действие и агрегацию тромбоцитов. Не применять препарат в течение двух часов после приема антибиотиков, особенно полусинтетических пенициллинов, тетрациклина, цефалоспоринов и аминогликозидов (при применении ацетилцистеина в качестве антидота эти меры предосторожности являются излишними). Ничего не известно о возможных взаимодействиях ацетилцистеина с амоксициллином, доксициклином, |эритромицином]], тиамфениколом и (ацетилцистеин повышает проникновение в бронхиальную секрецию). Не следует смешивать растворы, содержащие ацетилцистеин, с другими препаратами.

Побочные эффекты Ацетилцистеина (АЦЦ / Флуимуцила)

Тошнота, рвота, изжога, диарея, головная боль, шум в ушах, водянистые выделения из носа, стоматит. Иногда аллергическая реакция проявляется поражением кожи в виде зудящей сыпи. При приеме больших доз может наблюдаться расширение кровеносных сосудов и резкое покраснение лица, а также чрезмерное разжижение слизисто-гнойных выделений (особенно у пациентов с неадекватным кашлевым рефлексом). Очень редко в начальный период применения препарата может наблюдаться бронхоконстрикция, гиперсекреция слизи, резкий сухой кашель. В процессе приема препарата путем ингаляции могут наблюдаться бронхоспазмы и одышка, особенно у пациентов с астмой. Повышенная чувствительность к ацетилцистеину может привести к воспалению слизистой оболочки рта и носа.