Пирсона синдром: симптомы и лечение. Синдром Пирсона

Одно из тяжелых наследственных заболеваний - это синдром Пирсона. Синдром, спровоцированый множественными нарушениями в митохондриальной ДНК.

Для установления диагноза проводится множество серьезных анализов. И обследуется не только ребенок, но и вся семья.

Митохондриальный синдром Пирсона. Симптомы

Что за заболевание - синдром Пирсона? В чем его опасность? Болезнь относится к группе синдромов, которые связаны с митохондриальными мутациями. То есть мутациями отдельной, очень важной органеллы в клетке.

Заболевание дебютирует сразу после рождения малыша. Происходит разрушение костного мозга; при данном синдроме все поврежденные митохондрии находятся именно в этой части скелета. Проявляются следующие симптомы:

1. Сидеробластная анемия - нарушение кроветворения, вследствие чего ребенок крайне бледен.
2. Сахарный диабет (инсулинозависимый).
3. Панцитопения - нарушение развития ростков костного мозга.
4. Возможны проявления энцефалопатии, если затронуты ткани мозга.
5. Вялость и постоянная сонливость.

Описан синдром Пирсона в 1979 году. Сейчас подтверждено, что сахарный диабет возникает из-за грубых нарушений работы поджелудочной. Из-за этой же причины ребенок часто ипытывает проблемы с пищеварением - поносы и чрезмерные отрыгивания. Известно также, что способ передачи синдрома - спорадический.

Какие нужны анализы для подтверждения синдрома?

Для установления у ребенка диагноза "синдром Пирсона" обследование семьи проводится таким образом.

1. Сдаются общие анализы крови, нужно установить анемию (малокровие).
2. Проверяется генеалогия.
3. Проводится в лаборатории генетический анализ клеток каждого члена семьи. В первую очередь - матери, поскольку синдром передается от нее. Анализ генов проводится с помощью прямого секвенирования.
4. Обязательно проверят у ребенка сахар крови, поскольку повышенный сахар может свидетельствовать о наличии синдрома Пирсона, связанного с делециями митохондрий.
5. Важно сделать пункцию костного мозга, чтобы обнаружить вакуолизацию клеток. Это прямое подтверждение синдрома.

У новорожденных такой анализ берут из пятки. Пункция пяточной кости считается наиболее безопасной. После получения материала его сразу относят в лабораторию для обнаружения аномалий развития.

Прогнозы

Это заболевание неизлечимое, и в первые 2 года есть большой риск летального исхода. Но если часто проводить ребенку гемотрансфузии, то он нормально доживет до подросткового возраста. Однако синдром Пирсона может трансформироваться в другой митохондриальный синдром - Кернса - Сейра. У ребенка появится прогрессирующая слабость мышц - миопатия и, возможно, другие симптомы. Но он будет жить.

Анамнез и клиническая картина

Мальчик Н., родился 20.01.2006г. от второй беременности, вторых родов, сроком гестации 41 неделя. Родители пациента являются азербайджанцами, а также троюродными кузенами . До этого мальчика у них был еще один ребенок, старший, который умер в 2003 в трехмесячном возрасте в Азербайджане. Причины смерти не известны, она произошла вне стационара.

Беременность и роды у женщины протекали нормально, она не страдала токсикозом или какими-либо инфекционными заболеваниями. На пренатальном УЗИ, которое сделали в 22 недели гестации, никаких отклонений обнаружено не было. Исследование на?-фетопротеин во время этой беременности не проводилось. Ребенок родился с весом 3900 грамм, ростом 51 см, окружностью головы 37 см. Оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минутах была 7/8 баллов. Плацента на исследование не отправлялась. Осложнений в адаптации младенца в раннем периоде не наблюдалось.

Когда пациенту исполнилось 40 дней, он заболел ОРВИ и в сданном в этот период анализе мочи были обнаружено появление белка и эритроцитов. Через 14 дней у ребенка возник отечный синдром, в связи с чем он был направлен на госпитализацию. Пациент поступил в стационар в марте 2006г. (возраст 55 дней) с клиникой почечной патологии (нефротическим синдромом).

Объективно при поступлении у ребенка имелись отеки лица, живота, жидкость в брюшной полости (асцит), также обнаружено косоглазие с обеих сторон сходящегося типа. Половые органы сформированы по мужскому типу, без патологии. Психомоторное развитие без отклонений. Пациент измерен в приемном покое: вес 5, 25 кг, рост 58 см. Артериальное давление в пределах возрастной нормы- 87/56 мм рт.ст., т.е. синдром гипертензии не выражен.

При лабораторной диагностике были получены следующие результаты: удельный вес мочи -1005, наличие белка в моче – 1,27 г/л, количество эритроцитов – 12 в поле зрения, глюкоза и кетоновые тела не обнаружены (т.е. клинически имеется в наличии мочевой синдром). При исследовании общего анализа крови: количество гемоглобина – 116 г/л, эритроцитов 4,52*10*6, лейкоцитов 13,6*10*3, тромбоцитов 442*10*3, скорость оседания эритроцитов -20 мм в час. Суточное количество мочи составило 650 мл, количество белка в этом объеме -1200 мг. В биохимическом анализе крови выявлено: количество общего белка – 36 г/л, альбумина- 17 г/л, холестерина 3,7 ммоль/л, мочевины 1.7 ммоль/л, уровень креатинина составил 42 мкмоль/л, количество калия 4,5 ммоль/л, натрия 142 ммоль/л, кальций и фосфор в пределах нормы. Анализы крови на токсоплазмоз, цитомегаловирус, вирус герпеса типов 1 и 2, краснухи – отрицательные (использовался метод ИФА). Также не обнаружили антител к вирусам гепатитов В, С и к ВИЧ. Анализ крови на сифилис отрицателен. При кариотипировании – 46ХY.

На ультразвуковом исследовании брюшной полости и почек выявили, что почки несколько больше нормы (правая почка 61* 27 мм, левая 63*27 мм), усилена эхогенность почечной ткани. Остальные проведенные исследования (рентгенография грудной клетки, ультразвуковое исследование головного мозга, Эхо-КГ) патологии не обнаружили.

При осмотре офтальмологом: на глазном дне участки депигментации, выраженная миопия с обеих сторон, сходящееся косоглазие также с двух сторон, и остатки эмбриональной мембраны с обеих сторон, которая деформирует зрачок при сужении.

Нефробиопсия

По исполнении ребенку 124 дней была произведена биопсия почек. При морфологическом исследовании окрашенный препарат, состоящий из около 60 почечных клубочков, был рассмотрен под световым микроскопом. Отмечается незрелость различной степени всех клубочков, нет признаков адгезии, склероза фокально – сегментарного характера, полулуний, в клубочковых капиллярах – просветы хорошие, стенки состоят из одного контура. Имеются вакуоли в цитоплазме некоторых клеток, составляющих канальцевый эпителий. Не замечено патологии в артериолах и артериях.

Ультраструктурное исследование: рассмотрен микроскопически биоптат, состоящий из 7 клубочков. Отмечается неоднородность базальной мембраны (гломерулярной), в которой тонкие участки (около 50 нм) чередуются с широкими участками расширений в сторону цитоплазмы клеток (до 250 нм).
Темная пластина местами прерывается, расслаивается и состоит из фибрилл, которые не соединяются между собой. Отдельные участки гломерулярной мембраны расширяются, и темная пластина на них отсутствует, что придает им светлый вид. Кое-где малые отростки клеток (подоцитов) расплавлены диффузно. Со стороны канальцевой мембраны патологии не выявлено.

На основании картины дано морфологическое заключение: аномалия базальной мембраны (гломерулярной), которая носит врожденный характер (выраженная ультраструктурная патология). Однако данный тип изменений не является характерным для какого-то врожденного синдрома .

Исследование генома

Были изучены пятна крови на фильтровальной бумаге. Так как родители ребенка являются троюродными симбсами, то исследовалась хромосома 3p21 и ее локус LAMB2 на гомозиготность с помощью генотипирования. У пациента выявили гомозиготную мутацию точечного характера. Под влиянием этой мутации происходит изменение в молекуле белка? 2-ламинина. У матери ребенка данная мутация была также обнаружена в гетерозиготном состоянии. Иных патологических изменений далее обнаружено у пациента не было.

Лечение патологии

Учитывая низкое содержание белка и альбуминов в сыворотке крови, ребенку был назначен 20% альбумин внутривенно капельно с заместительной целью в дозе 1 грамм / кг массы тела . Также, для исключения потерь белка с мочой, к лечению добавили каптоприл 0.3 мг/кг/сутки (за 3 раза) и индометацин 0.8 мг/кг/сутки (за 2 раза).

Далее ребенок наблюдался 10 дней, по истечении которых была получена положительная динамика и снижение количества белка в суточной моче до 400 мг/сутки, постепенное снижение и исчезновение отечного синдрома. Через 2 недели леченияпациенту отменили введение 20% альбумина внутривенно.

При наблюдении пациента в 11 месяцев отеков не выявили, вес ребенка составлял 9,4 кг, рост 73 см. Продолжалось лечение каптоприлом и индометацином, побочных эффектов не отмечалось. Дозы препаратов подвергались корректировке в соответствии с ростом массы тела ребенка. При исследовании биохимического анализа крови: количество мочевины 3.2 ммоль/л, креатинина 43 мкмоль/л, величина общего белка 52 г/л, альбумина 22 г/л, холестерина 6,5 ммоль/л. В анализе мочи количество белка сохранялось до 1.6 г/л, количество эритроцитов до 18 в поле зрения. В суточном анализе мочи уровень белка составлял от 500 до 1000 мг.

Обсуждение результата.

Врожденный нефротический синдром включает в себя группу различных заболеваний, как правило, наследственного характера. Для того чтобы обнаружить причину и механизм развития данной патологии у конкретного больного, необходимо проанализировать клиническую картину, результаты лабораторных анализов, данные биопсии почечной ткани и ее морфологическую картину, результаты генетической экспертизы. У описанного выше пациента диагноз был выставлен на основе наличия врожденного нефротического синдрома в сочетании с врожденной патологией органов зрения, структурными аномалиями в строении базальной мембраны почек при биопсии и положительными результатами генетического исследования.

Ранее по литературным данным синдром Пирсона описывался как патология, приводящая к летальному исходу вследствие хронической почечной недостаточности, которая обычно начиналась очень рано. Но в двух работах, которые были опубликованы в последнее время, с разборами клинических случаев, отмечалось отсутствие патологии со стороны органов зрения. Поэтому можно сделать вывод, что в настоящее время полностью не изучены все клинические проявления мутации LAMB2- локуса.

Представленное выше наблюдение является мягким вариантом синдрома Пирсона, при котором отсутствует микрокория. Но зато есть в наличии выраженная миопия, носящая врожденный характер.
Это позволяет сделать вывод о том, что синдромом Пирсона можно назвать совокупность глазной патологии (любой) с врожденным нефротическим синдромом . Также можно предположить, что более легкое течение данной патологии у рассмотренного пациента является результатом точечной мутации, что позволяет сохранить частично функцию? 2-ламинина. Это же стало и причиной того, что наблюдался положительный клинический эффект терапии каптоприлом и индометацином, которые применялись в достаточно низких дозах.

Вывод

На основании всего вышеизложенного мы делаем вывод о том, что при наличии врожденного нефротического синдрома у детей важно предположить наличие синдрома Пирсона . Несмотря на то, то данная патология была описана в 1963 году, она продолжает оставаться недостаточно изученной в настоящее время. В 2004 году была окончательно установлена мутация, приводящая к возникновению данной патологии, после чего резко увеличилось количество пациентов, у которых выявили данное заболевание. Это дало возможность сделать вывод о том, что ранее в отношении синдрома Пирсона отмечалась гиподиагностика. Частота встречаемости патологии неизвестна и по нынешнее время, но предполагается, что данный синдром находится на четвертом месте среди других патологий, как причина врожденного нефротического синдрома.

Синдром Пирсона - это очень редкое генетическое заболевание, которое проявляется еще в младенчестве и в большинстве случаев ведет к раннему летальному исходу.

История открытия

Другое название синдрома Пирсона - врожденная с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Болезнь названа в честь ученого, впервые ее описавшего в 1979 году - Н. А. Пирсона. Синдром был распознан благодаря длительным наблюдениям за четырьмя детьми со схожими симптомами: у них наблюдалась сидеробластная анемия, которая не поддавалась стандартному лечению, недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы и патология клеток костного мозга.

Сначала детям ставили другой диагноз - синдром Швахмана (врожденная гипоплазия поджелудочной железы). Но после исследования крови и костного мозга были выявлены явные отличия, что и дало повод выделить Пирсона синдром в отдельную категорию.

Причины возникновения болезни

Исследование причин заболевания заняло около десяти лет. Врачи-генетики сумели найти генетический дефект, который ведет к делению и дупликации митохондриальной ДНК.

Хотя болезнь и является генетической, обычно мутация появляется спонтанно, и больной малыш рождается у абсолютно здоровых родителей. Иногда отмечают зависимость между наличием офтальмопатии у матери и развитием синдрома Пирсона у ее ребенка.

Дефекты ДНК удается выявить в костном мозге, ациноцитах поджелудочной железы, а также в органах, которые не являются главными мишенями болезни - почках, сердечной мышце, гепатоцитах. С другой стороны, у некоторых пациентов при наличии типичной клинической и лабораторной картины так и не удается зарегистрировать изменения в митохондриальной ДНК.

У больных детей происходит накопление железа в печени, склероз клубочков почек, образование кист. В некоторых случаях развивается фиброз миокарда, что приводит к сердечной недостаточности.

Поджелудочная железа выделяет недостаточное количество липазы, амилазы и бикарбонатов у всех пациентов с болезнью Пирсона. Синдром проявляется атрофией ткани железы и ее последующим фиброзом.

Методы диагностики

С уверенностью поставить диагноз могут только врачи-генетики после исследования митохондриальной ДНК. Также важную роль играет обычный анализ периферической крови: выявляют макроцитарную нейтропению и тромбоцитопению. Примечательным является отсутствие эффекта от "Цианкобаламином" и препаратами железа.

Благодаря можно увидеть уменьшение общего количества клеток, наличие вакуолей в эритробластах и появление кольцевидных сидеробластов.

Симптомы болезни

Уже с первых дней жизни ребенка можно заподозрить синдром Пирсона. Симптомы болезни дебютируют у младенцев в виде злокачественной анемии и инсулинзависимого сахарного диабета. Наблюдаются сонливость, вялость, диарея, периодическая рвота, ребенок плохо прибавляет в весе. Пища почти не усваивается, характерна стеаторея. Возникают симптомы сахарного диабета, повышается уровень глюкозы в крови, и появляется склонность к ацидозу. Возможно развитие печеночной, почечной и сердечной недостаточности.

Иногда кроме анемии возникает панцитопения (дефицит не только эритроцитов, но и тромбоцитов и лейкоцитов), что будет проявляться склонностью к кровотечениям и частому присоединению инфекций.

Лечение и прогноз

К сожалению, врачи до сих пор не знают, как победить синдром Пирсона. Лечение его неспецифическое и дает лишь кратковременные результаты.

Анемия не поддается стандартной терапии и требует частого переливания крови. Для улучшения функции поджелудочной железы назначают прием ферментов, а для коррекции метаболических нарушений - инфузионную терапию. В редких случаях проводят трансплантацию костного мозга.

Пирсона синдром имеет неблагоприятный прогноз: дети отстают в физическом развитии, большинство погибает до двух лет. В единичных случаях пациенты живут дольше благодаря эффективной поддерживающей терапии, однако в более старшем возрасте болезнь приводит к мышечной атрофии, характерной для синдрома Кернса-Сейра.

Тяжесть течения болезни во многом зависит от степени поражения ДНК.

3834 0

Синдром Пирсона

Врождённая сидеробластная анемия с экзокринной недостаточностью ПЖ была впервые описана Н.А. Pearson в 1979 г. Учёные более десятилетия наблюдали 4 детей, у которых отмечали рефрактерную сидеробластную анемию, вакуолизацию клеток предшественников костного мозга, экзокрипную панкреатическую недостаточность. Явные отличия по картине крови и изменениям в костном мозге от синдрома Швахмана позволили авторам выделить этот синдром в отдельную форму, которую по мере появления всё более новых случаев синдрома стали называть синдромом Пирсона.

Лишь десятилетием позже удалось определить, что в основе синдрома лежит генетический дефект, который проявляется множественными делениями и дупликациями митохондриальной ДНК, при этом следует отметить, что семейный анамнез у больных с синдромом Пирсона, как правило, не отягощен, что предполагает спорадичность мутации.

Существуют лишь единичные случаи, когда одну и ту же делению выявляли у ребёнка, страдающего синдромом Пирсона и у матери, страдающей офтальмоплегией, что возможно свидетельствует о более широком фенотипическом проявлении синдрома Пирсона, чем это принято до сих пор считать.

Изменение структуры митохондриальной ДНК при синдроме Пирсона отмечают не только в костном мозге и ациноцитах, но и в других органах — почках, сердце, печени, скелетных мышцах. При этом согласно ряду описаний, частота регистрируемых изменений структуры митохондриальной ДНК колеблется в пределах 50—95%. Гистологически поражение печени характеризуется накоплением железа в гепатопитах; поражение почек — вакуолизацией эпителия почечных канальцев, склерозом клубочков, проксимальной тубулопатией, развитием множественных кортикальных кист. Развитие фиброза в отдельных случаях наблюдают и в сердечной мышце, что клинически проявляется сердечной недостаточностью, как правило, левожелудочковой.

В ряде случаев прижизненная диагностика изменений митохондриальной ДНК может не давать положительных результатов. В то же время картина периферической крови весьма специфична: отмечают тяжёлую макроцитарную анемию с пейтропенией и тромбопитопенией. Эффекта от применения цианокобаламина, препаратов железа не наблюдают. С целью коррекции анемии большинство больных получают заместительную трансфузионную терапию.

Картина костного мозга представлена уменьшенным цитозом, вакуолизированными эритро- и миелобластами, кольцевидными сидеробластами. Имеются единичные описания, в которых типичная гематологическая картина появлялась только на 2-м году жизни, в то время как ранее доминировал синдром экзокринной панкреатической недостаточности.

Для данного синдрома характерно прогрессирующее увеличение делеций митохондриальной ДНК в течение жизни, при этом отмечена определённая динамика увеличения со временем частоты возникновения делеций, что, возможно, и определяет прогрессирующее течение болезни и спектр клинических проявлений заболевания.

В основе экзокринной недостаточности ПЖ при этом синдроме лежит врождённый дефицит секреции панкреатических амилазы, липазы и бикарбонатов. Морфологически структура ПЖ представлена атрофированной ацинарной тканью и фиброзными изменениями. При выраженных структурных изменениях ПЖ отмечают инсулино-потребный сахарный диабет, в том числе и в неонатальном периоде. Следует отметить, что есть единичные сообщения, свидетельствующие о возможности отсутствия клинически выраженной панкреатической недостаточности в первые месяцы и годы жизни, однако в большинстве случаев отмечают стеаторею, диарею и лактоацидоз.

Прогноз заболевания неблагоприятный, у большинства пациентов наблюдают замедление физического, в том числе внутриутробного развития, и больные погибают в течение первых месяцев или лет жизни, редко доживая до подросткового возраста. Характер и тяжесть течения заболевания могут определяться числом и локализацией делений ДНК, а также темпами их появления с возрастом.

Синдром Кларка-Хэдвилда

Синдром Кларка—Хэдвилда — панкреатический инфантилизм, характеризующийся атрофией ПЖ и гепатомегалией. Проявляется задержкой роста и развития на фоне выраженной стеатореи. Атрофию регистрируют по данным УЗИ и КТ. В копрограмме присутствуют признаки выраженной панкреатической недостаточности, резко снижена, или не определяется фекальная эластаза 1.

Синдром Андерсена

Синдром Андерсена связан с генетически детерминированным дефицитом амилотрансглюкозидазы. Синдром клинически напоминает муковисцидоз, но протекает значительно тяжелее, как правило, заканчиваясь летальным исходом в первые 5—6 лет жизни. Клинически характеризуется гепатомегалией, прогрессирующей атрофией ПЖ, стеатореей, гиповитаминозами, анемией, бронхоэктазами, эозинофилией, глюкозурией, отставанием в физическом развитии и отёчно-асцитическим синдромом.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

Диагностика и лечение синдрома Альпорта

Диагностика СА и определение типа наследования важны для терапевтического ведения, прогноза и медико-генетического консультирования пациентов и их семей. Вопрос легко решается, если гематурия сочетается с глухотой или поражениями глаз и если наследственный анамнез достаточно информативен для установления типа наследования. Каждая случайно обнаруженная гематурия требует обследования других членов семьи. Раннее начало гематурии и определение нейросенсорной тугоухости, лентиконуса или макулопатии при тщательном обследовании может сориентировать в отношении СА, но тип наследования остается неопределенным. Определение мутаций в генах COL4A5, COL4A3 или COL4A4 имеет решающее значение для диагностики заболевания, но молекулярный анализ- процедура дорогостоящая и требующая больших временных затрат из-за крупного размера гена коллагена IV типа и большого разнообразия мутаций. Важно рано отдифференцировать синдром Альпорта от болезни тонких базальных мембран (БТБМ). Лучше всего это сделать на основании данных семейного анамнеза: наличие в семье взрослых мужчин старше 35 лет с гематурией и сохранными почечными функциями с высокой вероятностью позволяет остановиться на диагнозе БТБМ.

В отсутствие тугоухости диагностика достаточно сложна: если сделать почечную биопсию слишком рано (до 6 лет), можно не увидеть характерных для синдрома Альпорта изменений, которые разовьются позже, да и электронная микроскопия доступна не везде. В связи с этим перспективным является внедрение иммуногистохимического метода определения экспрессии различных цепей коллагена IV типа в почечной ткани или в коже.

Спорадическая гематурия с протеинурией, обнаруживаемая при отсутствии экстраренальных проявлений, является поводом к проведению почечной биопсии, позволяющей исключить другие гематурические гломерулопатии. Прогрессирование до терминальной стадии болезни почек неминуемо при X- сцепленной форме СА у мужчин и у всех пациентов с аутосомно-рецессивным СА. К настоящему времени специфического лечения не существует. Основное лечение – блокада ренин- ангиотензиновой системы для уменьшения протеинурии и возможного замедления прогрессирования. Трансплантация почек приводит к удовлетворительным результатам, однако около 2,5% всех пациентов с СА развивают анти-ГБМ гломерулонефрит, что ведет к отторжению трансплантата.

Развитие синдрома Пирсога сопровождается нарушениями синтеза ГБМ. Клинически заболевание проявляется врожденным НС в сочетании с задержкой умственного развития, патологией глаз и ранним развитием тПН. Связан с мутацией гена LAMB2, кодирующего β2-цепь ламинина. Наследование аутосомно-рецессивное.