Дисфункция эндотелия сосудов причины лечение нсл. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний

15.08.2020

Роль эндотелия в норме

Как известно, эндотелий представляет собой тонкую полупроницаемую мембрану, отделяющую кровоток от более глубоких структур сосуда, которая непрерывно вырабатывает огромное количество биологически активных веществ, в связи с чем является гигантским паракринным органом.

Главная роль эндотелия состоит в поддержании гомеостаза путем регуляции противоположных процессов, происходящих в организме:

тонуса сосудов (баланса вазоконстрикции и вазодилатации);
анатомического строения сосудов (потенцирование и ингибирование факторов пролиферации);
гемостаза (потенцирование и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов);
местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов).

Основные функции эндотелия и механизмы, с помощью которых он осуществляет эти функции

Эндотелий сосудов выполняет ряд функций (таблица), важнейшей из которых является регуляция сосудистого тонуса. Еще R.F. Furchgott и J.V. Zawadzki доказали, что расслабление сосудов после введения ацетилхолина происходит вследствие высвобождения эндотелием эндотелиального фактора релаксации (ЭФР), и активность этого процесса зависит от целости эндотелия. Новым достижением в изучении эндотелия было определение химической природы ЭФР — азота оксида (NO).

Основные функции эндотелия сосудов

Функции эндотелия	Основные обеспечивающие механизмы
Атромбогенность сосудистой стенки	NO, t-РА, тромбомодулин и другие факторы
Тромбогенность сосудистой стенки	Фактор Виллебранда, РАI-1, РАI-2 и другие факторы
Регуляция адгезии лейкоцитов	Р-селектин, Е-селектин, IСАМ-1, VСАМ-1 и другие молекулы адгезии
Регуляция тонуса сосудов	Эндотелии (ЭТ), NO, РGI-2 и другие факторы
Регуляция роста сосудов	VEGF, FGFb и другие факторы

Азота оксид как эндотелиальный фактор релаксации

NO — это сигнальная молекула, которая является неорганическим веществом со свойствами радикала. Малые размеры, отсутствие заряда, хорошая растворимость в воде и липидах обеспечивают ей высокую проницаемость сквозь клеточные мембраны и субклеточные структуры. Время существования NO составляет около 6 с, после чего при участии кислорода и воды он превращается в нитрат (NO 2) и нитрит (NO 3) .

NO образуется из аминокислоты L-аргинина под влиянием ферментов NO-синтаз (NOS). В настоящее время выделены три изоформы NOS: нейрональная, индуцибельная и эндотелиальная.

Нейрональная NOS экспрессируется в нервной ткани, скелетных мышцах, кардиомиоцитах, эпителии бронхов и трахеи. Это конституциональный фермент, модулируемый внутриклеточным уровнем ионов кальция и принимающий участие в механизмах памяти, координации между нервной активностью и сосудистым тонусом, реализации болевого раздражения.

Индуцибельная NOS локализована в эндотелиоцитах, кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках, гепатоцитах, но основной ее источник — макрофаги. Она не зависит от внутриклеточной концентрации ионов кальция, активируется под влиянием различных физиологических и патологических факторов (провоспалительные цитокины, эндотоксины) в случаях, когда в этом есть необходимость.

Эндотелиальная NOS — конституциональный фермент, регулируемый содержанием кальция. При активации этого фермента в эндотелии происходит синтез физиологического уровня NO, приводящего к релаксации гладкомышечных клеток. NO, образующийся из L-аргинина, при участии фермента NOS активирует в гладкомышечных клетках гуанилатцикпазу, стимулирующую синтез циклического гуанозинмонофосфата (ц-ГМФ), который является основным внутриклеточным мессенджером в сердечно-сосудистой системе и снижает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Поэтому конечными эффектами NO являются дилатация сосудов, торможение активности тромбоцитов и макрофагов. Вазопротекторные функции NO заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных модуляторов, блокировании окисления липопротеинов низкой плотности, подавлении адгезии моноцитов и тромбоцитов к сосудистой стенке.

Таким образом, роль NO не ограничивается только регуляцией сосудистого тонуса. Он проявляет ангиопротекторные свойства, регулирует пролиферацию и апоптоз, оксидантные процессы, блокирует агрегацию тромбоцитов и оказывает фибринолитический эффект. NO ответственен также за противовоспалительные эффекты.

Итак, NO оказывает разнонаправленные эффекты:

прямое отрицательное инотропное действие;
вазодилататорное действие:

- антисклеротическое (тормозит клеточную пролиферацию);
- антитромботическое (препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию).

Эффекты NO зависят от его концентрации, места продукции, степени диффузии через сосудистую стенку, способности взаимодействовать с кислородными радикалами и уровня инактивации.

Существуют два уровня секреции NO:

Базальная секреция — в физиологических условиях поддерживает тонус сосудов в покое и обеспечивает неадгезивность эндотелия по отношению к форменным элементам крови.
Стимулированная секреция — усиление синтеза NO при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, брадикинина, норадреналина, АТФ и др., что обеспечивает вазодилатацию в ответ на приток крови.

Нарушение биодоступности NO происходит вследствие следующих механизмов:

Снижения его синтеза (дефицит субстрата NO — L-аргинина);
- уменьшения на поверхности эндотелиальных клеток количества рецепторов, раздражение которых в норме приводит к образованию NO;
- усиления деградации (разрушение NO наступает прежде, чем вещество достигает места своего действия);
- повышения синтеза ЭТ-1 и других вазоконстрикторных субстанций.

Кроме NO, к вазодилатирующим агентам, образующимся в эндотелии, относятся простациклин, эндотелиальный фактор гиперполяризации, натрийуретический пептид С-типа и др., играющие важную роль в регуляции сосудистого тонуса при снижении уровня NO.

К основным эндотелиальным вазоконстрикторам относятся ЭТ-1, серотонин, простагландин Н 2 (ПГН 2) и тромбоксан А 2 . Самый известный и изученный из них— ЭТ-1 — оказывает непосредственное констрикторное влияние на стенку как артерий, так и вен. К другим вазоконстрикторам относятся ангиотензин II и простагландин F 2a , непосредственно действующие на гладкомышечные клетки.

Дисфункция эндотелия

В настоящее время под ЭД понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

Развитие ЭД одни исследователи связывают с недостатком продукции или биодоступности NO в стенке артерий, другие — с дисбалансом продукции вазодилатирующих, ангиопротекторных и ангиопролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных факторов — с другой. Основную роль в развитии ЭД играют оксидантный стресс, продукция мощных вазоконстрикторов, а также цитокинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию NO. При длительном воздействии повреждающих факторов (гемодинамическая перегрузка, гипоксия, интоксикация, воспаление) функция эндотелия истощается и извращается, в результате чего в ответ на обычные стимулы возникают вазоконстрикция, пролиферация и тромбообразование.

Кроме указанных факторов, ЭД вызывают:

Гиперхолестеролемия, гиперлипидемия;
- АГ;
- спазм сосудов;
- гипергликемия и сахарный диабет;
- курение;
- гипокинезия;
- частые стрессовые ситуации;
- ишемия;
- избыточная масса тела;
- мужской пол;
- пожилой возраст.

Следовательно, основными причинами повреждения эндотелия являются факторы риска атеросклероза, которые реализуют свое повреждающее действие через усиление процессов оксидантного стресса. ЭД является начальным этапом в патогенезе атеросклероза. In vitro установлено снижение продукции NO в клетках эндотелия при гиперхолестеролемии, что обусловливает свободнорадикальное повреждение клеточных мембран. Окисленные липопротеины низкой плотности усиливают экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, приводя к моноцитарной инфильтрации субэндотелия.

При ЭД нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, ПГН), и факторами, повреждающими стенку сосуда (ЭТ-1, тромбоксан А 2 , супероксиданион). Одними из наиболее существенных звеньев, повреждающихся в эндотелии при атеросклерозе, являются нарушение в системе NO и угнетение NOS под влиянием повышенного уровня холестерола и липопротеинов низкой плотности. Развившаяся при этом ЭД обусловливает вазоконстрикцию, повышенный клеточный рост, пролиферацию гладкомышечных клеток, накопление в них липидов, адгезию тромбоцитов крови, тромбообразование в сосудах и агрегацию. ЭТ-1 играет важную роль в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки, что подтверждается результатами обследования больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ИМ). В исследовании отмечено наиболее тяжелое течение острого ИМ при снижении уровня NO (на основании определения конечных продуктов метаболизма NO — нитритов и нитратов) с частым развитием острой левожелудочковой недостаточности, нарушениями ритма и ормированием хронической аневризмы левого желудочка сердца.

В настоящее время ЭД рассматривают в качестве основного механизма формирования АГ. При АГ одним из главных факторов развития ЭД является гемодинамический, который ухудшает эндотелийзависимое расслабление вследствие уменьшения синтеза NO при сохраненной или увеличенной продукции вазоконстрикторов (ЭТ-1, ангиотензина II), ускоренной его деградации и изменении цитоархитектоники сосудов. Так, уровень ЭТ-1 в плазме крови у больных с АГ уже на начальных стадиях заболевания достоверно превышает таковой у здоровых лиц. Наибольшее значение в уменьшении выраженности эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) придают внутриклеточному оксидантному стрессу, так как свободнорадикальное окисление резко снижает продукцию NO эндотелиоцитами. С ЭД, препятствующей нормальной регуляции мозгового кровообращения, у больных с АГ также связывают высокий риск цереброваскулярных осложнений, следствием чего являются энцефалопатия, транзиторные ишемические атаки и ишемический инсульт.

Среди известных механизмов участия ЭД в патогенезе ХСН выделяют следующие:

1) повышение активности эндотелиального АТФ, сопровождающегося увеличением синтеза ангиотензина II;
2) подавление экспрессии эндотелиальной NOS и снижение синтеза NO, обусловленные:

Хроническим снижением кровотока;
- повышением уровня провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли, подавляющих синтез NO;
- повышением концентрации свободных R(-), инактивирующих ЭФР-NO;
- повышением уровня циклооксигеназозависимых эндотелиальных факторов констрикции, препятствующих дилатирующему влиянию ЭФР-NO;
- снижением чувствительности и регулирующего влияния мускариновых рецепторов;

3) повышение уровня ЭТ-1, оказывающего вазоконстрикторное и пролиферативное действие.

NO контролирует такие легочные функции, как активность макрофагов, бронхоконстрикция и дилатация легочных артерий. У пациентов с ЛГ снижается уровень NO в легких, одной из причин которого является нарушение метаболизма L-аргинина. Так, у больных с идиопатической ЛГ отмечают снижение уровня L-аргинина наряду с повышением активности аргиназы. Нарушенный метаболизм асимметричного диметиларгинина (АДМА) в легких может инициировать, стимулировать или поддерживать течение хронических заболеваний легких, в том числе артериальной ЛГ. Повышенный уровень АДМА отмечают у пациентов с идиопатической ЛГ, хронической тромбоэмболической ЛГ и ЛГ при системном склерозе. В настоящее время активно изучают роль NO также в патогенезе легочных гипертензивных кризов. Усиленный синтез NO является адаптивной реакцией, противодействующей чрезмерному повышению давления в легочной артерии в момент острой вазоконстрикции.

В 1998 г. были сформированы теоретические основы для нового направления фундаментальных и клинических исследований по изучению ЭД в патогенезе АГ и других ССЗ и способах эффективной ее коррекции.

Принципы лечения дисфункции эндотелия

Поскольку патологические изменения функции эндотелия являются независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства ССЗ, эндотелий представляется идеальной мишенью для терапии. Цель терапии при ЭД — устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов создание защитной среды в отношении факторов, приводящих к ССЗ. Основной задачей является улучшение доступности эндогенного NO благодаря стимуляции NOS или ингибированию распада.

Немедикаментозные методы лечения

В экспериментальных исследованиях установлено, что потребление продуктов с высоким содержанием липидов приводит к развитию АГ за счет повышенного образования свободных радикалов кислорода, инактивирующих NO, что диктует необходимость ограничения жиров. Большое потребление соли подавляет действие NO в периферических резистивных сосудах. Физические упражнения повышают уровень NO у здоровых лиц и у пациентов с ССЗ, поэтому известные рекомендации в отношении уменьшения потребления соли и данные о пользе физических нагрузок при АГ и ИБС находят свое еще одно теоретическое обоснование. Считается, что положительный эффект на ЭД может оказывать применение антиоксидантов (витамины С и Е). Назначение витамина С в дозе 2 г пациентам с ИБС способствовало значительному кратковременному уменьшению выраженности ЭЗВД, что объяснялось захватом радикалов кислорода витамином С и, таким образом, повышением доступности NO.

Медикаментозная терапия

Нитраты . Для терапевтического воздействия на коронарный тонус давно применяют нитраты, способные независимо от функционального состояния эндотелия отдавать NO стенке сосудов. Однако несмотря на эффективность в отношении расширения сосудов и уменьшение выраженности миокардиальной ишемии, применение препаратов этой группы не приводит к длительному улучшению эндотелиальной регуляции коронарных сосудов (ритмичность изменений тонуса сосудов, которая управляется с помощью эндогенного NO, не поддается стимуляции экзогенно введенному NO).
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ингибиторы рецепторов ангиотензина II. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС) в отношении ЭД главным образом связана с вазоконстрикторной эффективностью ангиотензина II. Основной локализацией АПФ являются мембраны эндотелиальных клеток сосудистой стенки, в которых находится 90% всего объема АПФ. Именно кровеносные сосуды — основное место превращения неактивного ангиотензина I в ангиотензин II. Основными блокаторами РАС являются ингибиторы АПФ. Кроме того, препараты этой группы проявляют дополнительные вазодилатирующие свойства вследствие их способности блокировать деградацию брадикинина и повышать его уровень в крови, что способствует экспрессии генов эндотелиальной NOS, повышению синтеза NO и уменьшению его разрушения.
Диуретики . Существуют данные, доказывающие, что индапамид обладает эффектами, позволяющими, помимо диуретического действия, оказывать прямое вазодилатирующее влияние за счет антиоксидантных свойств, повышения биодоступности NO и уменьшения его разрушения.
Антагонисты кальция. Блокирование кальциевых каналов уменьшает прессорный эффект важнейшего вазоконстриктора ЭТ-1, не влияя прямо на NO. Кроме того, препараты этой группы снижают концентрацию внутриклеточного кальция, что стимулирует секрецию NO и обусловливает вазодилатацию. Одновременно уменьшаются агрегация тромбоцитов и экспрессия молекул адгезии, а также подавляется активация макрофагов.
Статины . Поскольку ЭД является фактором, приводящим к развитию атеросклероза, при заболеваниях, ассоциированных с ним, существует необходимость коррекции нарушенных функций эндотелия. Эффекты статинов связаны со снижением уровня холестерола, угнетением его локального синтеза, торможением пролиферации гладкомышечных клеток, активацией синтеза NO, что способствует стабилизации и предотвращению дестабилизации атеросклеротической бляшки, а также снижению вероятности возникновения спастических реакций. Это подтверждено в многочисленных клинических исследованиях.
L -аргинин. Аргинин — условно незаменимая аминокислота. Среднесуточная потребность в L-аргинине составляет 5,4 г. Он является необходимым предшественником для синтеза белков и таких биологически важных молекул, как орнитин, пролин, полиамины, креатин и агматин. Однако главная роль аргинина в организме человека состоит в том, что он является субстратом для синтеза NO. Поступивший с пищей L-аргинин всасывается в тонком кишечнике и поступает в печень, где основное его количество утилизируется в орнитиновом цикле. Остающаяся часть L-аргинина используется ка к субстрат для продукции NO.

Эндотелийзависимые механизмы L -аргинина:

Участие в синтезе NO;
- уменьшение адгезии лейкоцитов к эндотелию;
- уменьшение агрегации тромбоцитов;
- снижение уровня ЭТ в крови;
- повышение эластичности артерий;
- восстановление ЭЗВД.

Следует отметить, что система синтеза и высвобождения NO эндотелием обладает значительными резервными возможностями, однако потребность в постоянном стимулировании его синтеза приводит к истощению субстрата NO — L-аргинина, восполнить который призван новый класс эндотелиопротекторов — донаторов NO. До недавнего времени отдельного класса эндотелиопротекторных препаратов не существовало, в качестве средств, способных корригировать ЭД, рассматривали лекарственные препараты других классов, обладающих подобными плейотропными эффектами.

Клинические эффекты L-аргинина как донатора N O . Имеющиеся данные указывают на то, что эффект L-apгининa зависит от его концентрации в плазме крови. При приеме L-apгининa внутрь его эффект связан с улучшением ЭЗВД. L-apгинин снижает агрегацию тромбоцитов и уменьшает адгезию моноцитов. При повышении концентрации L-apгининa в крови, которое достигают путем в/в его введения, проявляются эффекты, не связанные с продукцией NO, а высокий уровень L-apгининa в плазме крови приводит к неспецифической дилатации.

Влияние на гиперхолестеролемию. В настоящее время существуют данные доказательной медицины об улучшении эндотелиальной функции у больных с гиперхолестеролемией после приема L-apгининa, подтвержденные в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.

Под влиянием перорального приема L-aprининa у больных со стенокардией повышается толерантность к физической нагрузке по данным пробы с 6-минутной ходьбой и при велоэргометрической нагрузке. Аналогичные данные получены при кратковременном применении L-apгининa у пациентов с хронической ИБС. После инфузии 150 мкмоль/л L-aprининa у пациентов с ИБС отмечено увеличение диаметра просвета сосуда в стенозированном сегменте на 3-24%. Применение раствора аргинина для перорального приема у больных со стабильной стенокардией II-III функционального класса (по 15 мл 2 раза в сутки в течение 2 мес) дополнительно к традиционной терапии способствовало достоверному увеличению выраженности ЭЗВД, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни. У больных с АГ доказан положительный эффект при добавлении к стандартной терапии L-apгининa в дозе 6 г/сут. Прием препарата в дозе 12 г/ сут способствует снижению уровня диастолического артериального давления. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании доказано позитивное влияние L-apгининa на гемодинамику и способность к выполнению физической нагрузки у пациентов с артериальной ЛГ, принимавших препарат перорально (по 5 г на 10 кг массы тела 3 раза в сутки). Установлено значительное повышение концентрации L-цитpyллинa в плазме крови таких больных, указывающее на усиление продукции NO, а также снижение на 9% среднего легочного артериального давления. При ХСН прием L-apгининa в дозе 8 г/сут на протяжении 4 нед способствовал повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению ацетилхолинзависимой вазодилатации лучевой артерии.

В 2009 г. V. Bai еt аl. представили результаты метаанализа 13 рандомизированных исследований, выполненных в целях изучения эффекта перорального приема L-apгининa на функциональное состояние эндотелия. В этих исследованиях изучали эффект L-apгининa в дозе 3-24 г/сут при гиперхолестеролемии, стабильной стенокардии, заболеваниях периферических артерий и ХСН (длительность лечения — от 3 дней до 6 мес). Метанализ показал, что пероральный прием L-apгининa даже короткими курсами существенно увеличивает выраженность ЭЗВД плечевой артерии по сравнению с показателем при приеме плацебо, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия.

Таким образом, результаты многочисленных исследований, проведенных на протяжении последних лет, свидетельствуют о возможности эффективного и безопасного применения L-аргинина как активного донатора NO с целью устранения ЭД в при ССЗ.

Коноплева Л.Ф.

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Конец XX века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных понятий патогенеза артериальной гипертонии (АГ), но и критическим пересмотром многих представлений о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания.

В настоящее время АГ рассматривается как сложнейший комплекс нейро-гуморальных, гемодинамических и метаболических факторов, взаимоотношение которых трансформируется во времени, что определяет не только возможность перехода одного варианта течения АГ в другой у одного и того же больного, но и заведомую упрощенность представлений о монотерапевтическом подходе, и даже о применении как минимум двух лекарственных препаратов с конкретным механизмом действия.

Так называемая "мозаичная" теория Пейджа, будучи отражением сложившегося традиционного концептуального подхода к изучению АГ, ставившего в основу АГ частные нарушения механизмов регуляции АД, может быть отчасти аргументацией против применения одного гипотензивного средства для лечения АГ. При этом, редко принимается во внимание такой немаловажный факт, что в своей стабильной фазе АГ протекает при нормальной или даже сниженной активности большинства систем, регулирующих АД .

В настоящее время серьезное внимание во взглядах на АГ стало уделяться метаболическим факторам, число которых, однако, увеличивается по мере накопления знаний и возможностей лабораторной диагностики (глюкоза, липопротеиды, С-реактивный белок, тканевой активатор плазминогена, инсулин, гомоцистеин и другие).

Возможности суточного мониторирования АД, пик внедрения которого в клиническую практику пришелся на 80-е годы, показали существенный патологический вклад нарушенной суточной вариабельности АД и особенностей суточных ритмов АД, в частности, выраженного предутреннего подъема, высоких суточных градиентов АД и отсутствия ночного снижения АД, что во многом связывалось с колебаниями сосудистого тонуса.

Тем не менее, к началу наступившего века отчетливо выкристаллизовалось направление, которое во многом включило в себя накопленный опыт фундаментальных разработок с одной стороны, и сосредоточило внимание клиницистов на новом объекте - эндотелии - как органе-мишени АГ, первым подвергающимся контакту с биологически активными веществами и наиболее рано повреждающимся при АГ.

С другой же стороны, эндотелий реализует многие звенья патогенеза АГ, непосредственно участвуя в повышении АД.

Роль эндотелия в сердечно-сосудистой патологии

В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма.

Барьерная роль эндотелия сосудов как активного органа определяет его главную роль в организме человека: поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов - а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) .

Необходимо заметить, что каждая из четырех функций эндотелия, определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки, напрямую или косвенно связана с развитием, прогрессированием атеросклероза, АГ и ее осложнений . Действительно недавние исследования показали, что надрывы бляшек, приводящих к инфаркту миокарда, отнюдь не всегда происходят в зоне максимального стенозирования коронарной артерии, напротив, зачастую случаются в местах небольших сужений - менее 50% по данным ангиографии .

Таким образом, изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих ССЗ.

Понимание многоплановой роли эндотелия уже на качественно новом уровне вновь приводит к достаточно известной, но хорошо забытой формуле "здоровье человека определяется здоровьем его сосудов".

Фактически, к концу XX века, а именно в 1998 году, после получения Нобелевской Премии в области, медицины Ф. Мурадом, Робертом Фуршготом и Луисом Игнарро, была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований в области АГ и других ССЗ - разработке участия эндотелия в патогенезе АГ и других ССЗ, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.

Считается, что медикаментозное или немедикаментозное воздействие на ранних стадиях (предболезнь или ранние стадии болезни) способно отсрочить ее наступление или предотвратить прогрессирование и осложнения. Ведущая концепция превентивной кардиологии основана на оценке и коррекции так называемых факторов сердечно-сосудистого риска. Объединяющим началом для всех таких факторов является то, что рано или поздно, прямо или косвенно, все они вызывают повреждение сосудистой стенки, и прежде всего, в ее эндотелиальном слое.

Поэтому можно полагать, что одновременно они же являются факторами риска дисфункции эндотелия (ДЭ) как наиболее ранней фазы повреждения сосудистой стенки, атеросклероза и АГ, в частности.

ДЭ - это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (NO, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) . При этом, механизм их окончательной реализации неясен.

Очевидно одно - рано или поздно, факторы сердечно-сосудистого риска нарушают тонкий баланс между важнейшими функциями эндотелия, что в конечном итоге, реализуется в прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых инцидентах. Поэтому основой одного из нового клинического направлений стал тезис о необходимости коррекции дисфункции эндотелия (т.е. нормализации функции эндотелия) как показателе адекватности антигипертензивной терапии. Эволюция задач гипотензивной терапии конкретизировалась не только до необходимости нормализации уровня АД, но и нормализации функции эндотелия. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия (ДЭ) не может считаться успешно решенной клинической задачей.

Данный вывод является принципиальным, еще и потому, что главные факторы риска атеросклероза, такие как, гиперхолестеринемия , АГ , сахарный диабет , курение , гипергомоцистеинемия сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации - как в коронарном, так и в периферическом кровотоке. И хотя вклад каждого из этих факторов в развитие атеросклероза до конца не определен, это пока не меняет сложившихся представлений.

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота - NO. Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гомеостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 году. Сегодня - это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез АГ и ССЗ в целом. Достаточно сказать, что нарушенное взаимоотношение ангиотензина-II и NO вполне способно определять развитие АГ .

Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов . В то же время, NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов , и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза.

NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов . Таким образом, NO является универсальным ключевым ангиопротективным фактором.

При хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза NO. Причин тому достаточно много. Если суммировать все, то очевидно - снижение синтеза NO обычно связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS , в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS , ускоренным метаболизмом NO (при повышенном образовании свободных радикалов ) или их комбинацией.

При всей многогранности эффектов NO Dzau et Gibbons удалось схематически сформулировать основные клинические последствия хронического дефицита NO в эндотелии сосудов , показав тем самым, на модели ишемичeской болезни сердца реальные следствия ДЭ и обратив внимание на исключительную важность ее коррекции на возможно ранних этапах.

Из схемы 1. следует важный вывод: NO играет ключевую ангиопротективную роль еще на ранних стадиях атеросклероза.

Схема 1. МЕХАНИЗМЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Так, доказано, что NO уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию , тормозит трансэндотелиальную миграцию моноцитов , поддерживает нормальную проницаемость эндотелия для липопротеидов и моноцитов , ингибирует окисление ЛПНП в субэндотелии . NO способен тормозить пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток сосуда , а также синтез ими коллагена . Назначение ингибиторов NOS после сосудистой баллонной ангиопластики или в условиях гиперхолестеринемии приводило к гиперплазии интимы , и напротив, применение L-apгинина или доноров NO уменьшало выраженность индуцированной гиперплазии .

NO обладает антитромботическими свойствами, ингибируя адгeзию тромбоцитов , их активацию и агрегацию , активируя тканевой активатор плазминогена . Появляются убедительные основания полагать, что NO - важный фактор, модулирующий тромботический ответ на надрыв бляшки .

И безусловно, NO является мощным вазодилататором, модулирующим тонус сосудов, приводя к вазорелаксации опосредованно через повышение уровня цГМФ , поддерживая базальный тонус сосудов и осуществляя вазодилатацию в ответ на различные стимулы - напряжение сдвига крови , ацетилхолин , серотонин .

Нарушенная NO - зависимая вазодилатация и парадоксальная вазоконстрикция эпикардиальных сосудов приобретает особое клиническое значение для развития ишемии миокарда в условиях умственного и физического стресса, или холодовой нагрузки . А учитывая, что перфузия миокарда регулируется резистивными коронарными артериями , тонус которых зависит от вазодилататорной способности коронарного эндотелия , даже при отсутствии атеросклеротическнх бляшек, дефицит NO в коронарном эндотелии способен привести к миокардиальной ишемии .

Оценка функции эндотелия

Снижение синтеза NO является главным в развитии ДЭ. Поэтому, казалось бы, нет ничего более простого, чем измерение NO в качестве маркера функции эндотелия. Однако, нестабильность и короткий период жизни молекулы резко ограничивают применение этого подхода. Изучение же стабильных метаболитов NO в плазме или моче (нитратов и нитритов) не может рутинно применяться в клинике в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного к исследованию.

Кроме того, изучение одних метаболитов оксида азота вряд ли позволит получить ценную информацию о состоянии нитрат-продуцирующих систем. Поэтому, при невозможности одновременного изучения активности NO-синтетаз, наряду с тщательно контролируемым процессом подготовки пациента, наиболее реальным способом оценки состояния эндотелия in vivo является исследование эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии с помощью инфузии ацетилхолина или серотонина, либо с использованием венозно-окклюзионной плетизмографии, а также с помощью новейших методик - пробы с реактивной гиперемией и применением ультразвука высокого разрешения.

Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров ДЭ рассматривается несколько субстанций, продукция которых может отражать функцию эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта .

Терапевтические стратегии

Оценка ДЭ как нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации вследствие снижения синтеза NO, в свою очередь, требует пересмотра терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью профилактики или уменьшения повреждений сосудистой стенки.

Уже показано, что улучшение функции эндотелия предшествует регрессу структурных атеросклеротических изменений . Влияние на вредные привычки - отказ от курения - приводит к улучшению функции эндотелия . Жирная еда способствует ухудшению функции эндотелия у практически здоровых лиц . Прием антиоксидантов (витамин Е, С) способствует коррекции функции эндотелия и тормозит утолщение интимы сонной артерии . Физические нагрузки улучшают состояние эндотелия даже при сердечной недостаточности .

Улучшение контроля гликемии у больных с сахарным диабетом само по себе уже является фактором коррекции ДЭ , а нормализация липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией приводила к нормализации функции эндотелия , что значительно уменьшало частоту острых сердечно-сосудистых инцидентов .

При этом, такое "специфическое" воздействие, направленное на улучшение синтеза NO, у больных с ИБС или гиперхолестеринемией, как например, заместительная терапия L-аргинином - субстрата NOS - синтетазы, - также приводит к коррекции ДЭ . Аналогичные данные получены и при применении важнейшего кофактора NO-синтетазы - тетрагидробиоптерина - у больных с гиперхолестеринемией .

С целью снижения деградации NO применение витамина С в качестве антиоксиданта также улучшало функцию эндотелия у больных с гиперхолестеринемией , сахарным диабетом , курением , артериальной гипертонией , ИБС . Эти данные свидетельствуют о реальной возможности воздействовать на систему синтеза NO вне зависимости от причин, вызвавших его дефицит.

В настоящее время практически все группы лекарственных препаратов подвергаются проверке на предмет их активности в отношении системы синтеза NO. Косвенное влияние на ДЭ при ИБС , уже показано для ингибиторов АПФ, улучшающих функцию эндотелия опосредованно через косвенное увеличение синтеза и снижения деградации NO .

Позитивные результаты воздействия на эндотелий были получены также при клинических испытаниях антагонистов кальция , однако, механизм этого воздействия неясен.

Новым направлением развития фармацевтики, по-видимому, следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, напрямую регулирующих синтез эндотелиальиого NO и тем самым, напрямую улучшающих функцию эндотелия.

В заключение, хотелось бы внопь подчеркнуть, что нарушения сосудистого тонуса и сердечно-сосудистое ремоделирование приводят к поражению органов - мишеней и осложнениям АГ. Становится очевидным, что биологически активные субстанции, регулирующие сосудистый тонус, одновременно модулируют и ряд важнейших клеточных процессов, таких как пролиферация и рост гладкой мускулатуры сосудов, рост мезангинальных структур, состояние экстрацеллюлярного матрикса , определяя тем самым скорость прогрессирования АГ и ее осложнений. Дисфункция эндотелия, как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана прежде всегo, с дефицитом синтеза NO - важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, но еще более важного фактора, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки .

Поэтому коррекция ДЭ при АГ и атеросклерозе должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности.

Литература

1. Ю.В. Постнов. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетики. Кардиология, 1998, N 12, С. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. The obligatoryrole of endotnelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endotnelium. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function. Cell Regulation. 1990; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. Circulation, 1997; 96: 442-447.
7. Cooke J.P, Tsao P.S. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 653-655.
8. Davies M.J., Thomas А.С. Plaque fissuring - the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and creshendo angina. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. Circulation, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Coronary plaque disruption. Circulation, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Angiographic progression of coronary artery disease ana the development of myocardial infarction. J. Amer. Coll. Cardiol. 1988; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe. Europ. Heart J. 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Can coronary angiography predict the site of subsequent myocardial infarction in patients with mils-to-moderatecoronary disease? Circulation 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Relation of the site of acute myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography. Amer. J. Cardiol. 1992; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard ЕЕ, Batting RM. Regulatory functions of the vascular endothelium. New Engl. J. Med. 1990; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vascular endothelium: vasoactive mediators. Prog. Cardiovase. Dis., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans НА, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication. Lancet, 1995; 346: 467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Impaired endothelium - dependent vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolaemia. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. The role ot nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. New Engl. J. Med. 1990; 323: 22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Epicardial coronary artery response to acetylclioline are impared in hypertensive patients. Circ. Research 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation, 1993; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Vitamin С improves enoothelium-dependent vasodilatiiin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Investig. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Long-term cigarette smoking impairs endotheliu in-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer Т., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarette smoking potentiates endothelial dislunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholes-terolemia. Role of oxidized LDL. Circulation. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. et al. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired enaothcliurn - dependent vasodilation function in humans. Circulation, 1997: 95: 1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Infects of endothelium-derived nitric oxide on peripheial arteriolar tone in man. Lancet. 1989; 2: 997-999.
29. Mayer В., Werner ER. In search of a function for tetrahydrobioptcrin in the biosynthesis of nitric oxide. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer К, Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson ТЕ, Harnson DG. Hypercholesterolemia increases eiidothelial superoxide anion production. J. Clin. Invest. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Physiologic consequences of increased vascular oxidant stresses in hypercholesterolemia and atherosclerosis: Implications for impaired vasomotion. Amer. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endothelium and growth factors in vascular remodelling of hypertension. Hypertension, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodelling. New Engl. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmaciilogical and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circul. Research. 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholin in athero-sclerotic coronary arteries. New Engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard ТЕ et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice. J. Clin. Invest. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Research. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition. Clin. Cardiology. 1997; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expresiion of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. J. Clin. Invest. 1995; 95: 995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Circulation. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1994; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Alexander RW. Oxidative stress and cardiovascular discase. Circulation. 1997; 96: 3264-3265.
45. Hamson DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin. Cardiol. 1997; 20 (SII): II-11-II-17.
46. Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1991; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Nitric oxide: Nature"s naturally occuring leukocyte inhibitor. Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler В, Schray Utz B, Basse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoat-tractant protein I in cultured human endothelial cells. Circ. Res. 1995; 76: 980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1. Circulation. 1997; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibition of low-density lipoprotein oxidation by nitric oxide: potential role in atherogenesis. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Nitric oxide modulates microvascular permeability. Amer. J. Physiol. 1992; 262: H611-H615.
52. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Artcrioscler. Thromb. 1991; 11: 2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JС et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP. Amer. J. Physiol. 1994; 267: C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells. Circul. Res. 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginine inhibits balloon catheter-induced intimal hyperplasia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits. Arterioscler Thromb. 1994; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginine improves endothelium-dependent vasorelaxation and reduces intimal hyperplasia after balloon angioplasty. Arterioscler. Thromb. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions. Circulation, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation. Brit. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions oi nitric oxide. Cell, 1994; 74: 931-938.
62. Shah PK. New insights inio the pathogenesis and prevention of acute coronary symptoms. Amer. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMO-depcndent protein phosphorviation Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atlierosclerotic coronary arteries. New Engl. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning ТА, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. No functional involvement of 5-hydroxytryptainine la receptors in nitric oxide dependent dilation caused by serotonin in the human forearm vascular bed. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Role of impaired endotheliuin-dependent vasodilatioii in iscnemic manifestations ot coronary artery disease. Circulation, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Evidence of impaired endothclium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograins. New Engl. J. Mod. 1993; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Microvascular distribution of coronary vascular resistance in beating left ventricle. Amer. J. Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise-induced myocardial ischemia. Circulation. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis. Circulation, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Early endothelial dysfunction predicts the development ottransplant coronary artery disease at I year posttransplant. Circulation 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Cigarette smoking is associated witn dose-related and potentially reversible iinpairement of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Effect of single high-fat meal on endothelial hinction in healthy subject. Amer. J. Cardiol. 1997; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Effect of supplementary antioxidant vitamin intake on carotid arterial wall intima-media thickness in a controlled clinical trial of cholesterol lowering. Circulation, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery discase. Circulation 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Physical training improves endothelial function in patients with chronic heart failure. Circulation, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Early atherosclerosis is retarded by improved long-term blood-glucose control in patients with IDDM. Diabetes, 1996; 45: 1253-1258.
80. Scandinavian Simvastatin Sunnval Study Investigators. Randomiseci trial cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Sinivastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Correction of endothelial disfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholcsterolcrnic humans. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Restoration of endothclium-dependent vasodilation after reperliision injury by tetrahydrobiopterin. Circulation, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in forearm vessels of humans with hypercholes-terolemia. Circulation, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioxidant vitamin С improves endothelial dysfunction in chronic smokers. Circulation, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin С improves endothelial ctysfubction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients. Circulation, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dystunction in patients with coronary artery disease, the TREND study. Circulation, 1996: 94: 258-265.
89. Rajagopalan S, Harrison DG. Reversing endothelial dysfunction with ACE-inhibitors. A new TREND? Circulation, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Antiatherosclerotic effects of nicardipine and nifedipine in cholesterol-fed rabbits. Arteriosclerosis 1985: 5: 250-255.
91. Berk ВС, Alexander RW. Biology of the vascular wall in hypertension. In: Renner RM, ed. The Kidney. Philadelphia: WB Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotensin II stimulates extracellular matrix protein syntliesis through induction ot transforming growth factor В in rat glomerular mesangial cells. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Is arterial pressure the sole factor responsible for hypertensive cardiac hypertropliy ? Amer. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Overview of hemoilynamic factors associated with left ventricular hypertrophy. J. Mol. Cell. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolol vasodilated human forearm vasculature, evidence for an L-arginine/NO-dependent mccahanism. J. Pharmacol. Exper. Ther. 1995, Sep; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blockers of the third generation inhibit endothelium-I liberation mRNA production and proliferation of human coronary smooth muscle and endothelial cells. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, Nov: 36 (5 Suppl.): S401-403.

Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии

^ Г.И. Сторожаков, Н.М. Федотова, Г.С. Верещагина, Ю.Б. Червякова

Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета РГМУ

МСЧ № 1АМО ЗИЛ

Впервые мнение о самостоятельной роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было опубликовано в 1980 г., когда Furchgott Я.Е и /ашаё2Ы 1.У. обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная роль в этом отводи -лась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как “сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями”.

Функции эндотелия

Последующие исследования доказали, что эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертензию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Эндотелий также участвует в патогенезе воспалительных реакций, аутоиммунных процессов, сахарного диабета, тромбоза, сепсиса, роста злокачественных опухолей и т.д. Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессах атерогенеза, тромбообразова-ния, защиты целостности сосудистой стен-

ки. В упрощенном виде можно выделить три основных стимула, вызывающих “гормональную” реакцию эндотелиальной клетки:

Изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига);

Тромбоцитарные медиаторы (серотонин, аденозиндифосфат, тромбин);

Циркулирующие и/или “внутристеночные” нейрогормоны (катехоламины, ва-зопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.).

Действие медиаторов и нейрогормонов

осуществляется через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток эндотелия. Ряд веществ (арахидоно-вая кислота, А-23187) воздействует на эндотелиальную клетку, минуя рецепторы, т.е. непосредственно через клеточную мембрану.

Основными функциями эндотелия являются:

Высвобождение вазоактивных агентов, среди которых оксид азота, эндотелин, ангиотензин I (возможно, и ангиотензин II), простациклин, тромбоксан;

Препятствие коагуляции крови и участие в фибринолизе;

Иммунные функции;

Ферментативная активность (экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента - АПФ);

Участие в регуляции роста гладкомышечных клеток (ГМК), защита ГМК от вазо-констрикторных влияний.

Эндотелий ежесекундно подвергается внешнему воздействию со стороны множества факторов, “атакующих” его поверхность из просвета сосуда и являющихся стимулами для “гормонального” ответа эндотелиальной клетки.

В норме клетки эндотелия на эти стимулы реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление ГМК сосудистой стенки, - в первую очередь, оксида азота (N0) и его дериватов (эндотелиальные факторы релаксации - ЭФР), а также про-стациклина и эндотелий-зависимого фактора гиперполяризации. Важно отметить, что влияние ЭФР-N0 не ограничивается локальной вазодилатацией, а оказывает также антипролиферативное влияние на ГМК сосудистой стенки. Кроме того, в просвете сосуда этот комплекс оказывает ряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования. Он противодействует агрегации тромбоцитов, окислению липопротеидов низкой плотности, экспрессии молекул адгезии (и адгезии моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда), продукции эндотелина и т.д.

В определенных ситуациях (например, острая гипоксия) клетки эндотелия, напротив, становятся причиной вазоконстрикции. Это происходит как за счет снижения продукции ЭФР-N0, так и вследствие усиленного синтеза веществ с вазоконстриктор-ным эффектом - эндотелиальных факторов констрикции: сверхокисленных анионов, тромбоксана А2, эндотелина-1 и др.

При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамичес-кая перегрузка и т.д.) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной дилатирующей способности эндотелия, и преимущественным ответом эндотелиальных клеток на обычные стимулы становятся вазоконстрикция и пролиферация. Важнейшим фактором эндотели-

альной дисфункции является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы (РААС). Огромное значение эндотелия для развития сердечнососудистых заболеваний вытекает уже из того, что основной пул АПФ расположен на мембране эндотелиальных клеток. 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани (10% - на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация РААС является непременным атрибутом эндотелиальной дисфункции.

Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез ангиотензина II, оказывающего мощное вазоконст-рикторное влияние посредством стимуляции АТ1-рецепторов ГМК сосудов. Другой

механизм, более сопряженный собственно с эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию бра-дикинина. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепто-

ров клеток эндотелия приводит к снижению синтеза ЭФР-N0 и повышению тонуса ГМК сосудов.

Оценка эндотелиальной функции

Методы определения эндотелиальной функции основываются на оценке способности эндотелия продуцировать оксид азота в ответ на фармакологические (ацетил-холин, метахолин, субстанция Р, брадики-нин, гистамин, тромбин) или физические (изменения кровотока) стимулы, на прямом определении уровня N0, а также на оценке “суррогатных” показателей эндотелиальной функции (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, тромбо-модулин). При этом измеряется действие эндотелий-зависимого стимула на диаметр сосуда и/или кровоток по нему.

Из фармакологических стимулов обычно используют ацетилхолин, а из механических - пробу с реактивной гиперемией (после кратковременной окклюзии крупного сосуда). Действие стимулов изучается при ангиографии (чаще всего - коронарографии), ультразвуковой визуализации с допплеровским измерением кровотока или магнитнорезонансной томографии. Исследование дилатационных свойств артерии складывается из двух этапов: оценки эндотелий-зави-симой вазодилатации (введение ацетилхоли-на или проба с реактивной гиперемией) и эндотелий-независимой вазодилатации (введение экзогенных нитратов - нитроглицерина, нитросорбида, нитропруссида натрия, которые являются аналогами фактора релаксации эндотелия).

Основной неинвазивной методикой, используемой для оценки сосудодвигательной функции эндотелия, служит ультразвуковое исследование высокого разрешения. Наиболее удобным в практическом отношении методом является дуплексное сканирование периферических артерий, в частности оценка диаметра плечевой артерии до и после кратковременной ишемии конечности. Для измерения диаметра сосуда обычно применяют 7-13 МГц линейные датчики с фазированной решеткой переменной частоты, при этом хорошая точность результатов достигается на частоте 10 МГц. Принято считать, что нормальным ответом эндотелия в пробе с реактивной гиперемией служит прирост диаметра плечевой артерии более чем на 10% от исходного. Меньшие значения прироста определяются как дисфункция эндотелия.

Причины эндотелиальной дисфункции

Выполняя большое количество функций посредством множества медиаторных молекул, эндотелий становится уязвимым для повреждающих воздействий, а также претерпевает естественные возрастные изменения. Доказано, что эндотелиальная дисфункция ассоциирована с большим числом

различных факторов и патологических состояний, таких как возраст, постменопауза, гиперхолестеринемия и гипертриглицери-демия, сахарный диабет, курение и артериальная гипертензия.

Выдвигается теория о естественном старении эндотелия, что приводит к нарушению его нормального функционирования. В ряде работ по изучению эндотелиальной функции у больных с АГ разного возраста было показано, что вазодилатация в пробе с реактивной гиперемией по мере старения уменьшается, причем эта динамика более выражена в женской популяции, чем в мужской.

При исследовании половых различий эндотелиальной дисфункции было выявлено, что эндотелиальная дисфункция у женщин с АГ в постменопаузе регистрировалась с той же частотой, что и у мужчин с АГ. В пре-менопаузе у женщин, страдающих АГ, нарушенная функция эндотелия выявлялась реже, чем у мужчин-гипертоников. У женщин с нормальным артериальным давлением (АД) в пременопаузе дисфункция эндотелия не регистрировалась. Авторы связывают полученные результаты с протективным действием эстрогенов на сосудистую стенку.

В экспериментах и в клинических исследованиях доказана взаимосвязь между гипергликемией и эндотелиальной дисфункцией, что обусловлено как непосредственным повреждающим действием повышенных концентраций глюкозы на сосудистую стенку, так и каскадом метаболических реакций, развивающихся при сахарном диабете.

Гиперлипидемия ассоциирована с нарушением функции эндотелия, при этом остается неясным, обладают ли липиды прямым повреждающим действием на эндотелий. В дальнейшем эндотелиальная дисфункция служит одним из патогенетических механизмов прогрессирования атеросклероза.

Курение оказывает неблагоприятное влияние на состояние сосудистой стенки

вследствие повреждающего действия никотина. При этом в ряде исследований установлено, что количество выкуриваемых сигарет в день и содержание никотина в них существенно не влияют на тяжесть эндотелиальной дисфункции.

Патогенез эндотелиальной дисфункции при АГ

При АГ у человека было доказано наличие эндотелиальной дисфункции в коронарных, почечных и периферических сосудах. Хроническое ингибирование N0-^^ тазы в эксперименте быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной АГ, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения. Специфическая инактивация гена эндотелиальной N0-синтазы в эксперименте сопровождается увеличением среднего АД примерно на 15-20 мм рт. ст. Эти экспериментальные данные подтверждают роль снижения синтеза NO в регуляции уровня АД.

Экспериментальные данные, касающиеся функции эндотелия при АГ, были получены в основном на крысах, поскольку эта модель - наиболее близкая к эссенциаль-ной АГ у человека. При спонтанной АГ у крыс продукция оксида азота повышается, но это повышение оказывается недостаточным, так как усиливается его инактивация, активируется высвобождение вазо-констрикторных простагландинов, происходит анатомическая перестройка стенки артерии в виде утолщения интимы, что препятствует действию оксида азота на сосудистую стенку.

Исследования эндотелиальной функции у человека при АГ не выявили конкретного и однозначного механизма ее нарушения. Ряд исследователей считают, что при эс-сенциальной АГ дисфункция эндотелия вызвана одновременным повреждением в системе Ь-аргинин-оксид азота и продукцией вазоконстрикторных простагланди-нов, причем нарушение продукции N0 первично, а увеличение уровня вазоконст-

рикторных агентов связано с возрастом. По мнению других авторов, главным механизмом, приводящим к эндотелиальной дисфункции при АГ, является продукция циклооксигеназозависимых простагланди-нов и свободных радикалов кислорода, которые, в свою очередь, вызывают снижение активности оксида азота.

Стимулирующим эффектом на синтез оксида азота обладает увеличение напряжения сдвига на эндотелии. Исследования последних лет показали, что при изменениях скорости кровотока изменяется просвет крупных артерий. Чувствительность артерий к скорости течения крови объясняют способностью эндотелиальных клеток воспринимать действующее на них со стороны текущей крови напряжение сдвига, которое вызывает “сдвиговую деформацию” эндотелиальных клеток. Эту деформацию воспринимают чувствительные к растяжению ионные каналы эндотелия, что ведет к увеличению содержания кальция в цитоплазме и выделению оксида азота.

Данные о состоянии эндотелиальной функции при АГ во многом противоречивы. В ряде работ указывается на большую вариабельность показателей эндотелиальной функции у пациентов с АГ, не позволяющую выявить существенные отличия этих величин от показателей здоровых лиц. С другой стороны, имеется большое количество исследований, продемонстрировавших нарушение сосудодвигательной функции эндотелия при АГ. Возможно, противоречивость результатов исследований функции эндотелия связана с неоднородностью исследуемых групп, отличающихся по возрасту, длительности и тяжести гипертензии, а также выраженности поражения органов-мишеней.

Существуют различные точки зрения на

вопрос о первичном характере эндотелиальной дисфункции при АГ. По данным некоторых авторов, нарушение эндотелий-зависи-мой вазодилатации при АГ является первичным феноменом, так как обнаруживает-

ся у не страдающих повышением АД потомков пациентов с эссенциальной гипертонией. Кроме того, в исследованиях не получена четкая корреляция между выраженностью дисфункции эндотелия и величиной АД, что свидетельствует в пользу первичности нарушений эндотелиальной функции. Об этом же говорят и другие данные, полученные при изучении динамики показателей эндотелиальной функции: снижение уровня АД не приводило к восстановлению нарушенной функции эндотелия.

Другие исследователи считают, что наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является скорее следствием заболевания, чем его причиной. Нарушение функции эндотелия расценивается как проявление преждевременного старения кровеносных сосудов из-за хронического воздействия повышенного АД. Вследствие развития дисфункции эндотелия возрастает тонус гладких мышц сосудов, что в дальнейшем может приводить к сосудистому ремоделированию.

Ряд исследователей выявили у больных гипертонической болезнью взаимосвязь между нарушением функции эндотелия и факторами риска развития ИБС. При этом с дисфункцией эндотелия коррелировали как модифицируемый фактор (гиперхоле-стеринемия), так и немодифицируемый (семейный анамнез ИБС и АГ). Таким образом, однозначного ответа на вопрос о наследственной детерминированности эндотелиальной дисфункции получено не было.

Получены данные о том, что профиль “non-dipper” (отсутствие характерного ритма снижения АД) при суточном монитори-ровании АД более неблагоприятен в отношении тяжести нарушения функции эндотелия по сравнению с пациентами, имеющими сохраненную суточную динамику АД. Даже кратковременные подъемы АД, которые расценивались при суточном мо-ниторировании АД как “гипертония белого халата”, могут приводить к развитию эндотелиальной дисфункции.

Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе развития и стабилизации АГ во многом остается неясной. Неизвестно, имеется ли у пациентов с АГ врожденная (возможно, наследственная) неполноценность функции эндотелия со склонностью к развитию вазоспастических реакций, приводящих к возникновению и стабилизации гипертензии, или же выявляемая эндотелиальная дисфункция развивается вторично на фоне повреждающего действия высокого АД-

Эндотелиальная дисфункция и поражение органов-мишеней

Длительное повышение АД неблагоприятно отражается на состоянии внутренних органов организма, вызывая их структурные и функциональные изменения. Основными мишенями АГ являются сердце, сосуды, головной мозг, почки.

Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) - одно из важнейших проявлений поражения сердца как органа-мишени АГ. Распространенность ГМЛЖ зависит от возраста больных (чаще наблюдаясь у лиц старших возрастных групп) и прямо пропорциональна уровню АД и длительности заболевания. В среднем она выявляется у 50% больных АГ.

ГМЛЖ оказывает существенное влияние на характер течения и прогноз заболевания. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и ГМЛЖ (по данным эхокардиографии) увеличен в 2-6 раз по сравнению с пациентами с нормальной массой миокарда левого желудочка (ЛЖ).

В ряде работ по изучению сердечно-сосудистого континуума было продемонстрировано, что дефицит оксида азота при АГ взаимосвязан с активацией РААС и развитием концентрической ГМЛЖ. У пациентов с АГ регистрировалось достоверное уменьшение эндотелий-зависимого ответа плечевой артерии при наличии ГМЛЖ по сравнению с пациентами без ГМЛЖ. Одна-

ко неясным оставался вопрос о первичности этих изменений. Было высказано предположение, что эндотелий и миокард ЛЖ страдают как органы-мишени при АГ В пользу этого предположения может свидетельствовать и тот факт, что при гипотензивной терапии параллельно со снижением АД уменьшается как масса миокарда ЛЖ, так и выраженность эндотелиальной дисфункции. В то же время в других работах показано, что при достижении целевых значений АД нарушения функции эндотелия сохраняются (хотя и уменьшаются) независимо от состояния гемодинамики и индекса массы ЛЖ.

Нарушение диастолической функции ЛЖ рассматривается как одно из самых ранних поражений сердца при АГ. Изменение диастолической функции связывают с увеличением содержания в миокарде фиброзной ткани, коллагена и нарушением транспорта ионов кальция, что вызывает замедление релаксации и ухудшение растяжимости миокарда ЛЖ.

Убедительных данных о взаимосвязи дисфункции эндотелия и диастолической дисфункции ЛЖ не получено. В экспериментальной работе на животных было показано, что наличие эндотелиальной дисфункции коронарных артерий ухудшает диастолическое расслабление ЛЖ в условиях умеренной АГ. Было высказано предположение о том, что данное нарушение может способствовать развитию диастолической дисфункции ЛЖ. При обследовании больных с ИБС обнаружено, что развитие эндотелиальной дисфункции сопровождается ухудшением диастолической функции ЛЖ. В другом клиническом исследовании было выявлено, что персистен-ция диастолической дисфункции ЛЖ на фоне гипотензивной терапии и нарушение эндотелий-зависимой релаксации артерий у больных с АГ не связаны между собой (не обнаружено какой-либо взаимосвязи между способностью плечевой артерии к вазо-дилатации и показателями фазово-объем-

ной структуры диастолы как исходно, так и на фоне терапии эналаприлом).

Таким образом, можно предположить, что процессы поражения сердца и сосудов при АГ развиваются параллельно, но, возможно, имеется и взаимосвязь повреждающих механизмов. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для уточнения связей между эндотелиальной дисфункцией и характером поражения сердца при АГ.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается пропорционально росту систолического и диастолического АД. Степень повышения АД коррелирует с частотой развития такого грозного осложнения АГ, как инсульт. Неблагоприятным прогностическим признаком служит сочетание АГ с атеросклеротическим поражением сонных артерий. Поскольку дисфункция эндотелиальных клеток играет одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий при АГ, некоторые авторы предлагают расценивать нарушение эндотелиальной функции в качестве предиктора развития сердечно-сосудистых катастроф.

Ряд работ, в том числе крупномасштабное исследование PROGRESS, убедительно доказали, что гипотензивная терапия уменьшает риск развития первичных и вторичных инсультов. При этом эффективная профилактика сосудистых осложнений могла быть достигнута как за счет собственно снижения АД, так и вследствие орга-нопротективного действия антигипертен-зивных лекарств.

В последние годы было изучено состояние эндотелиального ответа в пробе с реактивной гиперемией у больных, страдающих АГ и не получавших ранее гипотензивной терапии. По данным этих исследований, наличие дисфункции эндотелия являлось маркером будущих кардиоваскулярных осложнений, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда,

облитерирующее поражение периферических артерий.

Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о том, что дисфункция сосудистых эндотелиальных клеток играет важную роль в нарушениях сосудистого тонуса. В этой связи функции эндотелия и коррекция их нарушений становятся новыми целями терапии и профилактики артериальной гипертензии и ее осложнений.

Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. М., 2002.

Бувальцев В.И., Машина С.Ю., Покидышев Д.А. и др. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы // Рос. кардиол. журн. 2002. № 5. С. 13-19.

Визир В.А., Березин А.Е. Персистенция дисфункции эндотелия и диастолической дисфункции левого желудочка у больных с артериальной гипертензией при лечении энала-прилом // Украинский кардиол. журн. 2003. № 3. С. 12-17.

Джурич Д., Стефанович Е., Тасич Н. и др. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения // Кардиология. 2000. № 11. С. 24-27.

Затейщиков А. А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. № 9. С. 26-32. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000. № 6. С. 14-17.

Иванова О.В., Балахонова ТВ., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелий-зависимой вазо-дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология. 1997. № 7. С. 41-46.

Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза: клиническое значение ее коррекции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. Т. 2. № 3. С. 86-89.

Парфенов В.А. Клиническое руководство по артериальному давлению и профилактике инсульта // Неврологический журн. 2001. № 5. С. 54-57.

Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Карпов Ю.А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопрессивные эффекты Р-бло-каторов нового поколения // Рус. мед. журн. 2001. Т. 9. № 18. С. 24-28.

Шляхто Е.В., Конради А.О., Захаров Д.В. и др. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1999. № 2. С. 49-55.

Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Fruchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. V. 288. P. 373-376.

Hurlimann D., Ruschitzka F., Luscher TF. The relationship between endothelium and the vessel wall // Eur. Heart J. Suppl. 2002. № 4. P. 1-7.

Iiyama K., Nagano M., Yo Y. et al. Impaired endothelial function with essential hypertension assessed by ultrasonography // Amer. Heart J. 1996. V. 132. P. 779-782.

Luscher TF. on behalf of the Steering Committee and the Investigators of the ENCORE Trials “Endothelial dysfunction as a therapeutic target” // Eur. Heart J. Suppl. 2000. № 2. P. 20-25.

McCarthy P.A., Shah A.M. Endothelial dysfunction blunts left ventricular relaxant effect of captopril in pressure-overload hypertrophy // J. Moll. Cell. Cardiology. 1998. № 30. P. 178.

Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vascular Health as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease. Gainesville, 1998.

Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Hypertension causes premature aging of endothelial function in humans // Hypertension. 1997. № 29. P. 736-743.

Ключевые слова

ЭНДОТЕЛИЙ СОСУДОВ / ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ / ОКСИД АЗОТА / ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС / VASCULAR ENDOTHELIUM / ENDOTHELIAL DYSFUNCTION / NITRIC OXIDE / OXIDATIVE STRESS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Мельникова Юлия Сергеевна, Макарова Тамара Петровна

Сосудистый эндотелий уникальное «эндокринное дерево», выстилающее абсолютно все органы сосудистой системы организма. Эндотелиальные клетки создают барьер между кровью и тканями, выполняют ряд важных регуляторных функций, синтезируя и выделяя большое количество различных биологически активных веществ. Стратегическое местоположение эндотелия позволяет ему быть чувствительным к изменениям в системе гемодинамики, сигналам, переносимым кровью, и сигналам подлежащих тканей. Сбалансированное выделение биологически активных веществ способствует поддержанию гомеостаза. К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний. Это обусловлено не только его участием в регуляции сосудистого тонуса, но и непосредственным влиянием на процессы атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки. Эндотелиальную дисфункцию рассматривают как патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение синтеза эндотелиальных факторов. В результате эндотелий не в состоянии обеспечить гемореологический баланс крови, что приводит к нарушению функций органов и систем. Эндотелиальная дисфункция ключевое звено в патогенезе многих заболеваний и их осложнений. В настоящее время доказана роль дисфункции эндотелия в развитии таких хронических болезней, как атеросклероз, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь лёгких, хроническая болезнь почек, воспалительные заболевания кишечника и др. В обзоре приведены данные о функциях и дисфункции сосудистого эндотелия. Рассмотрены формы эндотелиальной дисфункции . Представлена современная концепция эндотелиальной дисфункции как центрального звена патогенеза многих хронических болезней. Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому перспективным представляется исследование состояния эндотелия на ранних стадиях развития заболеваний, что имеет большое диагностическое и прогностическое значение.

Endothelial dysfunction as the key link of chronic diseases pathogenesis

Endothelium is the unique «endocrine tree» lining absolutely all cardiovascular system organs of the body. Endothelial cells form a barrier between the blood and tissues, perform a number of important regulatory functions, synthesizing and releasing a wide range of biologically active substances. The strategic location of the endothelium allows it to be sensitive to haemodynamic changes as well as to the signals carried by the blood and signals of underlying tissues. Balanced release of biologically active substances contributes to homeostasis maintenance. The data concerning the multiple mechanisms of endothelium participation in the origin and development of various pathological conditions is accumulated so far. This is not only due to its participation in vascular tone regulation, but also due to the direct influence on atherogenesis, thrombus formation, and protection of the vascular wall integrity. Endothelial dysfunction is considered as a pathological condition of the endothelium based on impaired synthesis of endothelial factors. As a result, endothelium is unable to provide the haemorheological balance of the blood, resulting in disorders of different organs and systems functions. Endothelial dysfunction is a key link in pathogenesis of many diseases and their complications. The role of endothelial dysfunction in the development of chronic diseases such as atherosclerosis, arterial hypertension, chronic heart failure, diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, chronic kidney disease, inflammatory bowel disease, and others has been proven recently. The review provides data on the functions of vascular endothelium and its dysfunction. Types of endothelial dysfunction are described. Modern concept of endothelial dysfunction as the key link of pathogenesis of many chronic diseases is presented. Endothelial dysfunction precedes the development of clinical manifestations of diseases, so the study of the endothelium condition at early stages of the diseases is promising and could be of great diagnostic and prognostic value.

Текст научной работы на тему «Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней»

ребёнка, приводят к усилению одышки, тахикардии, цианоза, появлению гипоксических приступов и приступов пароксизмальной тахикардии.

3. Родители ребёнка с хронической сердечной недостаточностью должны обладать всей полезной информацией об этой проблеме и активно способствовать достижению оптимальных результатов в лечении, улучшению прогноза, увеличению продолжительности жизни детей.

финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов А.А., Тутельян А.В. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации.-М.: Союз педиатров России, 2011. - С. 28-29.

2. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия. - М.: Медицина, 1989. - С. 240-257.

3. Скворцова В.А., Боровик Т.Э., Баканов М.И. и др. Нарушения питания у детей раннего возраста и возможности их коррекции. - Вопр. соврем. педиатр. - 2011. - Т. 10, №4. -С. 119-120.

4. Feldt R.H., Driscoll DJ., Offord K.P. et al. Protein-losing enteropathy after the Fontan operation // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1996. - Vol. 112, N 3. - P. 672-680.

5. Johnson J.N., DriscollD.J., O"Leary P.W. Protein-losing enteropathy and the Fontan operation // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 27. - P. 375.

6. Mertens M, Hagler D.J., Sauer U. et al. Protein-losing enteropathy after the Fontan operation: An international multicenter study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1998. - Vol. 115. - P. 1063-1073.

7. Monteiro F.P.M, de Araujo T.L., Veníaos M. et al. Nutritional status of children with congenital heart disease // Rev. Latino-Am. Enfermagem. - 2012. - Vol. 20, N 6. - P. 1024-1032.

8. Rychik J., Gui-Yang S. Relation of mesenteric vascular resistance after Fontan operation and proteinlosing enteropathy // Am. J. Cardiology. - 2002. - Vol. 90. - P. 672-674.

9. Thacker D, Patel A, Dodds K. et al. Use of oral Budesonide in the management of protein-losing enteropathy after the Fontan operation // Ann. Thorac. Surg. - 2010. - Vol. 89. - P. 837-842.

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ЦЕНТРАЛЬНОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

Юлия Сергеевна Мельникова *, Тамара Петровна Макарова Казанский государственный медицинский университет, г. Казань, Россия

Реферат DOI: 10.17750/KMJ2015-659

Сосудистый эндотелий - уникальное «эндокринное дерево», выстилающее абсолютно все органы сосудистой системы организма. Эндотелиальные клетки создают барьер между кровью и тканями, выполняют ряд важных регуляторных функций, синтезируя и выделяя большое количество различных биологически активных веществ. Стратегическое местоположение эндотелия позволяет ему быть чувствительным к изменениям в системе гемодинамики, сигналам, переносимым кровью, и сигналам подлежащих тканей. Сбалансированное выделение биологически активных веществ способствует поддержанию гомеостаза. К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний. Это обусловлено не только его участием в регуляции сосудистого тонуса, но и непосредственным влиянием на процессы атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки. Эндотелиальную дисфункцию рассматривают как патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение синтеза эндо-телиальных факторов. В результате эндотелий не в состоянии обеспечить гемореологический баланс крови, что приводит к нарушению функций органов и систем. Эндотелиальная дисфункция - ключевое звено в патогенезе многих заболеваний и их осложнений. В настоящее время доказана роль дисфункции эндотелия в развитии таких хронических болезней, как атеросклероз, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь лёгких, хроническая болезнь почек, воспалительные заболевания кишечника и др. В обзоре приведены данные о функциях и дисфункции сосудистого эндотелия. Рассмотрены формы эндотелиальной дисфункции. Представлена современная концепция эндотелиальной дисфункции как центрального звена патогенеза многих хронических болезней. Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому перспективным представляется исследование состояния эндотелия на ранних стадиях развития заболеваний, что имеет большое диагностическое и прогностическое значение.

Ключевые слова: эндотелий сосудов, эндотелиальная дисфункция, оксид азота, оксидативный стресс.

ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AS THE KEY LINK OF CHRONIC DISEASES PATHOGENESIS

Yu.S. Mel"nikova, T.P. Makarova

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Адрес для переписки: [email protected]

Keywords: vascular endothelium, endothelial dysfunction, nitric oxide, oxidative stress.

Проблема эндотелиальной дисфункции привлекает в настоящее время многих исследователей, поскольку является одним из предикторов морфологических изменений в сосудистой стенке при атеросклерозе, артериальной гипертен-зии, сахарном диабете, хронической болезни почек и др. . Эндотелиальная дисфункция при этом, как правило, носит системный характер и обнаруживается не только в крупных сосудах, но и в микроциркуляторном русле .

Сосудистый эндотелий, по классическому определению, представляет собой однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, а также сердечных полостей . По современным представлениям эндотелий - не просто полупроницаемая мембрана, а активный эндокринный орган, самый большой в теле человека. Большая площадь сосудов, их проникновение во все органы и ткани создают предпосылки для распространения влияний эндотелия на все органы, ткани и клетки .

Эндотелий сосудов в течение продолжительного времени считали защитным слоем, мембраной между кровью и внутренними оболочками стенки сосуда. И только в конце ХХ века, после присуждения группе учёных в составе R. Furchgott, L.S. Ignorro, F. Murad в 1998 г. Нобелевской премии в области медицины за изучение роли оксида азота как сигнальной молекулы сердечно-сосудистой системы появилась возможность объяснить многие процессы регуляции сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии. Это открыло новое направление в фундаментальных и клинических исследованиях участия эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также способов эффективной коррекции его дисфункции .

Важнейшие функции эндотелия - поддержание гемоваскулярного гомеостаза, регуляция гемостаза, модуляция воспаления, регуляция сосудистого тонуса и проницаемости сосудов. Кроме того, в эндотелии обнаружена собствен-

ная ренин-ангиотензиновая система. Эндотелий секретирует митогены, участвует в ангио-генезе, балансе жидкости, обмене компонентов межклеточного матрикса . Эти функции эндотелий сосудов осуществляет путём синтеза и выделения большого количества различных биологически активных веществ (табл. 1) .

Основная задача эндотелия состоит в сбалансированном выделении биологически активных веществ, определяющих целостную работу системы кровообращения. Существует два варианта секреции эндотелием биологически активных веществ - базальная, или постоянная, и стимулированная секреция, то есть выделение биологически активных веществ при стимуляции или повреждении эндотелия .

К основным факторам, стимулирующим секреторную активность эндотелия, относятся изменение скорости кровотока, циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.), тром-боцитарные факторы (серотонин, аденозинди-фосфат, тромбин) и гипоксия . К факторам риска повреждения эндотелия относятся гипер-холестеринемия, гипергомоцистеинемия, повышенный уровень цитокинов (интерлейкинов-1р и -8, фактора некроза опухоли альфа) .

По скорости образования в эндотелии различных факторов (что связано во многом и с их структурой), а также по преимущественному направлению секреции этих веществ (внутриклеточная или внеклеточная) вещества эндоте-лиального происхождения можно разделить на следующие группы.

1. Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолате-ральном направлении или в кровь (оксид азота, простациклин).

2. Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазми-ногена). Эти факторы могут попадать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении.

Таблица 1

Факторы, синтезируемые в эндотелии и определяющие его функции

Факторы, влияющие на тонус гладкой мускулатуры сосудов

Вазоконстрикторы Вазодилататоры

Эндотелин Оксид азота

Ангиотензин II Простациклин

Тромбоксан А2 Эндотелиновый фактор деполяризации

Простагландин Н2 Ангиотензин I Адреномедулин

Факторы гемостаза

Протромбогенные Антитромбо-генные

Тромбоцитарный фактор роста Оксид азота

Ингибитор тканевого активатора плазминогена Тканевой активатор плазминогена

Фактор Виллебранда (УШ фактор свёртывания) Простациклин

Ангиотензин IV Тромбомодулин

Эндотелин I

Фибронектин

Тромбоспондин

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)

Факторы, влияющие на рост и пролиферацию

Стимуляторы Ингибиторы

Эндотелин I Оксид азота

Ангиотензин II Простациклин

Супероксидные радикалы Натрийурети-ческий пептид С-типа

Эндотелиальный фактор роста Гепариноподоб-ные ингибиторы роста

Факторы, влияющие на воспаление

Провоспалительные Противовоспалительные

Фактор некроза опухоли альфа Оксид азота

Супероксидные радикалы

С-реактивный белок

3. Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин-1, молекула межклеточной адгезии 1-го типа - 1САМ-1, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа - УСАМ-1).

4. Факторы, синтезируемые и накапливающиеся в эндотелии (тканевой активатор плазминогена - 1-РА) либо являющиеся мембранными белками (рецепторами) эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С).

В физиологическом состоянии эндотелий обладает способностью поддерживать баланс

между выполняемыми им разнонаправленными функциями: синтезом про- и противовоспалительных факторов, вазодилатирующих и вазоконстриктивных веществ, про- и анти-агрегантов, про- и антикоагулянтов, про- и антифибринолитиков, факторов пролиферации и ингибиторов роста. В физиологических условиях преобладают вазодилатация, синтез ингибиторов агрегации, коагуляции и активаторов фибринолиза, антиадгезивных субстанций. Дисфункция сосудистых клеток нарушает этот баланс и предрасполагает сосуды к вазо-констрикции, адгезии лейкоцитов, активации тромбоцитов, митогенезу и воспалению .

Таким образом, эндотелиальная функция - это баланс противоположно действующих начал: релаксирующих и констриктивных факторов, антикоагулянтных и прокоагулянт-ных факторов, факторов роста и их ингибиторов .

К изменению физиологического баланса в организме могут привести такие причины, как нарушение кровотока, гипоксия, повышение системного и внутрипочечного давления, гипергомоцистеинемия, усиление процессов перекисного окисления липидов . Эндотелий сосудов чрезвычайно раним, но, с другой стороны, исследователи отмечают его огромные компенсаторные возможности при нарушении физиологических условий .

Эндотелиальная дисфункция впервые была описана в 1990 г. на сосудах предплечья человека при гипертонической болезни и определялась как нарушенная вазодилатация при действии специфических стимулов, таких как ацетилхолин или брадикинин. Более широкое понимание термина включает не только уменьшение вазодилатации, но и провоспалительное и протромботическое состояние, связанное с дисфункцией эндотелия. Механизмы, участвующие в уменьшении вазодилатационных ответов при эндотелиальной дисфункции, включают снижение синтеза оксида азота, оксидативный стресс, а также уменьшение продукции гипер-поляризующего фактора .

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают нарушение равновесия между образованием вазодилатирующих, атромбоген-ных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботи-ческих и пролиферативных веществ, которые синтезирует эндотелий, - с другой. Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов. С другой стороны, нарушения регионарного кровообращения (ишемия, венозный застой) тоже могут приводить к дисфункции эндотелия . Способствовать формированию эндотелиальной дисфункции могут гемодинамические причины, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеинемия, гиперцитокинемия, ги-

пергомоцистеинемия, экзогенные и эндогенные интоксикации . Дисфункция эндотелия может привести к структурным повреждениям в организме: ускорению апоптоза, некрозу, де-сквамации эндотелиоцитов. Однако функциональные изменения эндотелия, как правило, предшествуют морфологическим изменениям в сосудистой стенке .

Выделяют четыре формы эндотелиальной дисфункции: вазомоторную, тромбофиличес-кую, адгезивную и ангиогенную .

Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции обусловлена нарушением соотношения между эндотелиальными вазоконстрикторами и вазодилататорами и имеет значение в механизмах как системного повышения артериального давления, так и локального ангиоспазма. Некоторые из вазоактивных веществ, вырабатываемых эндотелием, невозможно чётко отнести к вазодилататорам или вазоконстрикторам, что обусловлено существованием нескольких типов рецепторов к этим субстанциям. Одни типы рецепторов опосредуют сосудосуживающие реакции, другие - сосудорасширяющие. Иногда активация рецепторов одного типа, расположенных на эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, даёт противоположные результаты. Согласно принципу антагонистической регуляции, образование вазоконстриктивных веществ, как правило, сопряжено со стимуляцией синтеза вазодилататоров .

Результирующий эффект (сосудосуживающий или сосудорасширяющий) вазоактивных веществ находится в зависимости от их концентрации, а также типа и локализации сосудов, что объясняется неравномерным распределением рецепторов в артериях, артериолах, венулах и даже в однотипных сосудах разных регионов .

Тромбофилическая форма эндотелиаль-ной дисфункции обусловлена нарушением соотношения тромбогенных и атромбогенных веществ, образующихся в эндотелии и участвующих в гемостазе или влияющих на этот процесс. В физиологических условиях образование атромбогенных веществ в эндотелии преобладает над образованием тромбогенных, что обеспечивает сохранение жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки. Тромбо-филическая форма эндотелиальной дисфункции может привести к развитию сосудистой тромбофилии и тромбообразованию. Значительное снижение тромборезистентности сосудов происходит при атеросклерозе, артериальной гипертензии, сахарном диабете, опухолевых заболеваниях .

Адгезивная форма эндотелиальной дисфункции обусловлена нарушением взаимодействия лейкоцитов и эндотелия - постоянно протекающего физиологического процесса, осуществляющегося при участии специальных адгезивных молекул. На люминальной поверхности эндотелиоцитов представлены Р-и Е-селектины, молекулы адгезии (ICAM-1, 662

VCAM-1). Экспрессия молекул адгезии происходит под влиянием медиаторов воспаления, противовоспалительных цитокинов, тромбина и других стимулов. При участии Р- и Е-селектинов осуществляются задержка и неполная остановка лейкоцитов, а ICAM-1 и VCAM-1, взаимодействуя с соответствующими лигандами лейкоцитов, обеспечивают их адгезию . Повышение адгезивности эндотелия и неконтролируемая адгезия лейкоцитов имеют большое значение в патогенезе воспаления при атеросклерозе и других патологических процессах.

Ангиогенная форма эндотелиальной дисфункции связана с нарушением неоангиогене-за - процесса, в котором выделяют несколько стадий: увеличение проницаемости эндотелия и разрушение базальной мембраны, миграция эндотелиальных клеток, пролиферация и созревание эндотелиальных клеток, ремоделирова-ние сосудов. На различных этапах ангиогенеза чрезвычайно важную роль играют факторы, образующиеся в эндотелии: сосудистый эндотели-альный фактор роста (VEGF), эндотелиальный фактор роста (EGF), кроме того, на поверхности эндотелия есть рецепторы, с которыми взаимодействуют регуляторы ангиогенеза (ангиопоэ-тины, ангиостатин, вазостатин и пр.), образующиеся в других клетках. Нарушение регуляции неоангиогенеза или стимуляция этого процесса вне связи с функциональными потребностями могут привести к тяжёлым последствиям .

Современное представление об эндотелиаль-ной дисфункции, по мнению отечественных учёных, можно отразить в виде трёх взаимодополняющих процессов: смещение равновесия регуляторов-антагонистов, нарушение реци-прокных взаимодействий в системах с обратной связью, образование метаболических и регуля-торных «порочных кругов», изменяющих функциональное состояние эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению функций тканей и органов .

Эндотелиальная дисфункция как типовой патологический процесс является ключевым звеном в патогенезе многих заболеваний и их осложнений .

При длительном воздействии повреждающих факторов на эндотелий (таких, как гипоксия, токсины, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамическая перегрузка и т.д.) происходят активация и повреждение эндотелиальных клеток, приводящие впоследствии к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде вазоконстрикции, тромбооб-разования, усиления клеточной пролиферации, гиперкоагуляции с внутрисосудистым отложением фибриногена, нарушением микрогеморе-ологии . Чем дольше сохраняется патологический ответ на раздражающие стимулы, тем быстрее происходят хронизация процесса и стабилизация необратимых явлений. Таким образом, хроническая активация эндотелия может приводить к формированию «порочного круга»

и эндотелиальной дисфункции .

Маркёрами эндотелиальной дисфункции считают снижение эндотелиального синтеза оксида азота (NO), повышение уровней эн-дотелина-1, циркулирующего фактора фон Виллебранда, ингибитора активатора плазми-ногена, гомоцистеина, тромбомодулина, растворимой молекулы сосудистой межклеточной адгезии B1, С-реактивного белка, микроальбуминурию и др. .

К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний .

Основную роль в развитии эндотелиальной дисфункции играют оксидативный стресс, синтез мощных вазоконстрикторов, а также цито-кинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию оксида азота (NO) .

Оксидативный (окислительный) стресс - один из наиболее широко изученных механизмов эндотелиальной дисфункции . Окислительный стресс определяется как нарушение баланса между избыточным образованием свободных радикалов и недостаточностью механизмов антиоксидантной защиты . Ок-сидативный стресс является важным патогенетическим звеном развития и прогрессирования различных заболеваний. Доказано участие свободных радикалов в инактивации оксида азота и развитии эндотелиальной дисфункции .

Окисление - важный для жизнедеятельности процесс, и пероксид водорода, а также свободные радикалы, такие как супероксид, гидроксильный радикал и оксид азота, постоянно образуются в организме. Окисление становится мощным повреждающим фактором только при избыточном образовании свободных радикалов и/или нарушении антиокси-дантной защиты . Продукты перекисного окисления липидов повреждают эндотелиаль-ные клетки, инициируя цепные радикальные реакции в мембранах. Пусковым медиатором оксидативного стресса в сосудистом русле является NADH/NADPH-оксидаза цитоплазма-тической мембраны макрофагов, которая продуцирует супероксид-анионы. Кроме того, при наличии гиперхолестеринемии в сосудистой стенке уменьшается образование NO за счёт накопления ингибиторов NO-синтазы, таких как L-глутамин, асимметричный диметиларгинин, а также уменьшения концентрации кофактора NO-синтазы - тетрагидробиоптерина .

NO синтезируется из L-аргинина в присутствии ряда кофакторов и кислорода различными изоформами NO-синтазы (NOS): нейро-нальной, или мозговой (nNOS), индуцибельной (iNOS) и эндотелиальной (eNOS). Для биологической активности имеет значение не только количество, но и источник NO. Синтезированный в эндотелии оксид азота диффундирует в глад-комышечные клетки сосудов и стимулирует там растворимую гуанилатциклазу. Это приводит к

повышению в клетке содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), концентрация кальция в гладкомышечных клетках снижается, в результате чего происходят расслабление гладкомышечных клеток сосудов и вазодилата-ция .

Оксид азота высвобождается эндотелиаль-ными клетками и представляет химически нестабильное соединение, существующее несколько секунд. В просвете сосуда N0 быстро инактивируется растворённым кислородом, а также супероксидными анионами и гемоглобином. Эти эффекты предотвращают действие N0 на расстоянии от места его высвобождения, что делает оксид азота важным регулятором локального сосудистого тонуса. Нарушение или отсутствие синтеза N0 вследствие дисфункции эндотелия не может быть компенсировано его высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток пограничной области. В настоящее время известно, что из большого количества биологически активных веществ, секретируемых эндотелием, именно оксид азота регулирует активность других медиаторов .

Существует корреляция между маркёрами оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией . Эндотелиальная дисфункция может быть следствием снижения способности эндотелия синтезировать, высвобождать или инактивировать N0 .

Интерес представляет реакция взаимодействия оксида азота с супероксид-анионом с образованием пероксинитрита, который не является вазодилататором, а затем - пероксиазотистой кислоты, которая превращается в двуоксид азота и особо активный гидроксильный радикал. Результатом данной реакции, во-первых, становится нарушение эндотелий-зависимой вазоди-латации, что сопровождается недостаточной перфузией органов, во-вторых, гидроксильный радикал обладает мощным повреждающим действием на клетки и усугубляет воспаление .

Таким образом, сосудистый эндотелий представляет собой активную динамическую структуру, контролирующую множество важных функций организма. В настоящее время представления о функциях эндотелия значительно расширились, что позволяет расценивать сосудистый эндотелий не только как селективный барьер на пути проникновения в интерстиций различных веществ из кровотока, но и как ключевое звено в регуляции сосудистого тонуса. Основным рычагом влияния эндотелия служит выделение им ряда биологически активных веществ.

На сегодняшний день сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции как центрального звена патогенеза многих хронических болезней. Основную роль в развитии эн-дотелиальной дисфункции играют оксидатив-ный стресс, синтез мощных вазоконстрикторов, которые подавляют образование оксида азота. Эндотелиальная дисфункция предшествует

развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому оценка функций эндотелия имеет большое диагностическое и прогностическое значение. Дальнейшее изучение роли эндоте-лиальной дисфункции в развитии заболеваний необходимо для разработки новых терапевтических подходов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бобкова И.Н., Чеботарёва И.В., Рамеев В.В. и др. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессирова-нии хронического гломерулонефрита, современные возможности её коррекции // Терап. архив. - 2005. - Т. 77, № 6. - С. 92-96.

2. Болевич С.Б., Войнов В.А. Молекулярные механизмы в патологии человека. - М.: МИА, 2012. - 208 с.

3. Головченко Ю.И., Трещинская М.А. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции // Consil. med. Ukraina. - 2010. - №11. - С. 38-39.

4. Группа компаний «БиоХимМак». Маркёры дисфункции эндотелия / В кн.: Каталог Группы компаний «БиоХимМак». - М., 2005. - С. 49-50. «BioKhimMak» companies group. Markers for endothelial dysfunction, in Katalog Gruppy kompaniy «BioKhimMak». (Catalogue of the «BioKhimMak» companies group.) Moscow. 20 0 5: 49-50. (In Russ.)]

5. Конюх Е.А., Парамонова Н.С. Клинические особенности течения острого и хронического гломеру-лонефритов у детей с дисфункцией эндотелия // Ж. ГрГМУ. - 2010. - №2 (30). - С. 149-151.

6. Курапова М.В., Низямова А.Р., Ромашева Е.П., Давыдкин И.Л. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек // Известия Самар. науч. центра РАН. - 2013. - Т. 15, №3-6. - С. 18231826.

7. Лупинская З.А., Зарифьян А.Г., Гурович Т.Ц. и др. Эндотелий. Функция и дисфункция. - Бишкек: КРСУ, 2008. - 373 c.

8. Маргиева Т.В., Сергеева Т.В. Участие маркёров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита // Вопр. соврем. педиатр. - 2006. - Т. 5, №3. - С. 22-30.

9. Маргиева Т.В., Смирнов И.Е., Тимофеева А.Г. и др.

Эндотелиальная дисфункция при различных формах хронического гломерулонефрита у детей // Рос. педиатр. ж. - 2009. - №2. - С. 34-38.

10. Мартынов А.И., Аветяк Н.Г., Акатова Е.В. и др. Эндотелиальная дисфункция и методы её определения // Рос. кардиол. ж. - 2005. - №4 (54). - С. 94-98.

11. Маянская С.Д., Антонов А.Р., Попова А.А., Гребён-кина И.А. Ранние маркёры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста // Казанский мед. ж. - 2009. -Т. 90, №1. - С. 32-37.

12. Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А. и др. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы и собственные данные // Нефрология. - 2007. - Т. 11, №4. - С. 28-46.

13. Петрищев Н.Н. Патогенетическое значение дисфункции // Омск. науч. вестн. - 2005. - №13 (1). -С. 20-22.

14. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. - СПб.: СПбГМУ,

2003. - 438 с.

15. Попова А.А., Маянская С.Д., Маянская Н.Н. и др. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть 1) // Вестн. соврем. клин. мед. - 2009. -Т. 2, №2. - С. 41-46.

16. Саенко Ю.В., Шутов А.М. Роль оксидативного стресса в патологии сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями почек // Нефрол. и диализ. -

2004. - Т. 6, №2. - С. 138-139.

17. Тугушева Ф.А., Зубина И.М. Оксидативный стресс и его участие в неиммунных механизмах про-грессирования хронической болезни почек // Нефрология. - 2009. - Т. 13, №3. - С. 42-48.

18. Чернеховская Н.Е., Шишло В.К., Поваляев А.В. Коррекция микроциркуляции в клинической практике. - М.: Бином, 2013. - 208 с.

19. Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями

почек // Нефрология. - 2005. - Т. 9, №2. - С. 16-22.

20. Шишкин А.Н., Лындина М.Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Арте-риал. гипертенз. - 2008. - Т. 14, №4. - С. 315-319.

21. Annuk M., Zilmer M., Lind L. et al. Oxidative stress and endothelial function in chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12. - Р. 2747-2750.

22. Guzik T.J., Harrison D.G. Vascular NADPH oxidases as drug targets for novel antioxidant strategies // Drug Discovery Today. - 2006. - Vol. 11-12. - P. 524-526.

23. Higashi Y, Noma K., Yoshizumi M. et al. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases // Circulation J. - 2009. - Vol. 3. - P. 411-415.

24. Marie I., Beny J.L. Endothelial dysfunction in murine model of systemic sclerosis // J. Invest. Dermatol. -2002. - Vol. 119, N 6. - P. 1379-1385.

25. Schultz D, Harrison D.G. Quest for fire: seeking the source of pathogenic oxygen radicals in atherosclerosis (Editorial) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. -Vol. 20. - P. 1412-1413.

УДК 616.12-008.331.1-053.2: 612.172: 612.181: 612.897

РОЛЬ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

СЕРДЦА И СОСУДОВ У ДЕТЕЙ

Динара Ильгизаровна Садыкова1, Разина Рамазановна Нигматуллина2, Гульфия Нагимовна Афлятумова3*

Казанская государственная медицинская академия, г. Казань, Россия;

Казанский государственный медицинский университет, г. Казань, Россия;

3Детская республиканская клиническая больница, г. Казань, Россия

Реферат DOI: 10.17750/KMJ2015-665

В последние десятилетия широко обсуждают роль серотониновой системы как звена в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии. Серотонин и гистамин представляют собой гуморальную систему регуляторов и модуляторов физиологических процессов, которые в условиях патологии превращаются в факторы, способствующие развитию заболевания. Мембранный переносчик серотонина выявлен на нейронах, тромбоцитах, миокарде и гладкомышечных клетках. Чем выше активность мембранного переносчика, тем выше концентрация серотонина в тромбоцитах, увеличивается его выброс в плазму крови и реализуются его негативные эффекты на тромбоциты и стенку сосудов. В центральных механизмах регуляции сердечно-сосудистой деятельности ключевую роль играют подтипы рецепторов 5-НТ1А, 5-НТ2 и 5-НТ3, а периферические эффекты серотонина на сосудистую систему опосредуются рецепторами 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4 и 5-НТ7. Активация рецепторов 5-НТ1А вызывает центральное угнетение симпатических влияний и далее брадикардию, в то время как рецепторов 5-НТ2 - возбуждение симпатического отдела, повышение артериального давления, тахикардию. При развитии анаэробных процессов серотонин через рецепторы 5-НТ2 запускает процесс апоптоза кардиомицитов, что ведёт к развитию и прогрессированию сердечной недостаточности. Участие рецепторов 5HT2B в регуляции развития сердца в эмбриогенезе было доказано на мутантных по данному рецептору мышах: отмечена кардиомиопатия с потерей массы желудочков из-за уменьшения количества и размеров кардиомиоцитов. Показано участие рецепторов 5-НТ4 в развитии синусовой тахикардии и фибрилляций предсердий, в свою очередь применение антагонистов рецепторов 5-НТ4 оказывалось эффективным при лечении данного нарушения ритма. Таким образом, изучение роли серото-нинергической системы в развитии сердечно-сосудистых заболеваний позволит раскрыть новые звенья патогенеза артериальной гипертензии в детском возрасте.

Ключевые слова: серотонинергическая система, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия,

THE ROLE OF SEROTONERGIC SYSTEM IN CARDIOVASCULAR DISEASES DEVELOPMENT IN CHILDREN

D.I. Sadykova1, R.R. Nigmatullina2, G.N. Aflyatumova3

Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia;

2Kazan State Medical University, Kazan, Russia;

3Children"s Republican Clinical Hospital, Kazan, Russia

The role of the serotonin system as a link in the pathogenesis of atherosclerosis and arterial hypertension is widely discussed during the recent decades. Serotonin and histamine are part of humoral system of physiological processes regulators and modulators which under pathological conditions are transformed into factors contributing to the disease development. The membrane serotonin transporter has been identified on neurons, platelets, myocardium and smooth muscle cells. The higher is the activity of membrane transporter, the higher is the platelet serotonin concentration, its release into the blood plasma increases thus implementing its negative effects on platelets and wall of the vessels. 5-HT1A, 5-HT2 and 5-HT3 receptor subtypes play a key role in the central mechanisms of regulation of cardiovascular activities while peripheral effects of serotonin on the vascular system are mediated by 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 and 5-HT7 receptor subtypes. Activation of 5-HT1A receptors causes inhibition of central sympathetic influences and further bradycardia, while 5-HT2 receptors activation - arousal of the sympathetic division, blood pressure elevation, and tachycardia. With the development of anaerobic processes serotonin via 5-HT2 receptors triggers apoptosis of cardiomyocytes leading to the development and progression of heart failure. Participation of 5HT2B receptors in the regulation of heart development during embryogenesis

Адрес для переписки: [email protected]

В начале 80-х годов Furchgott и Zawadzki установили, что ацетилхолин сообщает вазодилатацию только при интактном эндотелии. С того времени уровень знаний о функциях и патофизиологии эндотелия поднимался по экспоненте.

Сегодня мы знаем, что эндотелий выполняет ключевую функцию в регуляции тонуса сосудов, роста сосудов, при процессах адгезии лейкоцитов и в балансе профибринолитической и протромбогенной активности. Решающую роль при этом играет образующаяся в эндотелии окись азота (NO). Окись азота выполняет важную функцию в регуляции коронарного кровотока, а именно, расширяет или сужает просвет сосудов в соответствии с потребностью. Увеличение тока крови, например, при физической нагрузке, благодаря срезывающим усилиям протекающей крови приводит к механическому раздражению эндотелия. Это механическое раздражение стимулирует синтез NO, который, выходя за просвет, обуславливает релаксацию мышц сосудов и таким образом действует сосудорасширяюще. Другие факторы, например, ацетилхолин, который также через специфические рецепторы воздействует на синтез NO, одновременно обладают способностью непосредственно через сокращения гладких мышечных клеток вызывать вазоконстрикцию (рис.1). Если функции эндотелия в норме, то перевешивает вазодилатирующие действие ацетилхолина. При повреждении эндотелия равновесие нарушается в сторону вазоконстрикции. Это неравновесие между вазодилатацией и вазоконстрикцией характеризует состояние, которое называют эндотелиальной дисфункцией. На практике это означает: внутрикоронарное введение ацетилхолина при здоровом эндотелии и его нормальной функции вызывает расширение коронарных артерий. А с развитием артериосклероза или при наличии коронарных факторов риска наблюдается парадоксальная вазоконстрикция.

Причины эндотелиальной дисфункции

Незащищенное положение эндотелия, который, как одноклеточный внутренний слой, покрывает изнутри стенки сосудов, делает его уязвимым по отношению к различным воздействиям и известным сердечно-сосудистым факторам риска. Так, например, при гиперхолестеринемии происходит аккумуляция холестерина липопротеидов низкой плотности на стенках сосудов. Холестерин липопротеидов низкой плотности окисляется, при этом высвобождаются кислородные радикалы, что опять-таки привлекает моноциты. Они могут проникать в сосудистую стенку и взаимодействуя с окисленными липопротеидами низкой плотности и усиливать высвобождение кислородных радикалов. Таким образом, эндотелий оказывается под воздействием окислительного стресса. Под окислительным стрессом понимают усиленное разложение NO кислородными радикалами, что приводит к ослаблению вазодилатации. Соответственно у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдается парадоксальная вазоконстрикция после стимуляции ацетилхолином.

Артериальная гипертензия также изменяет морфологию и функции эндотелия. По сравнению с пациентами с нормальным давлением в этих случаях развивается усиленное взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с клетками эндотелия, а повышенное давление крови благоприятствует кроме того окислительному стрессу на стенке сосуда, в результате уменьшается, зависящая от эндотелия, вазодилатация. С возрастом эндотелиальный синтез NO уменьшается и в равной степени развивается усиленная реактивность эндотелия в отношении сосудосужающих факторов. Существенно вредным фактором для функции эндотелия является курение. После потребления никотина происходит удвоение циркулирующих клеток эндотелия в периферической крови, а это является признаком усиленного клеточного цикла и десквамации ("слущивания") эндотелия. Уже в молодом возрасте у курящих людей обнаруживается усиленная уязвимость эндотелия и тенденция к усилению эндотелиальной дисфункции в соответствии с возрастом и количеством потребляемого никотина.

У страдающих сахарным диабетом часто обнаруживается крайне акселирированная форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия, вызванная хронически повышенным уровнем сахара в крови. В экспериментальных исследованиях было показано, что повышенная концентрация глюкозы приводит к парадоксальной вазоконстрикции как реакции на введение ацетилхолина. Очевидно, причинную роль здесь играет не столько нарушение обмена NO, сколько усиленное образование действующих вазоконстрикторно простогландинов, которые противодействуют передаваемой NO вазодилатации. Наряду с классическими факторами риска атеросклеротических изменений сосудов, на развитие эндотелиальной дисфункции при сниженной активности синтеза NO, возможно, оказывает влияние и недостаток физической подвижности.

Терапевтические стратегии при эндотелиальной дисфункции

Целью терапии при эндотелиальной дисфункции является устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов создание защитной среды в отношении атеросклеротических изменений. Основными задачами для эффективной терапии является исключение факторов сердечно-сосудистого риска и улучшение доступности эндогенного NO благодаря стимуляции синтетазы NO или ингибирования распада NO (табл.1).

К немедикаментозным методам лечения эндотелиальной дисфункции относятся: диетотерапия, направленная на снижение уровня холестерина в сыворотке крови, систематическая физическая нагрузка и отказ от потребления сигарет и алкоголя. Считается, что улучшить положение при эндотелиальной дисфункции способно применение антиоксидантов, например, витаминов Е и С. Так, Levine GE et al. (1996) показали, что после перорального введения 2 г витамина С у пациентов с ИБС наблюдалось значительное кратковременное улучшение зависимой от эндотелия вазодилатации Arteria brachialis при реактивной гиперемии. Причем авторы обсуждали в качестве механизма действия захват радикалов кислорода витамином С и таким образом лучшую доступность NO. По мнению некоторых авторов, имеются также основания для применения блокаторов кальциевых каналов и заместительной терапии эстрагенами в отношении положительного влияния на эндотелиальную дисфункцию. Однако объяснить механизм действия в деталях пока не удалось. Для терапевтического воздействия на коронарный тонус уже давно применяются нитраты, способные независимо от функционального состояния эндотелия отдавать NO на стенки сосудов (рис.1). Но хотя нитраты благодаря расширению стенозированных сегментов сосудов и своему гемодинамическому воздействию, безусловно, эффективны в отношении снижения миокардиальной ишемии, они не приводят к длительному улучшению передаваемой эндотелием регуляции сосудов коронарного сосудистого ложа. Как установили Harrison DG и Bates JN (1999), ориентированная на потребность, ритмичность изменений тонуса сосудов, которая управляется с помощью эндогенного NO, не поддается стимуляции экзогенно введенным NO. Если посмотреть с точки зрения воздействия на причину эндотелиальной дисфункции, то улучшения состояния можно было бы добиться с помощью снижения повышенных показателей холестерина и соответствующего окислительного стресса в сосудистой стенке. И на самом деле уже показано, что после 6-месячной терапии ингибиторами редуктазы коэнзима А гонадотропного гормона человека удалось добиться улучшения сосудодвигательной реакции коронарных артерий (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. et al. (1994)). Gould KL et al. (1994) показали, что очень резкое снижение холестерина уже через 6 недель привело к функциональному улучшению миокардиальной перфузии под нагрузкой.

Роль ренинангиотензинной системы (РАС) в отношении эндотелиальной дисфункции главным образом базируется на вазоконстрикторной эффективности ангиотензина II. Одним из первых исследований, которое показало улучшение эндотелиальной дисфункции при применении ингибитора АПФ хинаприла, было исследование TREND (закончено в 1996 году). После 6 месяцев терапии хинаприлом в этом исследовании наблюдали значительное улучшение парадоксальной сообщаемой ацетилхолином вазоконстрикции эпикардиальных коронарных сосудов по сравнению с пациентами из группы плацебо. Напрашивается засчитать этот результат в счет сниженного образования ангиотензина II. В качестве дополнительного эффекта существенную роль в улучшении сообщаемых эндотелией вазодилатаций при терапии ингибиторами АПФ может играть уменьшенное разложение сосудорасширяюще действующего брадикинина с помощью ингибирования ангиотензинпревращающего фермента. В настоящее время закончено еще одно исследование (Quo Vadis (1998)), которое показало, что у пациентов с ИБС после коронарного шунтирования, которых лечили ингибитором АПФ хинаприлом, гораздо реже развивались ишемические осложнения, чем у пациентов, не получавших такого лечения. Насколько улучшение положения с эндотелиальной дисфункцией с помощью ингибиторов редуктазы кофермента А гонадотропного гормона человека и ингибиторов АПФ является эпифеноменом или при применении этих двух классов субстанций положительные эффекты играют причинную роль в отношении увеличения продолжительности жизни у пациентов с ишемической болезнью сердца (исследования 4S, SOLVD, SAVE, CONSENSUS II). В настоящее время эти вопросы остаются открытыми.

Практическое значение эндотелиальной дисфункции заключается в понимании нарушения равновесия между сосудопротективными факторами и факторами повреждения сосудов. Диагностику повреждений эндотелия на основе парадоксальной вазоконстрикции, например, при введении ацетилхолина, можно проводить еще до проявления макроскопически видных повреждений сосуда. Благодаря этому имеется возможность, особенно у пациентов группы риска, например, с семейной гиперхолестеринемией или артериальной гипертонией, с помощью минимизации факторов риска и специфического фармакологического воздействия (ингибиторы редуктазы кофермента А ганадотропного гормона человека, ингибитора АПФ, антиоксиданты, ингибиторы синтеза холестерина и т.п.) победить эндотелиальную дисфункцию или, по крайней мере, уменьшить ее и может быть даже улучшить прогноз у таких пациентов.

Дисфункция эндотелия сосудов причины лечение нсл. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Читайте также

Роль эндотелия в норме

Основные функции эндотелия и механизмы, с помощью которых он осуществляет эти функции

Азота оксид как эндотелиальный фактор релаксации

Дисфункция эндотелия

Принципы лечения дисфункции эндотелия

Немедикаментозные методы лечения

Медикаментозная терапия

Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Мельникова Юлия Сергеевна, Макарова Тамара Петровна

Похожие темы научных работ по клинической медицине, автор научной работы - Мельникова Юлия Сергеевна, Макарова Тамара Петровна

Endothelial dysfunction as the key link of chronic diseases pathogenesis

Текст научной работы на тему «Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней»

Причины эндотелиальной дисфункции

Терапевтические стратегии при эндотелиальной дисфункции