Зилт - официальная* инструкция по применению. Влияние на способность управлять механизмами

Лекарственная форма" type="checkbox">

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 75 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - клопидогрела гидросульфат 97,875 мг (эквивалентно клопидогрелу 75 мг)

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное

пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E171), тальк, железа оксид красный (E172), пропиленгликоль

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглой формы, слегка двояковыпуклые

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Клопидогрел

Код АТХ В01АС04

Фармакологические свойства" type="checkbox">

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного и повторного перорального приема в дозе 75 мг в день клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные плазменные концентрации неизменённого клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного перорального приема в дозе 75 мг) отмечались, примерно, через 45 минут после приема. Судя по выделяемым с мочой метаболитам клопидогрела, всасывание не менее чем 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной (неактивный) метаболит, находящийся в кровотоке, образуют обратимую связь с протеинами человеческой плазмы (98% и 94% соответственно). Связывание является ненасыщаемым в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. Клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован различными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. Этот путь метаболизма опосредован CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита увеличивается в 2 раза как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.

Выведение

После приема клопидогрела, приблизительно 50% выделяется с мочой и приблизительно 46% с каловыми массами в течение 120 часов после введения. После однократной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего в крови (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приёмов.

Фармакогенетика

CYP2С19 участвует в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19.

Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8. Преобладание аллелей CYP2С19, результатом которых является средний и медленный метаболизм CYP2С19, было разным в зависимости от расы/этнической принадлежности.

У пациента со статусом медленного метаболизатора будет две аллели с утерянной функцией, как описано выше. Частота генотипов медленного метаболизатора CYP2С19 соответствует примерно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуют тесты для определения CYP2С19 генотипа пациента.

Существенных различий в экспозиции активным метаболитом и в среднем подавлении агрегации тромбоцитов (ПАТ) между ультрабыстрыми, быстрыми и средними метаболизаторами не наблюдалось. У медленных метаболизаторов экспозиция активным метаболитом была ниже на 63-71% по сравнению с быстрыми метаболизаторами. После применения дозового режима 600 мг/ 75 мг антитромбоцитарная ответная реакция была пониженной у медленных метаболизаторов, при этом среднее ПАТ (5 мкМ АДФ) составило 24% (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с 39% ПАТ (24 часа) и 58% (день 5) быстрых метаболизаторов и 37% (24 часа) и 60% (день 5) - средних метаболизаторов. Когда медленные метаболизаторы были на режиме 600 мг/150 мг, экспозиция активным метаболитом была больше, чем при режиме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАТ составила 32% (24 часа) и 61% (день 5), что было больше, чем у медленных метаболизаторов, находившихся на режиме 300 мг/75 мг, но аналогично другим группам метаболизаторов CYP2С19, находившимся на режиме 300 мг/75 мг. Соответствующий дозовый режим для этой популяции больных не был установлен.

Экспозиция активным метаболитом была снижена на 28% у средних метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, тогда как подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено с разницей в ПАТ в 5,9% и 21,4%, соответственно, при сравнении с быстрыми метаболизаторами.

Особые популяции

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих (с нарушением функции печени и почек) особых популяциях неизвестна.

Нарушение функции почек

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у пациентов с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ (аденозиндифосфат), было слабее (25%), чем у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которое наблюдалось у здоровых субъектов, получавших по 75 мг клопидогрела в день. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех больных.

Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени угнетение агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, было аналогичным, наблюдавшемуся у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах тоже было аналогичным.

Фармакодинамика

Клопидогрел является предшественником действующего вещества, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел подвергается метаболизму посредством энзимов CYP2С19, в результате образуется активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Повторные дозы по 75 мг в день уже с первого дня приводили к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в день, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических событий

Взрослые больные, страдающие инфарктом миокарда (от нескольких дней до

менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или

больные с диагностированным заболеванием периферических артерий

Взрослые больные, страдающие синдромом острой коронарной

недостаточности:

Синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе больным, подвергающихся установке коронарного стента в ходе чрескожного вмешательства на коронарных сосудах, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)

Острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST в комбинации с АСК у больных на медикаментозном лечении, пригодных для проведения тромболитической терапии

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии

Взрослые больные с мерцательной аритмией, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистого заболевания, больные с непереносимостью

антагонистов витамина К (АВК) и риск кровотечения у которых невелик, для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт головного мозга, в комбинации с АСК

Способ применения и дозы

Для приёма внутрь. Можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Взрослые и пожилые больные

Клопидогрел следует принимать по 75 мг один раз в сутки.

У больных, страдающим синдромом острой коронарной недостаточности:

Синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Так как более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинического исследования служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения.

Острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST: клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе, равной 75 мг, начиная с нагрузочной дозы в 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У больных старше 75 лет лечение клопидогрелем следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4-х недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК после 4-х недель при данном заболевании не изучался (см. «Фармакодинамика»).

Больным с мерцательной аритмией клопидогрел следует назначать в однократной суточной дозе равной 75 мг. Следует начать прием АСК (75-325 мг в сутки) и продолжить её применение в комбинации с клопидогрелем (см. «Фармакодинамика»).

Если доза пропущена:

Прошло меньше 12 часов после обычного запланированного времени приёма лекарства: больным следует принять дозу немедленно и после этого следующую дозу принять во время обычного запланированного приёма лекарства

Прошло больше 12 часов: больным следует принять следующую дозу во время обычного запланированного приёма лекарства, но нельзя принимать двойную дозу.

Нарушение функции почек

Опыт лечения больных с нарушением почечной функции ограничен (см. «Особые указания»).

Побочные действия" type="checkbox">

Побочные действия

Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где оно регистрировалось, главным образом, на первом месяце лечения.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже.

Часто (≥1/100, <1/10)

Гематома и травматический ушиб

Носовое кровотечение

Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия

Кровотечение в месте пункции

Нечасто (≥1/1000,<1/100)

Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

Внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с

летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение

Кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

Язва желудка и двенадцатипёрстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор,

метеоризм

Сыпь, зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура)

Гематурия

Удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение

числа тромбоцитов

Редко (≥1/10000, <1/1000)

Нейтропения, в т.ч. тяжёлая

Вертиго (вестибулярное головокружение)

Ретроперитонеальное кровотечение

Очень редко (<1/10000)

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия,

панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения,

Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции

Галлюцинации, спутанность сознания

Нарушения вкусового восприятия

Тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит,

гипотензия

Кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, лёгочное кровотечение),

бронхоспазм, интерстициальный пневмонит

Желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным

исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный и лимфоцитарный), стоматит

Острая печёночная недостаточность, гепатит, патологические показатели

анализов функции печени

Буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром

Стивенс-Джонсона, многоформная эритема), ангиоэдема, эритематозная сыпь,

крапивница, экзема и плоский лишай

Скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз, артрит, артралгия, миалгия)

Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

Лихорадка

Не известно (не может быть оценена на основе имеющихся данных)

Приобретенная гемофилия

Эозинофильная пневмония

Перекрестная лекарственная реакция гиперчувствительности к

тиенопиридинам (например, тиклопидин, прасугрел)

Индуцированный лекарствами синдром гиперчувствительности,

лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из

вспомогательных веществ

Тяжёлое нарушение функции печени

Острое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или

внутричерепное кровоизлияние

Лекарственные взаимодействия

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение (см. «Особые указания»). Несмотря на то, что приём 75 мг клопидогрела в сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина и международное нормализованное отношение (МНО) у больных, длительно принимавших терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за эффектов, которые оказывают на гемостаз оба препарата.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью в случае больных, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа (см. «Особые указания»)

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелем угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный приём АСК по 500 мг дважды в день на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приёмом клопидогрела. Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью (см. «Особые указания».). Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года (см. «Фармакодинамика»).

Гепарин: клопидогрел не требовал изменения дозы гепарина или не влиял на эффект гепарина, оказываемый на свёртывание крови. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелем. Между клопидогрелем и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью (см. «Особые указания»).

Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована на больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК (см. «Побочные действия»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Однако, вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности (см. «Особые указания»).

Другая одновременно проводимая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не ясно. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения лекарственных средств, которые подавляют CYP2С19.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика: В случае больным, которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19, у клопидогрела при рекомендованных дозах образуется меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у больных генотипа CYP2С19.

К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протоновой помпы (ИПП):

Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) со снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелем, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита.

Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. «Особые указания»).

Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола.

Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг один раз в день. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.

Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2С19) и антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.

Другие лекарственные препараты:

Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела.

Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела.

Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2С9, можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелем.

Особые указания

Кровотечения и гематологические нарушения

Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы (см. «Побочные действия»). Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью в случае больных, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также в случае больных, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить кровотечение (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Если больному предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, приём клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать терапевтов и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел.

Клопидогрел продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).

Больных следует проинформировать, что при приёме Зилта (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко, после применения Зилта, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Было сообщение о случае приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случае подтвержденного удлинения изолированного активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) с кровотечением или без, необходимо рассматривать приобретенную гемофилию. У пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии прием клопидогрела следует прекратить, пациентам необходимо соответствующее лечение и наблюдение специалистов.

Острый ишемический инсульт

Ввиду отсутствия данных, Зилт® не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Перекрестная аллергическая гиперчувствительность.

Пациенты должны быть обследованы на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, к тиклопидину, прасугрелу), при наличии которой их следует тщательно контролировать на наличие признаков повышенной чувствительности к клопидогрелу во время лечения.

Нарушение функции почек

Опыт лечения Зилтом больных с нарушением функции почек ограничен. Следовательно, в случае таких больных Зилт® следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Опыт по применению препарата больными с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим, в этой популяции Зилт® должен применяться с осторожностью.

Вспомогательные вещества

ЗилтÒ содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, этот препарат принимать не следует.

Этот лекарственный препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Зилта® у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Беременность и период лактации

Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности.

Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Доклинические исследования показали, что клопидогрел проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения Зилтом не следует продолжать кормление грудью.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было доказано, что клопидогрел влияет на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Из-за нечастых явлений головокружения или очень редких побочных эффектов препарат следует применять с осторожностью при управлении автомобилем и рабочими механизмами.

Передозировка

Симптомы: передозировка после приёма клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и к последующим осложнениям кровотечения.

Лечение: в случае кровотечения может потребоваться соответствующее лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не найден. Если необходима быстрая коррекция удлинённого времени кровотечения, трансфузия тромбоцитов может отменить эффекты клопидогрела.

Срок хранения

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

КРКА-ФАРМА, д.o.o., Хорватия, Радничка цеста 48, 10000 Загреб, Хорватия

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки: круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Вид на поперечном разрезе: белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — антиагрегационное .

Фармакодинамика

Клопидогрел — пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y 12 рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового GPIIb/IIIa комплекса, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов.

Подавление агрегации тромбоцитов является необратимым и продолжается на протяжении всего жизненного цикла клеток (примерно 7-10 дней), поэтому скорость восстановления нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, индуцированная другими агонистами, помимо АДФ , также ингибируется вследствие блокады усиленной активации тромбоцитов под действием АДФ .

Активный метаболит образуется под действием изоферментов CYP450 , некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться под действием других ЛС , поэтому адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается не у всех пациентов.

При лечении клопидогрелом в дозе 75 мг/сут с первого дня терапии отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии степень ингибирования агрегации тромбоцитов при применении клопидогрела в дозе 75 мг/сут в среднем, составляла от 40 до 60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям, в среднем, в течение 5 дней.

Клопидогрел позволяет предупредить развитие атеротромботических осложнений у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов любой локализации, особенно с поражением церебральных, коронарных или периферических артерий.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние значения C max неизмененного клопидогрела в плазме крови 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг, T max — примерно 45 мин. По данным изучения экскреции почками метаболитов клопидогрела, степень всасывания составляет примерно 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в плазме крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека в условиях in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь ненасыщаемая в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а другой — катализируется различными изоферментами системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел превращается до промежуточного продукта — 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот путь опосредуется изоферментами CYP3A4 , CYP2C19 , CYP1A2 и CYP2B6 . Активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2С 19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2 , CYP2B6 и CYP3A4 . Активный тиоловый метаболит клопидогрела, выделенный в условиях in vitro , быстро и необратимо взаимодействует с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию. C max активного метаболита в плазме крови после приема нагрузочной дозы (300 мг) клопидогрела в два раза превышает C max после 4-дневного применения клопидогрела в поддерживающей дозе (75 мг/сут). C max в плазме крови достигается примерно 30-60 мин после приема препарата.

Выведение

После приема внутрь 14 C-меченного клопидогрела примерно 50% общей радиоактивности выводится почками и примерно 46% — кишечником в течение 120 ч после дозирования. После однократного приема внутрь клопидогрела в дозе 75 мг T 1/2 составляет примерно 6 ч. T 1/2 основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита после однократного и повторного применения составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, а также результаты оценки агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19 .

Аллель гена изофермента CYP2C19 *1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19 *2 и CYP2C19 *3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19 *2 и CYP2C19 *3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19 *4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. По данным опубликованных исследований, частота генотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19 , сопровождающихся снижением метаболизма, составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% — у лиц негроидной расы и 14% — у лиц монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие определить генотип изофермента CYP2C19 . По данным исследования и мета-анализа, в которые включали людей с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19 , достоверная разница экспозиции активного метаболита и средней степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 отсутствовала. У добровольцев с низкой активностью этого изофермента экспозиция активного метаболита снизилась по сравнению с таковой у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 .

При применении клопидогрела в дозах 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг) у пациентов с низким метаболизмом экспозиция активного метаболита была выше, чем при применении схемы лечения 300/75 мг. Кроме того, степень ингибирования агрегации тромбоцитов была сходной с таковой в группах пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19 , получавших клопидогрел по схеме 300/75 мг. Однако схема дозирования клопидогрела в группе пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 не определена в исследованиях, предполагавших изучение клинических исходов. Проведенные до настоящего времени клинические исследования имели недостаточный объем выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 .

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.

Пациенты пожилого возраста.

Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5-15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Нарушение функции печени.

Этнические особенности. CYP2C19 Фармакогенетика ). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для клинических исходов у пациентов монголоидной расы.

Показания препарата Зилт ®

профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (давностью от 7 дней до 6 мес) или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

Без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

С подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии). Взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

повышенная чувствительность к клопидогрелу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

тяжелое нарушение функции печени;

острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

беременность;

период грудного вскармливания;

дети до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: умеренные нарушения функции печени с предрасположенностью к кровотечению (ограниченный опыт применения); нарушение функции почек (ограниченный опыт применения); патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в т.ч. травма, хирургические вмешательства) (см. «Особые указания»); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных); одновременное применение с НПВС , включая ингибиторы ЦОГ-2; одновременное применение варфарина, гепарина или ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa; пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; поэтому при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах при остром коронарном синдроме или чрескожном вмешательстве на коронарных артериях частота сердечно-сосудистых осложнений может быть выше, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19 ); гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например тиклопидин, прасугрел) (см. «Особые указания»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Поскольку клинические данные о применении клопидогрела во время беременности отсутствуют, препарат не рекомендуется применять при беременности. Исследования на животных не выявили прямое или косвенное неблагоприятное воздействие на беременность, развитие эмбриона/плода, течение родов или постнатальное развитие.

В исследованиях на животных было доказано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Поэтому при необходимости терапии клопидогрелом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Безопасность клопидогрела была исследована у пациентов, получавших терапию клопидогрелом в течение 1 года или более. Безопасность применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут была сопоставимой с таковой при применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола и расовой принадлежности. Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях. Кроме того, указаны спонтанные сообщения о нежелательных реакциях. В клинических исследованиях и постмаркетинговом наблюдении клопидогрела наиболее часто сообщалось о развитии кровотечений, главным образом в течение 1-го мес терапии.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ ) : очень часто — ≥1/10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая случаи тяжелой нейтропении; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна — перекрестно-реактивная гиперчувствительность к тиенопиридинам (например тиклопидин, прасугрел).

Нарушения психики: очень редко — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, головокружение и парестезия; очень редко — нарушение вкусового восприятия.

Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в глазное яблоко (в конъюнктиву, в ткани и сетчатку глаза).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — вертиго.

Со стороны сосудов: часто — гематома; очень редко — серьезное кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение АД .

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта: часто — желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко — забрюшинное кровоизлияние; очень редко — желудочно-кишечное и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, острая печеночная недостаточность, отклонение от нормы показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — подкожные кровоподтеки; нечасто — кожная сыпь, кожный зуд, пурпура (подкожные кровоизлияния); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, эритематозная сыпь или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай; частота неизвестна — лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS -синдром).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко — кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартроз), артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — кровотечение из места пунктирования сосудов; очень редко — лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов.

Взаимодействие

Антикоагулянты для приема внутрь: одновременный прием клопидогрела и антикоагулянтов для приема внутрь может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется.

Применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9 ) или МНО у пациентов, длительно получающих варфарин. Однако одновременное применение с варфарином увеличивает риск развития кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: одновременное применение клопидогрела и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa требует осторожности у пациентов с повышенным риском кровотечений (при травмах, хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не влияет на вызванное клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ , но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение одного дня существенно не удлиняет время кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой, возможно, и приводит к повышению риска кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в течение одного года.

Гепарин: по данным клинического исследования, у здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Одновременное применение гепарина не оказывало влияние на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска развития кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений оказалась сопоставима с их частотой при одновременном применении тромболитиков, гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

НПВС: по данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, ввиду отсутствия исследований по взаимодействию с другими НПВС в настоящее время, неизвестно, повышается ли риск развития желудочно-кишечных кровотечений при применении вместе с другими НПВС . Поэтому одновременную терапию НПВС , включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).

СИОЗС: оказывают влияние на активацию тромбоцитов и повышают риск развития кровотечения, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении СИОЗС и клопидогрела.

Ингибиторы изофермента CYP2C19 : клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием изофермента CYP2C19 . Поэтому препараты, ингибирующие этот изофермент, могут вызвать снижение концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно.

Следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 . К ингибиторам изофермента CYP2C19 относятся: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренз.

Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемом двух препаратов уменьшило значение системной экспозиции (AUC ) активного метаболита клопидогрела на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Уменьшение AUC активного метаболита клопидогрела связано со снижением степени ингибирования агрегации тромбоцитов (39% — после приема нагрузочной дозы клопидогрела и 21% — после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Предполагается аналогичное взаимодействие клопидогрела с эзомепразолом.

В наблюдательных и клинических исследованиях зарегистрированы противоречивые данные о клинических проявлениях со стороны ССС относительно данного фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия. Следует избегать одновременного применения c омепразолом или эзомепразолом.

К ингибиторам протонной помпы с минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP2C19 относятся: пантопразол и лансопразол.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки наблюдалось снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела).

Это сопровождалось уменьшением степени ингибирования агрегации тромбоцитов в среднем на 15 и 11% соответственно. Поэтому одновременное применение клопидогрела с пантопразолом возможно. Доказательства влияния других ЛС , снижающих кислотность желудка, таких как блокаторы Н 2 -рецепторов или антациды, на антиагрегантное действие клопидогрела отсутствует.

Другие лекарственные препараты

При изучении фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия клопидогрела и других лекарственных препаратов выявлено следующее:

При одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не выявлено;

Фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами;

Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась;

Антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела;

Фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а так же НПВС , которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9 ;

ЛС , являющиеся субстратами изофермента CYP2C8 : было показано, что клопидогрел увеличивает систему экспозиции репаглинида у здоровых добровольцев. Исследование in vitro показали, что увеличение экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и ЛС , преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с участием изофермента CYP2C8 (например репаглинид, паклитаксел).

Диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ , БКК , гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, препараты, используемые при гормонозаместительной терапии и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий. Препарат Зилт ® принимается в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение препаратом Зилт ® должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы (300 мг), а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му мес лечения. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема клопидогрела до 12 мес после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Препарат Зилт ® следует принять в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет лечение препаратом Зилт ® должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере 4 нед . Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой длительностью более 4 нед у таких пациентов не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Препарат Зилт ® назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг/сут.

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата Зилт ® , а затем следующую дозу принять в обычное время.

Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует принять следующую дозу в обычное время; при этом не следует удваивать дозу.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Применение препарата Зилт ® в более высоких дозах (нагрузочная доза 600 мг, затем 150 мг 1 раз в сутки) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела (см. «Фармакокинетика»). Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19 .

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5-15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Переносимость препарата у всех пациентов была хорошей.

Нарушение функции печени. После применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.

Этнические особенности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19 , ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. Фармакогенетика ). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение влияния генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.

Гендерные эффекты. При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. При сравнении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.

Передозировка

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и развитию геморрагических осложнений. При наличии кровотечений необходима адекватная терапия.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела не установлен.

Особые указания

Во время лечения клопидогрелом, особенно в первые недели и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургических вмешательств, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами, чтобы исключить признаки кровотечения (в т.ч. скрытого). Учитывая риск развития кровотечений и гематологических нежелательных явлений (см. «Побочные действия»), при появлении клинических симптомов возможного кровотечения во время лечения, необходимо немедленно выполнить клинический анализ крови с определением АЧТВ , показателей функции тромбоцитов, подсчетом количества тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его необходимо применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, связанным с травмой, хирургическим вмешательством и другими патологическими состояниями или заболеваниями, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных), и пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВС , включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС или другие ЛС , применение которых связано с риском развития кровотечения, таких как пентоксифиллин..

Одновременное применение клопидогрела с варфарином может увеличить риск развития кровотечения (см. «Взаимодействие»). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Если пациенту проводится плановое хирургическое вмешательство, а антитромбоцитарный эффект нежелателен, то клопидогрел следует отменить за 5–7 дней до операции.

Пациента следует информировать о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени. Пациенты должны сообщить лечащему врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения. Необходимо также информировать врача о приеме клопидогрела, если пациенту предстоит оперативное вмешательство (включая стоматологическое) или перед началом приема нового лекарственного препарата.

Очень редко на фоне применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — потенциально угрожающее жизни состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функцию печени. При тяжелом нарушении функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при применении клопидогрела. При подтвержденном изолированном удлинении АЧТВ с кровотечением или без него следует рассмотреть возможность развития приобретенной гемофилии. Наблюдение и лечение пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны проводить врачи-специалисты, терапию клопидогрелом следует прекратить. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 .

Перекрестно-реактивная гиперчувствительность. Пациенты должны быть обследованы на выявление гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например тиклопидин, прасугрел), т.к. известно о перекрестно-реактивной гиперчувствительности между тиенопиридинами (см. «Побочное действие»). Пациенты с гиперчувствительностью к другим тиенопиридинам в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу во время терапии.

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 75 мг клопидогрела в фор­ме клопидогрела гидросульфата.

Вспомогательные вещества-, лактоза безводная, микрокристаллическая целлюлоза, крах­мал прежелатинированный, макрогол 6000, касторовое масло гидрогенизированное, ги- промеллоза, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), тальк, про- пиленгликоль.

Описание

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цве­та.

Фармакологическое действие

Клопидогрел является лекарственной формой, один из метаболитов которой является ин­гибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен метаболизироваться с помощью ферментов CYP450 для выработки активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на тромбоцитах P2Yп и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, таким образом, тормозя агрегацию тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты, кон­тактировавшие с клопидогрелом, изменяют свойства на протяжении всей жизни клетки (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов проис­ходит со скоростью, соответствующей скорости кругооборота тромбоцитов. Клопидогрел также тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокады усиления активации тромбоцитов выделяющимися АДФ.

Так как активный метаболит формируется ферментами CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подвержены подавлению другими лекарственными средст­вами, не у всех пациентов наблюдается адекватное подавление тромбоцитов.

Повторные дозы по 75 мг в сутки вызывали значительное подавление АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов с первого дня; эффект затем нарастал и достигал стабильного уровня на 3-й - 7-й день. В стабильном состоянии при ежедневном приеме по 75 мг средний эффект торможения агрегации тромбоцитов составлял от 40% до 60%. По­сле отмены препарата агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвра­щались к исходным уровням обычно в течение 5 дней.

Безопасность и эффективность клопидогрела исследованы в 5 двойных слепых клиниче­ских испытаниях с участием свыше 88000 пациентов: в испытании CAPRIE, в котором проведено сравнение клопидогрела и АСК, а также в испытаниях CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, в которых сравнивали клопидогрел с плацебо (оба препарата на­значались в сочетании с АСК и другими стандартными методами лечения).

Недавно перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), недавно перенесенный инсульт или диаг­ностированное заболевание периферических артерий

В испытании CAPRIE участвовали 19185 пациентов с атеротромбозом, проявившемся при недавно перенесенном инфаркте миокарда (менее 35 дней), недавно перенесенном ин­сульте (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированном заболевании периферических ар­терий (ЗПА). Пациенты были рандомизированны в группы, получающие клопидогрел по 75 мг в сутки и АСК по 325 мг в сутки. Длительность периода наблюдения составила от 1 до 3 лет. В подгруппе пациентов с инфарктом миокарда большинство получало АСК в те­чение нескольких первых дней после острого инфаркта миокарда.

Клопидогрел значительно снижал частоту новых ишемических явлений (комбинирован­ная конечная точка инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смерти от сосудистых нарушений) по сравнению с АСК. При анализе популяции, получившей хотя бы одну дозу препарата, в группе клопидогрела было обнаружено 939 явлений и в группе АСК 1020 яв­лений (снижение относительного риска (СОР) 8,7% ; р = 0,045), что соответствует для каждых 1000 пациентов, получающих лечение в течение 2 лет, 10 [ДИ: 0 - 20] дополнительным пациентам, у которых предотвращено новое ишемическое явление. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значитель­ного различия между группами клопидогрела (5,8%) и АСК (6,0%).

При анализе подгрупп по оцениваемому состоянию (инфаркт миокарда, ишемический ин­сульт или ЗПА) наибольшее преимущество (достигающее статистической значимости при р = 0,003) выявлено у пациентов, имевших при включении в испытание ЗПА (особенно при наличии инфаркта миокарда в анмнезе) (СОР = 23,7%, ДИ: 8,9 - 36,2), меньшее пре­имущество (значительно не отличающееся от АСК) - у пациентов, перенесших инсульт (СОР = 7,3%; ДИ: -5,7 - 18,7 [р=0,258]). У пациентов, включенных в исследование по причине наличия только недавно перенесенного инфаркта миокарда, клопидогрел дал бо­лее низкие численные результаты, статистически не отличающиеся от АСК (СОР клопи­догрел = -4,0%; ДИ: -22,5 до 11,7 [р=0,639]). Кроме того, анализ разных возрастных под­групп показал, что преимущество клопидогрела у пациентов старше 75 лет было меньше, чем у пациентов моложе 75 лет.

Поскольку объем испытания CAPRIE был недостаточным для оценки эффективности в отдельных подгруппах, не ясно, являются ли различия снижения относительного риска между оцениваемыми состояниями реальными или случайными.

Острый коронарный синдром

В исследовании CURE приняли участие 12 562 пациентов с острым коронарным синдро­мом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), имеющих срок не более 24 часов после начала самого последнего приступа боли в груди или сим- птомной ишемии. Требовалось, чтобы у пациентов присутствовали изменения ЭКГ, вы­званные недавней ишемией, либо повышение ферментов миокарда или тропонина I или Т, не менее чем до двукратного значения верхней границы нормы. Пациенты были рандо­мизированы в группы, получающие клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующим приемом по 75 мг в сутки (N=6259)) или плацебо (N=6303), в обоих случаях в сочетании с АСК (75 - 325 мг один раз в день), а также другое стандартное лечение. Пациенты полу­чали препарат в течение до 1 года. В испытании CURE совместную терапию антагонистом рецепторов GPIIb/IHa получали 823 (6,6%) пациента. Гепарины вводили более чем 90% пациентам, и относительная частота кровотечений в группах клопидогрела и плацебо су­щественно не изменялась при сопутствующем лечении гепарином.

Число пациентов, имеющих первичную конечную точку (смерть от сердечно-сосудистых нарушений, инфаркт миокарда или инсульт), составило 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо, что означает 20%-ное снижение относительного риска (95%-ный ДИ 10% - 28%, р = 0,00009) для группы клопидогрела (17%-ное снижение отно­сительного риска при консервативном лечении пациентов, 29%-ное - в случае выполне­ния чрескожной транслюминальной коронарной ингиопластики [ЧТКА] со стенированием или без него, и 10%-ное - при выполнении аорто-коронарного шунтирования ). Новые сердечно-сосудистые нарушения (первичная конечная точка) были предотвращены со снижением относительного риска на 22% (ДИ: 8,6, 33,4), 32% (ДИ: 12,8, 46,4), 4% (ДИ: -26,9, 26,7), 6% (ДИ: -33,5, 34,3) и 14% (ДИ: -31,6, 44,2) соответственно на протяжении

интервала 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев данного исследования. Таким образом, после 3 месяцев лечения преимущественно группы, получающей клопидогрел + АСК в дальней­шем не повышалось, а риск кровотечения сохранялся.

Применение клопидогрела в исследовании CURE сопровождалось снижением потребно­сти в тромболитической терапии (СОР = 43,3%; ДИ: 24,3%, 57,5%) и ингибиторах GPIIb/IIIa (СОР = 18,2%; ДИ: 6,5%, 28,3%).

Сопутствующая первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистого нарушения, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия) в группе клопидогрела выявлена у 1035 пациен­тов (16,5%), а в группе плацебо у 1187 пациентов (18,8%), что означает 14%-ное снижение относительного риска (95%-ный ДИ 6% - 21%, р = 0,00005) для группы клопидогрела. Это преимущественно в большей части обусловлено статистически достоверным снижением частоты ИМ (287 случаев или 16% в группе клопидогрела и 363 случая или 5,8% в группе плацебо). Не обнаружено различий в частоте повторных госпитализаций с нестабильной стенокардией.

Результаты исследования пациентов с различными характеристиками (например, неста­бильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, низкий или высокий уровень риска, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.) соответствовали ре­зультатам первичного анализа. В частности, при проведении анализа множественных сравнений у 2172 пациентов (17% всех участников исследования CURE), которым были установлены стенты (Stent-CURE), было установлено, что клопидогрел в сравнении с пла­цебо имел значительный СОР 26,2% в пользу клопидогрела по сопутствующей первичной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистого нарушения, ИМ, инсульт), а также зна­чительный СОР 23,9% по второй сопутствующей конечной точке (смерть от сердечно­сосудистого нарушения, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывал никаких сомнений. Таким образом, результаты этой подгруппы соответствуют результатам исследования в целом.

Обнаруженные преимущества клопидогрела не зависели от применения других средств с быстрым или длительным действием на сердечно-сосудистую систему (например, гепари­на или его низкомолекулярных препаратов, антагонистов GPIIb/IIIa, антилипидемических препаратов, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ). Эффективность клопидогрела была зарегистрирована независимо от дозы АСК (75 - 325 мг один раз в день).

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопи­догрела оценивались в рамках 2 рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых клинических испытаний CLARITY и COMMIT.

В испытании CLARITY участвовало 3491 пациента с давностью ИМ с подъемом интерва­ла ST не более 12 часов, которые должны были пройти тромболитическую терапию. Па­циенты получали клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующим приемом по 75 мг в сутки, п=1752) или плацебо (п=1739), в обоих случаях в сочетании с АСК (ударная доза 150 - 325 мг с последующим приемом по 75 - 162 мг в день), фибринолитический препа­рат, а при необходимости также гепарин. Пациентов наблюдали в течение 30 дней. Пер­вичной комплексной конечной точкой была окклюзия инфаркт-связанной артерии на ан­гиограмме перед выпиской, смерть или рецидив ИМ до ангиографии коронарных артерий.

Для пациентов, у которых не была выполнена ангиография, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8-го дня или выписки из больницы. По­пуляция пациентов на 19,7% состояла из женщин, и 29,2% пациентов были не моложе 65 лет. Из всех пациентов 99,7% получали фибринолитические препараты (фибрин- специфичные - 68,7%, не фибрин специфичные - 31,1%), 89,5% получали гепарин, 78,7% бета-блокаторы, 54,7% ингибиторы АПФ и 63% стантины.

Первичной конечной точки достигли 15% пациентов, получавших клопидогрел и 21,7% получавших плацебо, что означает абсолютное снижение на 6,7% и 36%-ное снижение ве­роятности в пользу клоиидогрела (95%-ный ДИ 24,47%; р <0,001), в основном за счет снижения частоты окклюзии инфаркт-связанной артерии. Это преимущество было постоянным во всех подгруппах пациентов, в том числе с учетом возраста, пола, локализации инфаркта и типа примененного фибринолитика или гепарина.

Факторный план 2x2 исследования COMMIT включал 45852 пациента, включенных в ис­следование не позднее 24 ч после начала симптомов подозреваемого ИМ, подтвержденно­го изменениями ЭКГ (подъем ST, депрессия ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг в день, п=22961) или плацебо (п=22891) в сочета­нии с АСК (162 мг в день) на протяжении 28 дней или до выписки из больницы. Сопутст­вующими первичными конечными точками были смерть от любой причины и первый случай инсульта, смерти или рецидива инфаркта. В исследуемой популяции было 27,8% женщин, 58,4% пациентов были не моложе 60 лет, 26% не моложе 70 лет) и 54,5% паци­ентов получали фибринолитические препараты.

Клопидогрел значительно снижал относительный риск смерти от любой причины на 7% (р=0,029) и относительный риск сочетания рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (р=0,002), что означало абсолютное снижение соответственно на 0,5% и 0,9%. Это преимущество было постоянным во всех подгруппах пациентов, в том числе с учетом воз­раста, пола, применения или неприменения фибринолитических средств; преимущество наблюдалось уже через 24 часа.

Фармакокинетика

Всасывание

Клопидогрел быстро всасывается как после однократного, так и многократного приема по 75 мг в день. Пиковый уровень концентрации неизмененного клопидогрела в плазме (при­близительно 2,2 - 2,5 мг/мл после однократного приема дозы в 75 мг) достигается прибли­зительно через 45 минут. Определение экскреции метаболитов клопидогрела с мочой по­казало, что всасывается не менее 50% дозы.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связыва­ются с белками плазмы крови человека (соответственно 98% и 94%). Это связывание не достигает насыщения in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени. In vitro и in vivo, клопи­догрел метаболизируется двумя основными метаболическими путями: первый - посредст­вом эстеразы, приводит к гидролизу в неактивную производную карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов); и второй - посредством множественных цитохромов Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо- клопидогрела. Дальнейший метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиоловой производной клопидогрела. В условиях in vitro этот метаболический путь опосредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro, быстро и не­обратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Максимальная концентрация (С тах) активного метаболита после приема 300 мг ударной дозы клопидогрела в два раза выше концентрации после четырехдневного приема 75 мг поддерживающей дозы. С тах достигается приблизительно через 30-60 минут после приема дозы.

Выведение

После приема внутрь 14 С-меченного клопидогрела организм человека выделяет примерно 50% дозы с мочой и примерно 46% дозы с калом на протяжении 120 ч после приема. По­сле однократного приема пероральной дозы в 75 мг период полувыведения составляет 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита со­ставляет 8 часов после однократного или многократного приема.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита 2- оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарное действие активного метабо

лита клопидогрела, согласно анализам агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зави­симости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответсвует полному функциональному метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 объясняют большинство аллелей с низкой функциональностью у кавказцев (85%) и азиатов (99%), которые являются медленными метаболизаторами. Другие аллели, связанные с отсутсвием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Установленная встречаемость генотипов медленного метабо- лизатора CYP2C19 составляет приблизительно 2% у кавказцев, 4% у чернокожих и 14% у китайцев. Возможно проведение анализов для определения генотипа CYP2C19 пациента.

В рамках перекрестного исследования с участием 40 здоровых пациентов, по 10 пациентов в четырех группах метаболизатора CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, средний и медленный), оценивались фармакокинетические и антитромбоцитарные реакции при вве­дении 300 мг, а затем по 75 мг в день и 600 мг, затем по 150 мг в день, каждый курс по 5 дней (стабильное состояние). Между сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным ме­таболизаторами не наблюдалось существенных различий в воздействии активного метабо­лита и среднем торможении агрегации тромбоцитов (ТАТ). У медленных метаболизаторов действие активного метаболита было снижено на 63-71% по сравнению с интенсивными метаболизаторами. После проведение курса в дозировке 300 мг/75 мг антитромбоцитарные реакции были снижены у медленных метаболизаторов со средним ТАТ (5 мкМ АДФ) у 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ТАТ в 39% (24 часа) и 58% (день 5) у интен­сивных метаболизаторов; и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у промежуточных метаболизато­ров. Если медленные метаболизаторы получают 600 мг/150 мг, действие активного мета­болита будет более эффективным, чем при дозировке 300 мг/ 75 мг. Кроме того, ТАТ со­ставило 32% (24 часа) и 61% (день 5), что больше, чем у медленных метаболизаторов при приеме дозировки 300 мг/75 мг, было аналогично другим группам метаболизаторов CYP2C19, получающих дозировку 300 мг/75 мг. В рамках итоговых клинических испыта­ний не было установлено соответствующего режима дозировки для данной популяции па­циентов.

С учетом вышеприведенных результатов при проведении мета-анализа, включающего 6 исследований 335 пациентов в стабильном состоянии, принимающих клопидогрел, было установлено, что действие активного метаболита было снижено на 28% у промежуточных метаболизаторов, и 72% у медленных метаболизаторов, в то время как торможение агре­гации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено, с разницей в ТАТ в 5,9% и 21,4% соот­ветственно по сравнению ин тенсивными метаболизаторами.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты пациентов, принимающих клопи­догрел, не оценивались в перспективных, рандомизмрованных, контролируемых испыта­ниях. Однако был проведен ряд ретроспективных анализов для оценки воздействия на па­циентов, принимающих клопидогрел, результаты по генотипам выглядят следующим об­разом: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI28 (п=227),

TRITON-TIMI 38 (п=1477), и ACTIVE-A (п=601), а также множество опубликованных групповых исследований.

В исследовании TRITON-TIMI38 и 3 групповых исследования (Collet, Sibbing, Giusti) в комбинированных группах пациентов, имеющих статус промежуточных или медленных метаболизаторов, наблюдался высокий уровень сердечно-сосудистых патологий (привед­ших к смерти, инфаркту миокарда и инсульту) или случаев тромбоза стента по сравнению с интенсивными метаболизаторами.

В исследовании CHARISMA и одном групповом исследовании (Simon), в области повы­шенного риска были только медленные метаболизаторы в сравнении с интенсивными ме­таболизаторами.

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из групповых исследований (Trenk) область повышенного риска, независимо от статуса метаболизатора, отсутствовала.

Ни один из указанных анализов не дал оценки разности результатов для медленных мета­болизаторов.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не известна в отношении особых групп пациентов.

Нарушение функции почек

После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым забо­леванием почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению со здоровыми пациентами, тем не менее, увеличение времени кровотечения было равно времени кровотечения, наблюдаемо­го у здоровых добровольцев, получающих клопидогрел по 75 мг в день. Кроме того, у всех пациентов обнаружена хорошая клиническая переносимость препарата.

Нарушение функции печени

После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациен­тов с тяжелой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов соответствовало уровню, наблюдаемому у здоровых пациентов. Увеличение среднего времени кровотечения было равным для двух групп.

Преобладание аллелей CYP2C19, которое приводит к промежуточному и медленному ме­таболизму CYP2C19 отличается в зависимости от расы/этнической группы. В литературе имеются ограниченные данные в отношении азиатского населения для оценки клиниче­ской значимости генотипа CYP на клинические результаты.

Показания к применению

Зилт показан для профилактики атеротромботических нарушений (инфаркта миокарда, ин­сульта, тромбоза периферических артерий, смерти в результате сосудистых заболеваний) в следующих случаях:

Инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), инсульт (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированные заболевания периферических артерий;

Острый коронарный синдром:

о острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов с чрезкожным стентировани­ем коронарных артерий, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); о острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с АСК у пациен­тов, получающих медикаментозное лечение, которым может быть назначена тромболитическая терапия.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии

Взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий при наличии по крайней мере одного из факторов риска развития сердечно-сосудистых событий и с незначительным риском разви­тия кровотечений, которым не подходит лечение антагонистами витамина К, клопидогрел показан в комбинированной терапии с АСК для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

Противопоказания

Гиперчувствительность к клопидогрелу или любому другому компоненту препара­та.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Острое кровотечение (например, из язвы желудочно-кишечного тракта, внутриче­репное кровоизлияние).

Беременность и период лактации

Исследования, проведенные на животных, не выявили каких-либо неблагоприятных эф­фектов во время беременности. В связи с недостаточностью клинических данных клопи­догрел не рекомендуется назначать во время беременности.

Исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируется с грудным молоком.

Неизвестно, выводится ли клопидогрел с грудным молоком у человека, поэтому прием препарата во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Обычная доза препарата для взрослых (включая пожилых пациентов) - 1 таблетка (75 мг) в сутки.

Пациенты с острым коронарным синдромом.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем должно быть начато с одно­кратной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжено приемом по 75 мг один раз в сутки (с АСК в дозе 75 мг - 325 мг в сутки). Так как применение более высоких доз АСК сопря­жено с повышенным риском кровотечения, то не рекомендуется превышать дозу АСК, со­ставляющую 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установле­на. Данные клинических исследований свидетельствуют о возможности применения лекарственного средства до 12 месяцев, тогда как максимальный клинический эффект на­блюдается после 3 месяцев лечения.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел следует прини­мать по 75 мг один раз в день; лечение следует начинать с нагрузочной дозы 300 мг в ком­бинации с АСК и другими тромболитиками, или без них. Пациентам старше 75 лет лече­ние следует назначать без первоначальной нагрузочной дозы. Комбинированная терапия должна быть начата как можно быстрее после появления симптомов и продолжена в тече­ние не менее 4 недель. Преимущества комбинации клопидогрела с АСК по истечении 4 недель применения в данном контексте не изучены.

Пациентам с фибрилляцией предсердий необходимо принимать клопидогрел в единичной суточной дозе 75 мг. Необходимо начать лечение с АСК (75 - 100 мг в день) и продолжить в комбинации с клопидогрел ем.

В случае пропуска приема дозы:

Если прошло менее 12 часов от обычного времени приема, пациенту следует неза­медлительно принять пропущенную дозу препарата, а следующую дозу принять в обычное время приема, о Если прошло более 12 часов от обычного времени приема, пациенту следует при­нять следующую дозу в обычное время приема препарата, при этом, не удваивая ее. Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения клопидогрела у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Пациенты с нарушениями функции почек Опыт применения у данной категории пациентов ограничен.

Пациенты с нарушениями функции печени

Опыт применения у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, у которых воз­можен геморрагический диатез, ограничен.

Препарат принимают внутрь вне зависимости от приема пищи.

Побочное действие

Кровотечение является наиболее частым побочным эффектом, который регистрируется в большинстве случаев в течение первого месяца лечения.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно Всемирной организации здравоохранения: частые (>1/100 <1/10); нечастые (>1/1000 <1/100); редкие (>1/10000 <1/1000); очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не могут быть оценены по доступ­ным данным). Частота побочных эффектов перечислена для отдельных систем органов.

Передозировка

Передозировка клопидогрела может увеличить время кровотечения и привести к осложне­ниям, связанным с кровотечением. При обнаружении кровотечения следует назначить со­ответствующее лечение.

Не обнаружено антидотов фармакологической активности клопидогрела. При необходи­мости быстрого сокращения продолжительного времени кровотечения переливание тром­боцитов может обратить действие клопидогрела.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Оральные антикоагулянты: совместное применение клопидогрела и оральных антикоагу­лянтов не рекомендовано из-за возможного увеличения интенсивности кровотечений. Хо­тя прием препарата в дозе 75 мг/день не изменяет фармакокинетику S-варфарина или ме­ждународное нормализованное отношение у больных, получающих длительную терапию варфарином, совместное применение указанных препаратов увеличивает риск кровотече­ния из-за их независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa: клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые дополнительно принимают ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa. Ацетилсалициловая кислота: АСК не изменяет клоридогрел-опосредованное ингибирова­ние АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Вме­сте с тем одновременное применение 500 мг АСК два раза в день в течение суток не при­вело к значительному увеличению длительности времени кровотечения, вызванного при­менением клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой является возможным, что приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому одновременный црием этих препаратов должен осуществляться с осторожностью. Однако имеются данные о безопасном применении клопидогрела и аце­тилсалициловой кислоты в течение до одного года.

Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного на здоровых доброволь­цах, прием клопидогрела не требует коррекции дозы гепарина и не изменяет действия ге­парина на свертывание крови. Сопутствующий прием гепарина не оказывал влияния на ингибирующее действие клопидогрела по отношению к агрегации тромбоцитов. Фарма- кодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином возможно и приводит к повышению риска кровотечения. Одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.

Тромболитики: безопасность применения клопидогрела, тромболитиков (фибринспецифических и фибрин-неспецифических) и гепарина была оценена у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитиков, гепарина и ацетилса­лициловой кислоты.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клинических исследовани­ях, выполненных на здоровых добровольцах, совместное применение препаратов клопи­догрел и напроксен увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотече­ний. Однако из-за отсутствия исследований по оценке взаимодействия клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, существует ли повышенный риск желу­дочно-кишечных кровотечений при применении всех препаратов данной группы. Следо­вательно, применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (цитооксигеназы 2) одновре­менно с препаратом клопидогрел, требует осторожности.

Другая сопутствующая терапия: так как клопидогрел метаболизируется в активный ме­таболит частично посредством фермента CYP2C19, можно предполагать, что применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению лечебного уровня активного метаболита препарата клопидогрел. Клиническое значение этого взаимодействия не определено. В качестве меры предосторожности не следует одно­временно с клопидогрелем применять сильные или умеренные ингибиторы CYP2C19.

К лекарственным средствам, ингибирующим фермент CYP2C19, относят: омепразол, эзо- мепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола по 80 мг один раз в сутки одно­временно с препаратом клопидогрел или с двенадцатичасовым промежутком между прие­мом этих двух препаратов понижает действие активного метаболита на 45 % при нагру­зочной дозе и на 40 % - при поддерживающей. Данное снижение связано с уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % и 21 % для нагрузочной и поддерживаю­щей дозы, соответственно. Предполагается, что эзомепразол оказывает аналогичное дей­ствие.

Сообщалось о противоречивых данных клинических проявлений этого взаимодействия с точки зрения сердечно-сосудистых событий, как при врачебных наблюдениях, так и при клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности совместное применение с омепрозолом или эзомепразолом не рекомендовано.

Менее выраженное снижение действия метаболитов наблюдалось с препаратами пантоп- разол или ланзопразол. Во время совместного лечения с пантопразолом в дозе 80 мг один раз в сутки концентрация активных метаболитов в плазме была снижена на 20 % и 14 % при нагрузочной и поддерживающей дозе, соответственно. Данное снижение было связа­но с уменьшением агрегации тромбоцитов в среднем на 15 % и 11 %. Эти результаты ука­зывают на то, что клопидрогел может быть назначен одновременно с пантопразолом. Отсутствуют доказательства того, что другие лекарственные средства, которые понижают кислотность желудочного сока, такие как блокаторы Н2 рецепторов (за исключением ци- метидина, который является ингибитором фермента CYP2C19) или антациды нарушают антитромбоцитарную активность клопидогрела.

Другие препараты: для определения потенциальных фармакодинамических и фармакоки­нетических взаимодействий клопидогрела и других лекарственных средств было выпол

нено некоторое количество клинических исследований. Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совме­стно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно. Также, на фармакодинамическую активность клопидогрела существенно не влияет одновременный прием фенобарбитала или эстрогена.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменяется при совместном применении с клопидрогелем. Антациды не изменяют степень абсорбции клопидрогела. Из данных ис­следования CAPRIE следует, что препараты фенитоин и толбутамид, которые метаболи- зируются с участием фермента CYP2C9, могут считаться безопасными при одновремен­ном применении с клопидрогелем.

Меры предосторожности

Кровотечения и гематологические заболевания

В случае появления клинических симптомов, указывающих на риск кровотечения и небла­гоприятных явлений со стороны крови, необходимо немедленно провести анализ крови и другие соответствующие тесты. Как и другие антитромбоцитарные препараты клопидог­рел должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения после травм, операций или в результате других патологических состояний, а также лицам, получающим лечение ацетилсалициловой кислотой, гепарином, ингибиторами гликопро­теина Ilb/IIIa или нестероидными противовоспалительными препаратами, включая ЦОГ-2 ингибиторы (цитооксигеназы 2 ингибиторы). Необходимо тщательно контролировать больных на наличие признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и / или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогрела с оральными анти­коагулянтами не рекомендуется, так как это может усиливать интенсивность кровотече­ний.

Лечение клопидогрелем должно быть прекращено как минимум за 7 дней до планируемо­го оперативного вмешательства (включая стоматологические процедуры). Накануне лю­бых намеченных операций и до начала приема нового лекарственного средства больным следует информировать лечащих врачей и стоматологов о том, что они принимают клопи­догрел. Препарат удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов со склонностью к кровотечениям (особенно со склонностью к желудочно- кишечным и внутриглазным кровоизлияниям).

Пациентов следует предупредить о том, что поскольку остановка кровотечения на фоне приема клопидогрела (отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) может занять больше времени, чем обычно, им следует сообщать о любых необычных кровоте­чениях (с точки зрения места или продолжительности) своему лечащему врачу. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР)

В очень редких случаях после применения клопидогрела, иногда непродолжительного, отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Они характеризова­лись тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоцииро­ванной также с неврологическими поражениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТР является состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Последствие ишемического инсульта

В связи с отсутствием данных препарат клопидогрел не рекомендуется в течение первых 7 дней после перенесенного ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: у пациентов со слабой метаболической активностью цитохромного фермента CYP2C19 препарат в рекомендуемых дозах образует меньше активного метабо­лита клопидогрела и обладает меньшим антиагрегантным эффектом. Существуют тесты по идентификации генотипа CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрел метаболизируется в активный метаболит частично посредством фермента CYP2C19, можно предполагать, что применение лекарственных средств, инги­бирующих активность этого фермента, приведет к снижению лечебного уровня активного метаболита препарата. Клиническое значение этого взаимодействия не определено. В ка­честве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять сильные или умеренные ингибиторы CYP2C19.

Нарушения функции почек

Терапевтический опыт применения клопидогрела у больных с почечной недостаточно­стью ограничен. Препарат следует с осторожностью назначать данной категории пациен­тов.

Нарушения функции печени

Клинический опыт ограничивается пациентами с умеренными нарушениями функции пе­чени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза. Клопидогрел следует с осторожностью назначать указанной категории пациентов.

Вспомогательные вещества

Зилт содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями переноси­мости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы- галактозы не следует принимать этот препарат.

Зилт содержит также гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройства желудка и диарею.

Влияние на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами Не сообщалось о влиянии препарата на способность управлять автомобилем или работать с потенциально опасными механизмами.

Форма выпуска

7 таблеток в блистере. 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

10 таблеток в блистере. 9 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

При температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Препарат Зилт представляет собой эффективный антигрегант, который замедляет агрегацию тромбоцитов. Специалисты прописывают его пациентам в целях профилактики тромбоза, инсульта и инфаркта.

Латинское название - Zyllt. МНН препарата: Клопидогрел.

АТХ

Формы выпуска и состав

Выпускается медикамент в таблетках по 75 мг действующего вещества (гидросульфата клопидогрела). К прочим веществам относятся:

• пропиленгликоль;
• тальк;
• железный краситель;
• прежелатинизированная разновидность крахмала;
• диоксид титановый;
• макрогол-6000;
• безводная форма лактозы;
• гидрогенизированное касторовое масло;
• гипромеллоза.

Пилюли продаются в упаковках по 14, 28, 30, 56, 84 и 90 шт.

Фармакологическое действие

Препарат относится к группе пролекарств-клопидогрелов. Он выборочно ингибирует связи АДФ с тромбоцитными рецепторами и дальнейшую активацию комплекса GPIIb/IIIa (гликопротеинового), что провоцирует ингибирование тромбоцитной агрегации.

Этот процесс продолжается в течение 1-1,5 недели. Действующий метаболит появляется в результате активации изоферментов CYP450. Однако адекватные реакции наблюдаются не у каждого пациента, потому что некоторые изоферменты обладают полиморфизмом, изменяются под влиянием иных медикаментов или имеют разную степень ингибирования АДФ.

Препарат показывает эффективность в профилактике атеротромботических последствий у больных с поражением кровеносных сосудов разного генеза, особенно при патологии периферических, коронарных и церебральных артерий.

Фармакокинетика

Лекарство оперативно абсорбируется после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация действующего компонента достигается через 40-45 минут после употребления дозы от 75 мг.

Метаболизируются составляющие лекарственного средства внутри печени. Срок полураспада - около 6 часов. 46% препарата выводится кишечником, остальная часть - почками.

Показания к применению

Лекарство используется для предотвращения атеротромботических осложнений у пациентов совершеннолетнего возраста, у которых диагностированы такие патологии:

• инфаркт миокарда;
• ишемический инсульт;
• ишемическая болезнь сердца;
• окклюзивная болезнь артерий (периферических);
• острая форма коронарного синдрома (с увеличением ST сегмента и без такового).

Кроме того, медикамент используется для профилактики тромбоэмболических и атеротромботических осложнений при мерцательной аритмии, инсульте.

Противопоказания

• гиперчувствительность к ингредиентам лекарства;
• беременность и кормление грудью;
• кровотечения (острые);
• тяжелые и острые печеночные патологии;
• возраст менее 18 лет;
• синдром ГГМ, лактозная непереносимость, нехватка лактазы.

С осторожностью

• умеренные и легкие проблемы с печенью;
• ухудшение функционирования почек;
• состояния, при которых есть высокий риск возникновения кровотечения;
• сочетание с Гепарином, Варфарином и средствами, ингибирующими гликопротеин;
• непереносимость иных тиенопиридинов (Празугрел, Тиклопидин и др.).

Как принимать Зилт?

Лекарство нужно пить 1 раз в день. Пища не влияет на активность и всасываемость медикамента.

При ишемии, инфаркте миокарда и окклюзивном заболевании артериальных сосудов средняя доза - 75 мг (1 пилюля) 1 раз в день.

Пациентам с мерцательной аритмией препарат назначается в дозировке по 75 мг. Предельная дневная доза - 300 мг. При этом иногда дополнительно используется ацетилсалициловая кислота.

При пропуске употребления очередной дозы медикамента ее можно принять в течение 12 часов. После этого режим схему лечения не следует нарушать. Запрещается удваивать дозу.

Прием препарата при сахарном диабете

При наличии сахарного диабета перед приемом лекарства следует обязательно проконсультироваться с медицинским экспертом.

Как долго принимать?

Длительность терапии медикаментом не должна превышать 1 год.

Побочные действия

Препарат способен вызывать нежелательные реакции. При появлении таковых следует немедленно обратиться к лечащему врачу.

Желудочно-кишечный тракт

• болезненные ощущения в области живота;
• диарея и запоры;
• колит;
• панкреатит;
• кровотечения в желудочно-кишечных отделах (забрюшинное кровоизлияние);
• тошнота;
• рвота;
• диспепсия.

Органы кроветворения

• лейкопения;
• анемия;
• агранулоцитоз;
• гранулоцитопения;
• тромбоцитопения;
• нейтропения (в редких случаях).

Центральная нервная система

• головные боли;
• лихорадка;
• затуманенность сознания;
• слуховые и визуальные галлюцинации;
• головокружение;
• тремор.

Со стороны мочевыделительной системы

• гломерулонефрит (в крайне редких случаях);
• гематурия;
• нарушение функции почек;
• повышение плазменной концентрации креатинина.

Со стороны дыхательной системы

• кровь из носа;
• выделение слизи и крови из дыхательных путей;
• интерстициальная форма пневмонии;
• бронхиальные спазмы.

Со стороны органа зрения

• снижение четкости восприятия;
• увеличение внутриглазного давления;
• двоение в глазах.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

• обострение недостаточности и иные нарушения функции печени;
• гепатит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

• мышечные кровоизлияния;
• гемартрозы;
• миалгия;
• артралгия;
• артрит.

Кроме того, при приеме таблеток могут возникнуть анафилактоидные реакции.

Особые указания

Пациенты, перенесшие инвазивные процедуры и операции, нуждаются в тщательном контроле при приеме лекарства во избежание осложнений вследствие внезапных кровотечений.

Препарат пролонгирует длительность кровотечения. Поэтому он с осторожностью прописывается больным с высоким риском появления подобного состояния.

Перед плановыми операциями, когда антитромбоцитарное действие не требуется, препарат необходимо отменить как минимум за 5-6 суток до хирургического вмешательства. Сюда относятся и стоматологические процедуры.

Совместимость с алкоголем

Комбинирование лекарства со спиртным может спровоцировать нарушения ЧСС, развитие тахикардии и брадикардии. Поэтому при терапии медикаментом следует избегать подобных сочетаний.

Влияние на способность управлять механизмами

Медикаментозный препарат не оказывает никакого воздействия на способность к вождению авто и занятиям, требующих быстрой реакции и внимания.

Применение при беременности и в период лактации

В период вынашивания плода препарат назначается только в тех случаях, когда ожидаемая польза превысит вероятные риски.

При лактации и приеме медикамента от кормления грудью следует отказаться.

Назначение Зилта детям

Лекарство не предназначено для лечения несовершеннолетних пациентов.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым пациентам дозировки не корректируются. Однако им следует отказаться от нагрузочной дозы.

Передозировка

В слишком высоких дозах препарат может привести к пролонгации продолжительности кровотечения и геморрагическим осложнениями. Для нормализации состояния потерпевшего назначается переливание тромбоцитарной смеси. У препарата нет антидота.

Взаимодействие с другими препаратами

Средства, ингибирующие функции протонного насоса, оказывают минимальное воздействие на изофермент CYP2C19 - Лансопразол и Пантопразол. Их можно сочетать с рассматриваемым медикаментом.

Действующий компонент лекарства не влияет на фармакокинетические свойства Варфарина. Но подобная комбинация повышает риск появления кровотечений из-за ухудшения свертываемости крови.

При сочетании препарата с Теофиллином и Дигоксином их фармакокинетика не меняется.

Аналоги

• Атерокард;
• Ареплекс;
• Агрель;
• Брилинта;
• Деплатт;
• Авикс;
• Дилоксол;
• Джендогрел;
• Клопакт;
• Клопигрел.

Условия отпуска из аптеки

Можно ли купить без рецепта?

Цена на Зилт

Стоимость лекарства начинается от 120 рублей за 14 таблеток по 75 мг активного вещества в картонной пачке.

Условия хранения препарата

Хранить медикамент желательно при температуре не более +20°C, в прохладном и сухом месте, куда не попадает солнечный свет.

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Зилт . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Зилта в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Зилта при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения тромбоза, эмболии, разжижения крови и профилактики инсультов и инфарктов у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав препарата на основе клопидогрела.

Зилт - антиагрегант. Клопидогрел (действующее вещество препарата Зилт) - пролекарство, селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового GP2b/3a комплекса, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов.

Подавление агрегации тромбоцитов является необратимым и продолжается на протяжении всего жизненного цикла клеток (примерно 7-10 дней), поэтому скорость восстановления нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, индуцированная другими агонистами, помимо АДФ, также ингибируется вследствие блокады усиленной активации тромбоцитов под действием АДФ.

Активный метаболит образуется под действием изоферментов CYP450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться под действием других лекарственных средств, поэтому адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается не у всех пациентов.

При лечении Зилтом в дозе 75 мг в сутки с 1-го дня терапии отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении Css). В равновесном состоянии степень ингибирования агрегации тромбоцитов при применении клопидогрела в дозе 75 мг в сутки, в среднем, составляла от 40 до 60%. После прекращения применения клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям, в среднем, в течение 5 дней.

Зилт позволяет предупредить развитие атеротромботических осложнений у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов любой локализации, особенно с поражением церебральных, коронарных или периферических артерий.

Состав

Клопидогрела гидросульфат + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг в сутки Зилт быстро всасывается. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови в условиях (98% и 94% соответственно). Данная связь ненасыщаемая в широком диапазоне концентраций. Клопидогрел активно метаболизируется в печени. Метаболизируется двумя путями: первый - опосредуется эстеразами и проводит к гидролизу с образованием фармакологически неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а другой - катализируется различными изоферментами цитохрома Р450. Вначале клопидогрел превращается до промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм до 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиоловое производного. В условиях in vitro этот путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2С19, CYP1A2, CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, выделенный в условиях in vitro, быстро и необратимо взаимодействует с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию. В течение 120 ч после приема внутрь меченого клопидогрела примерно 50% выводится почками и 46% - через кишечник. Фармакокинетика активного метаболита у отдельных групп пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.

Показания

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов:

• с инфарктом миокарда (давностью от нескольких дней до 35 дней), с ишемическим инсультом (давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;
• с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии):

• у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Формы выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой 75 мг.

Инструкция по применению и режим дозирования

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

При инфаркте миокарда, ишемическом инсульте или диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий препарат Зилт рекомендуют принимать по 1 таблетке (75 мг) 1 раз в сутки.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда без зубца Q) лечение препаратом Зилт должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжено приемом в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность применения клопидогрела до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии препарат Зилт назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет лечение препаратом Зилт должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом и ацетилсалициловой кислоты длительностью более 4 недель у таких пациентов не изучалась.

При фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) препарат Зилт назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать и затем продолжить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-100 мг в сутки.

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата Зилт, а затем следующую дозу принимать в обычное время.

Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то необходимо принять следующую дозу в обычное время; при этом не следует удваивать дозу.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Применение препарата Зилт в более высоких дозах (нагрузочная доза 600 мг, затем 150 мг 1 раз в сутки) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела. Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявлено. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 5-15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Переносимость препарата у всех пациентов была хорошей.

После применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с аналогичными показателями у здоровых добровольцев.

При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. При сравнении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.

Побочное действие

• тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, нейтропения, включая случаи тяжелой нейтропении, панцитопения, агранулоцитоз;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП);
• апластическая анемия;
• тяжелая тромбоцитопения;
• гранулоцитопения;
• анемия;
• внутричерепные кровоизлияния (имеются сообщения о нескольких случаях с летальным исходом);
• головная боль;
• парестезии;
• головокружение;
• галлюцинации;
• спутанность сознания;
• гематома;
• васкулит;
• артериальная гипотензия;
• носовое кровотечение;
• кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения);
• бронхоспазм;
• интерстициальный пневмонит;
• диарея, запор;
• боль в животе;
• диспепсия;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
• гастрит;
• рвота, тошнота;
• метеоризм;
• желудочно-кишечные и забрюшинные кровотечения иногда с летальным исходом;
• панкреатит;
• колит (в т.ч. язвенный колит или лимфоцитарный колит);
• стоматит;
• гепатит;
• острая печеночная недостаточность;
• подкожные гематомы;
• сыпь;
• кожный зуд;
• кожные кровоизлияния (пурпура);
• буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема);
• эритематозная сыпь;
• крапивница;
• экзема;
• плоский лишай;
• кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартрозы);
• артралгия;
• миалгия;
• гематурия;
• гломерулонефрит;
• внутриглазные кровоизлияния (конъюнктивальные, ретинальные);
• нарушение вкусового восприятия;
• ангионевротический отек;
• экзема;
• сывороточная болезнь;
• анафилактоидные реакции;
• перекрестно-реактивная гиперчувствительность к тиенопиридинам (например, тиклопидин, празугрел);
• лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром);
• удлинение времени кровотечения;
• кровотечение из места пунктирования сосудов;
• лихорадка.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к клопидогрелу и/или любому из компонентов препарата;
• тяжелое нарушение функции печени;
• острое кровотечение (например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• умеренные нарушения функции печени с предрасположенностью к кровотечению (ограниченный опыт применения);
• нарушение функции почек (ограниченный опыт применения);
• патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в т.ч. травма, хирургические вмешательства);
• заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных);
• одновременное применение с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2;
• одновременное применение варфарина, гепарина или ингибиторов гликопротеина 2b/3а;
• пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; поэтому при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах при остром коронарном синдроме или чрескожном вмешательстве на коронарных артериях частота сердечно-сосудистых осложнений может быть выше, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19);
• гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например, тиклопидин, празугрел).

Применение при беременности и кормлении грудью

Поскольку клинические данные о применении Зилта при беременности отсутствуют, препарат не рекомендуется применять при беременности. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, течение родов или постнатальное развитие.

В исследованиях на животных было доказано проникновение клопидогрела в грудное молоко. Поэтому, при необходимости терапии клопидогрелом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Для пациентов старше 75 лет лечение Зилтом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы.

Особые указания

Во время лечения клопидогрелом, особенно в первые недели и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургических вмешательств, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами, чтобы исключить признаки кровотечения (в т.ч. скрытого). Учитывая риск развития кровотечений и гематологических нежелательных явлений, при появлении клинических симптомов возможного кровотечения во время лечения, необходимо немедленно выполнить клинический анализ крови с определением АЧТВ, показателей функции тромбоцитов, с подсчетом количества тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения. Поэтому с осторожностью следует назначать препарат пациентам с повышенным риском кровотечения после травм, операций или в результате других патологических состояний, пациентам со склонностью к кровотечениям (особенно желудочно-кишечным и внутриглазным кровоизлияниям), а также пациентам, получающим ацетилсалициловую кислоту, НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарин и ингибиторы гликопротеина 2b/3a.

Одновременное применение клопидогрела с варфарином может увеличить риск развития кровотечения. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

При проведении планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект нежелателен, клопидогрел следует отменить за 5-7 дней до операции.

Пациента следует информировать о том, что при применении клопидогрела (в качестве монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени. Пациенты должны сообщить лечащему врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения. Необходимо также информировать врача о приеме клопидогрела, если пациенту предстоит оперативное вмешательство (включая стоматологическое) или перед началом приема нового лекарственного препарата.

Очень редко на фоне применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - потенциально угрожающее жизни состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функцию печени. При тяжелом нарушении функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Пациентов следует обследовать на выявление гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, тиклопидин, празугрел), т.к. известно о перекрестно-реактивной гиперчувствительности между тиенопиридинами. Пациенты с гиперчувствительностью к другим тиенопиридинам в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу во время терапии.

Зилт не следует принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, т.к. препарат содержит лактозу.

Препарат Зилт содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать у пациентов расстройство желудка и диарею.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Зилт не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется (возможно усиление интенсивности кровотечений).

Применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или MHO у пациентов, длительно получающих лечение варфарином. Однако одновременное применение с варфарином увеличивает риск развития кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Одновременное применение клопидогрела и ингибиторов гликопротеина 2b/3a требует осторожности у пациентов с повышенным риском кровотечений (при травмах, хирургических вмешательствах или при других патологических состояниях).

Ацетилсалициловая кислота не влияет на вызванное клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение одного дня существенно не удлиняет времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислоты возможно, и приводит к повышению риска кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в течение одного года.

По данным клинического исследования у здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Одновременное применение гепарина не оказывало влияния на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или неспецифических тромболитиков и гепарина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений оказалась сопоставима с таковой частотой при одновременном применении тромболитиков, гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

По данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, ввиду недостатка исследований по взаимодействию с другими НПВС в настоящее время неизвестно, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Поэтому одновременную терапию НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрела следует проводить с осторожностью.

Ингибиторы изофермента CYP2C19: клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием изофермента CYP2C19. Поэтому препараты, ингибирующие этот изофермент, могут вызвать снижение концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19. К ингибиторам изофермента CYP2C19 относятся: омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Применение омепразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемом двух препаратов уменьшило значение системной экспозиции (AUC) активного метаболита клопидогрела на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Уменьшение AUC активного метаболита клопидогрела связано со снижением степени ингибирования агрегации тромбоцитов (39% - после приема нагрузочной дозы клопидогрела и 21% - после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Предполагается аналогичное взаимодействие клопидогрела с эзомепразолом. В наблюдательных и клинических исследованиях зарегистрированы противоречивые данные о клинических проявлениях со стороны сердечно-сосудистой системы относительно данного фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с омепразолом или эзомепразолом.

К ингибиторам протоновой помпы с минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP2C19 относятся пантопразол и лансопразол. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки наблюдалось снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Это сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов, в среднем, на 15% и 11% соответственно. Поэтому одновременное применение клопидогрела с пантопразолом возможно.

Другая комбинированная терапия

При изучении фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия клопидогрела и других лекарственных препаратов выявлено следующее:

• при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия выявлено не было;
• фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами;
• фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась;
• антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид безопасно сочетаются с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются под действием фермента CYP2C9;
• в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия с диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, блокаторами медленных кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т.ч. инсулин), противоэпилептическими средствами, препаратами для гормонозаместительной терапии.

Аналоги лекарственного препарата Зилт

Структурные аналоги по действующему веществу:

• Агрегаль;
• Деплатт 75;
• Детромб;
• Кардогрель;
• Кардутол;
• Клапитакс;
• Клопигрант;
• Клопидекс;
• Клопидогрел;
• Клопидогрела гидросульфат;
• Клопидогреля бисульфат;
• Клопилет;
• Лирта;
• Листаб 75;
• Лопирел;
• Плавикс;
• Плагрил;
• Плогрель;
• Таргетек;
• Трокен;
• Тромбекс;
• Тромборель;
• Эгитромб.

Аналоги по фармакологической группе (антиагреганты):

• Агапурин;
• Агрегаль;
• Агрилин;
• Аклотин;
• Алпростан;
• АСК кардио;
• Аспинат;
• Аспирин Кардио;
• Ацетилсалициловая кислота;
• Вентавис;
• Годасал;
• Дипиридамол;
• Доксилек;
• Ибустрин;
• Кардиоксипин;
• Кардиомагнил;
• Колфарит;
• Компламин;
• Коплавикс;
• Ксантинола никотинат;
• Курантил;
• Ласпал;
• Метилэтилпиридинол;
• Микристин;
• Монафрам;
• Парседил;
• Пентилин;
• Пентоксифиллин;
• Пентомер;
• Персантин;
• Плидол 100;
• Радомин;
• Ралофект;
• Тагрен;
• Тиклид;
• Тикло;
• Тренпентал;
• Трентал;
• Тромбо АСС;
• Тромбогард 100;
• Тромборедуктин;
• Флекситал;
• Цилостазол;
• Эйконол;
• Эмоксипин;
• Эффиент.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.