Атопический дерматит у собак: иммунопатология, диагностика, терапия. Аллергические дерматозы у собак и кошек

Фото из журнала Clinician’s Brief

Journal of Veterinary Internal Medicine

January/February 2014

Побочные эффекты

Хотя с лечением циклоспорином у собак ассоциированы многие побочные эффекты, большинство их встречается нечасто, за исключением побочных гастроинтестинальных эффектов. В одном плацебо-контролируемом исследовании по анализу безопасности, в котором собакам задавались или плацебо или ультрамикронизированный циклоспорин в средней дозе 5 мг/кг/день (доза, рекомендованная при атопии), наиблее часто наблюдаемыми побочными эффектами в группе с циклоспорином были рвота (31%), диарея (20%), персистирующий наружный отит (7%), инфекции мочевого тракта (4%), анорексия (3%),летаргия (2%), гиперплазия десен (2%), и лимфаденопатия (2%), а наиболее часто наблюдаемые биохимические изменения включали увеличенные сывороточные концентрации креатинина (8%), гиперглобулинемию (6%), гиперфосфатемию (5%), гиперпротеинемию (3%), гиперхолестеремию (3%), гипоальбуминемию (2%), гипокальциемию (2%), и увеличенную концентрацию в крови мочевины (2%), хотя только изменения креатинина, холестерола, кальция и мочевины в крови были статистически значимы, в сравнении с базовыми концентрациями.

В других опубликованных исследованиях наиболее часто упоминаемыми побочными эффектами циклоспорина у собак были гастроинтестинальные эффекты, включая диарею, рвоту и анорексию. Побочные гастроинтестинальные эффекты наблюдаются при разных дозировках, с увеличенной частотой встречаемости при использовании в более высоких дозах. Менее часто сообщаемые дерматологические побочные эффекты включают гирсутизм, линьку, гиперплазию десен, кисты десен у новорожденных собак, кожные папилломы, гиперкератоз подушечек,дерматит, схожий с псориазиформно-лихеноидным, гиперпластические бородавчатые поражения, лимфоплазматоидный дерматит. Клиникопатологические нарушения, наблюдаемые в связи с лечением циклоспорином у собак, которые не сообщались в предыдущих исследованиях по безопасности, включают лимфопению, эозинопению, анемию и лейкоцитоз.Побочные эффекты, частые при применении других иммуносупрессивных препаратов, но не сообщенные для циклоспорина, включают миелосупрессию и нейтропению.

Установлено, что у пациентов, получающих циклоспорин, могут одновременно наблюдаться инфекции, включая бактериальные инфекции респираторного и мочевого трактов, пиелонефриты, пиометра, гнойный перикардит, септический артрит, токсоплазмоз, неоспороз, демодекоз и пиодерма. Одновременно с использованием циклоспорина могут наблюдаться злокачественные опухоли, включая лимфому. Другие потенциальные побочные эффекты, редко упоминаемые в литературе, включают гепатотоксичность, нарушение синтеза белков в печени, ингибицию выпуска инсулина, увеличение инсулиновой резистентности, явный сахарный диабет, хромоту, летаргию, нефропатию, преходящую гипоальбуминемию, анафилактическую реакцию, ангионевротический отек, тремор, возникновение новообразований и кистозные узлы в перикарде и диафрагме. На сайте центра ветеринарной медицины FDA по изучению сообщений о побочных эффектах препаратов сообщается, что наиболее частыми побочными эффектами, сообщенными у собак, являются рвота (3108 случаев), диарея (1369), анорексия (834), зуд (790) и увеличенный уровень щелочной фосфатазы (429) или аланинаминотрансферазы (311). Гиперплазия десен сообщалась у 260 животных (к маю 2013 г). База данных FDA не дает информацию относительно количества проданных доз, не собирает информацию, верицифирующую отношение причина –эффект между дозой и побочным эффектом.

Меры предосторожности

Безопасность и эффективность циклоспорина не оценивалась у собак <6 месяцев возраста или у собак <4 фунтов веса, поэтому, препарат не должен использоваться или использоваться с осторожностью у таких пациентов. Циклоспорин не предназначен для использования у племенных, беременных или кормящих собак. Повреждение почек является относительно частым побочным эффектом у людей в течение лечения циклоспорином. Нефротоксичность не сообщалась у собак, получающих терапевтические дозы циклоспорина, но экспериментально ассоциирована с очень высокими концентрациями (>3,000 ng/mL) в течение продолжительного периода времени.

Вследствие подавления иммунной системы, ассоциированного с лечением циклоспорином, эффективность вакцинации может быть снижена. Исследования по применению вакцин установили адекватные ответы антител у собак, получающих убитые вакцины от бешенства, несмотря на назначение доз в 4 раза больших,чем рекомендованные при атопии. Хотя рецензированные опубликованные научные исследования установили эффективность вакцинации у людей, получающих циклоспорин, такие исследования у собак не проводились и определенные рекомендации, поэтому, недоступны. Некоторые авторы не рекомендуют использование модифицированных живых вакцин у собак, получающих лечение циклоспорином во избежание потенциальной реактивации патогена и только убитые вакцины рекомендуются производителями препарата.

Применение при заболеваниях

Атопический дерматит

Атопический дерматит у собак является частой дерматологической патологией с зудом, ассоциированной с IgE антителами, вырабатывающимися на аллергены окружающей среды. В США Atopica разрешена для применения FDA при лечении атопии и, фактически, атопия является единственным состоянием у собак, при котором системное использование циклоспорина одобрено FDA. Многие исследования были направлены на изучение использования циклоспорина в монорежиме для лечения атопии собак. В начальном пилотном исследовании, 14 атопичных собак лечились ультрамикронизированным циклоспорином в дозе 5 мг/кг орально 1 раз в сутки в течение 2 недель и только одна собака не отреагировала на лечение. В последующем большом рандомизированном контролируемом исследовании атопичные собаки лечились плацебо или ультрамикронизированным циклоспорином в дозе 2,5 или 5 мг/кг орально 1 раз в сутки в течение 6 недель и собаки, получавшие более высокие дозы циклоспорина показали наиболее выраженное снижение выраженности кожных поражений и зуда. Схожие результаты были получены в других исследованиях по эффективности применения циклоспорина в лечении атопического дерматита.

Большинство исследований у атопичных собак было выполнено с использованием патентованных форм ультрамикронизированного циклоспорина, Atopica или Neoral. Недавнее исследование, изучавшее ценность дженерика ультрамикронизированного циклоспорина, предназначенного для лечения людей, в целях лечения атопии собак, однако, продемонстрировало, что дженерик также был эффективен в снижении выраженности клинических симптомов. Тринадцать собак с атопией получали дженерик циклоспорина (Equoral) в дозе 5 мг/кг орально 1 раз в сутки и исход сравнивался с исходом у 7 атопичных собак, леченных преднизоном. Обе группы продемонстрировали значительное снижение выраженности клинических симптомов и не было выявлено разницы между группами лечения. Интересно, что ответ на лечение циклоспорином не были связан с концентрациями препарата в крови, вероятно, потому что, как известно, препарат накапливается в коже. В одном исследовании у атопичных собак концентрации циклоспорина в крови были измерены у 97 пациентов, получавших одобренную FDA дозу циклоспорина -5 мг/кг(Atopica) орально 1 раз в сутки. Хотя снижение выраженности кожных поражений было схоже с предыдущими исследованиями, не было найдено значимой корреляции между клиническим улучшением и концентрациями препарата в крови. TDM циклоспорина у собак, лечившихся от атопии, поэтому, типично не рекомендуется первоначально в курсе лечения циклоспорином, но пока может быть полезен для собак, которые не отвечают на стандартное лечение циклоспорином.

Аденит сальных желез

Аденит сальных желез является редким кожным заболеванием у собак, характеризующимся ранней перифолликулярной инфильтрацией воспалительными клетками и последующим воспалением вокруг сальных желез. Циклоспорин исследовался в одном исследовании для выяснения его эффективности в лечении аденита сальных желез. Двенадцать собак с диагностированным аденитом сальных желез лечились ультрамикронизированным циклоспорином в дозе 5 мг/кг орально 1 раз в сутки в течение 12 месяцев, с повторной оценкой, выполнявшейся каждые 4 месяца. Средняя клиническая оценка выраженности заболевания снижалась при каждой повторной оценке, в сравнении с оценкой до лечения и результаты биопсий после лечения показали значительное снижение воспаления, в сравнении с биопсиями до лечения.

Листовидная пузырчатка

Листовидная пузырчатка – относительно частое аутоиммунное заболевание кожи собак, характеризующееся чешуйками, корками, пустулами, алопецией и эрозиями, которые могут оставаться локализованными или становиться генерализованными. В пилотном исследовании, оценивающем циклоспорин в монорежиме для лечения листовидной пузырчатки, 5 больных собак получали ультрамикронизированный циклоспорин в дозе 5 мг/кг орально каждые 24 часа в течение до 3 месяцев. Полная ремиссия листовидной пузырчатки не была достигнута ни у одной собаки и у 4 из 5 собак лечение было отменено вследствие ухудшения клинических симптомов и отсутствия ответа на терапию циклоспорином в монорежиме.

Анальный фурункулез

Анальный фурункулез (или перианальная фистула) у собак является хроническим воспалительным и язвенным заболеванием, вызывающим фокальные или мультифокальные свищи в пределах перианальных, анальных или периректальных тканей.В нескольких исследованиях показана, что лечение циклоспорином орально эффективно при лечении анального фурункулеза. Орально циклоспорин обычно назначается в дозах между 4 и 8 мг/кг 1 раз в сутки или 2 раза в сутки.В начальном рандомизированном контролируемом исследовании циклоспорина для лечения анального фурункулеза 10 собак получали циклоспорин (Sandimmune) в дозе 5 мг/кг орально каждые 12 часов, в то время как другие 10 собак получали плацебо. После 4 недель лечения все собаки, получавшие лечение циклоспорином, показали улучшение состояния, в то время как собаки, получавшие плацебо, не получили улучшения. Все больные собаки затем получали дальнейшее лечение циклоспорином. После 16 недель лечения циклоспорином 85% всех собак, получавших лечение, показали полное исчезновение симптомов, а оставшиеся собаки показали отчетливое улучшение. После того как лечение было прервано у 41% собак наблюдался рецидив заболевания.

Другие исследования показали схожие результаты, при этом большинство собак лечились ультрамикронизированным циклоспорином, демонстрируя как полное исчезновение симптомов заболевания, так и, по меньшей мере, существенное улучшение. Поскольку выраженной корреляции между концентрациями циклоспорина в крови и клинической эффективностью не было выявлено у собак при лечении анального фурункулеза, измерение концентраций циклоспорина в крови не рекомендуется при начальном лечении. Вместо этого, лечение должно титроваться в зависимости от разрешения клинических симптомов, при этом TDM необходимо резервировать для тех пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение.

Циклоспорин также комбинируется с кетоконазалом для достижения контроля анального фурункулеза, при этом значительно снижается стоимость лечения циклоспорином. В одном исследовании комбинировалось ежедневное назначение кетоконазала (5,1 -11 мг/кг с назначением ультрамикронизированного циклоспорина 1 раз в день (2,5-5,5 мг/кг) или 2 раза в день (1,9-3,5 мг/кг) и было установлено исчезновение клинических симптомов у всех собак в течение 9 недель, причем экономия составила 36-71% стоимости лечения циклоспорином в монорежиме. Это исследование ставило целью достижение стабильной концентрации 400–600 ng/mLпри использовании HPLC. Схожее исследование обнаружило ремиссию у 93% собак, лечившихся в течение 16 недель ультрамикронизированным циклоспорином (1мг/кг орально 1 раз каждые 12 часов, начальная доза), и кетоконазолом (10 мг/кг орально каждые 24 часа) с целевой концентрацией 200 ng/mL, измеренной при помощи HPLC.

Третье исследование, оценивавшее примененение различных доз ультрамикронизированного циклоспорина (0,5 ,0,75, 1 и 2 мг/кг орально каждые 12 часов) с кетоконазолом (5,3 -8,9 мг/кг орально каждые 12 часов) и корректирование доз для достижения стабильных концентраций по меньшей мере 400–600 ng/mL, выявило исчезновение клинических симптомов через 3-10 недель у всех собак.TDM рекомендуется при комбинировании циклоспорина с кетоконазолом для достижения терапевтических концентраций и для выявления потенциально токсичных концентраций препарата. AuburnTDM лаборатория установила изменение периода полураспада циклоспорина от <10 до >150 часов у собак, лечивщихся одновременно кетоконазолом с циклоспорином. С другой стороны, периоды полувыведения <15 часов также документированы у собак, получающих оба препарата, показывая выраженную вариабельность в ответе на эффекты кетоконазола. Использование кетоконазола и циклоспорина является эффективным методом для лечения анального фурункулеза у крупных собак и должно рассматриваться, когда стоимость лечения вызывает вопросы. При использовании этого подхода должен обеспечиваться соответствующий мониторинг гепатотоксичности. Использование циклоспорина в ветеринарной дерматологии недавно обозревалось Kovalik, с акцентом на лечение дерматологических состояний у собак.

Воспалительное заболевание кишечника

Воспалительное заболевание кишечника (IBD) является одной из наиболее частых причин хронического желудочно -кишечного заболевания у собак, с клиническими симптомами, типично включающими рвоту, диарею и потерю веса.Установлено, что циклоспорин эффективен в монорежиме для лечения некоторых собак с IBD.В иссследовании с 14 собаками с диагностированным IBD, которое было рефрактерно к лечению глюкокортикоидами, исследовался ответ на оральное лечение циклоспорином в монорежиме. Все собаки лечились ультрамикронизированным циклоспорином в дозе 5 мг/кг орально 1 раз в сутки в течение 10 недель. В течение периода лечения оценивались клинические симптомы и распостраненность инфильтрации воспалительными клетками в тканях двенадцатиперстной кишки.Улучшение клинических симптомов наблюдалось у 12 из 14 собак и значительное снижение Т-клеточной инфильтрации в биопсийных образцах из двенадцатиперстной кишки было выявлено при сравнении образцов биопсии до и после лечения. Не была установлена корреляция между концентрациями циклоспорина в крови и разрешением клинических симптомов. Стандартный мониторинг концентраций циклоспорина в крови у собак, которые получают лечение от IBD, поэтому, не рекомендуется, за исключением тех пациентов, которые недостаточно отвечают на стандартную терапию.

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis является нейромышечным заболеванием, которое характеризуется неэффективной синаптической трансмиссией, вторичной к рецепторной дисфункции на постсинаптических мембранах мышечных клеток. Приобретенная myasthenia gravis является иммунообусловленным процессом, характеризующимся продукцией антител, направленных на никотиновые холинорецепторы, обнаруженные в пределах нейромышечных соединений скелетных мышц. Начальное лечение myasthenia gravis часто заключается в применении антихолинэстеразных препаратов. Если положительный ответ не наблюдается, рассматриваются иммуносупрессивные препараты в качестве дополнительного лечения. В одном из сообщений описывается использование циклоспорина у 2 собак с диагностированной myasthenia gravis, которые первоначально не отвечали на лечение пиридостигмина бромидом и глюкокортикостероидами.Был назначен ультрамикронизированный циклоспорин в дозе 4 мг/кг орально каждые 12 часов у обоих собак и обе продемонстрировали улучшение клинических симптомов после лечения циклоспорино

Менингоэнцефаломиелит неизвестной этиологии

Менингоэнцефаломиелитом неизвестной этиологии называется патология, которая поражает центральную нервную систему собак без установленной причины.Менингоэнцефаломиелиты неизвестной этиологии включают гранулематозный менингоэнцефалит(GME), некротизирующий менингоэнцефалит и некротизирующий лейкоэнцефалит. Лечение этих заболеваний включает агрессивную иммуносупрессию с циклоспорином, единственным препаратом, используемым для этой цели. В начальном исследовании, оценивавшем лечение циклоспорином GME у 3 собак, у всех собак полностью исчезли клинические симптомы.

В качестве монотерапии назначался ультрамикронизированный циклоспорин в начальной дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки после вариабольного периода назначения глюкокортикостероида. В более позднем исследовании, оценивавшем 10 собак с диагностированным менингоэнцефалитом неизвестной этиологии, все собаки лечились циклоспорином в монорежиме или в комбинации со стероидами, кетоконазолом, или одновременно с обоими. Дозы циклоспорина подбирались для поддержания стабильной концентрации на уровне 200–400 ng/mL. Все собаки имели частичный или полный начальный ответ на лечение. У всех собак выраженное снижение воспаления было продемонстрировано серийными исследованиями спинномозговой жидкости.

Трансплантация органов

Циклоспорин традиционно рассматривается краеугольным камнем иммуносупрессивного лечения для предотвращения отторжения органов в трансплантационной медицине собак, хотя трансплантация у собак в настоящем малодоступна. При трансплантации у собак циклоспорин назначался дважды в день, при этом концентрации в крови измерялись и дозы корректировались для достижения целевых концентраций. Лечение циклоспорином затем назначалось реципиентам в течение всей оставшейся жизни.

В одном недавнем исследовании 15 собак подвергались аллогенной трансплантации почек и они получали иммуносупрессивное лечение, состоящее из ультрамикронизированного циклоспорина (Neoral; 10 mg/kg орально каждые 12 часов), азатиоприн (2–3 mg/kg орально каждые 48 часов), и преднизолон (0.5 mg/kg орально каждые 12 часов первоначально, а затем в уменьшающейся дозе)

Дозы циклоспорина корректировались на основании концентраций в крови с целью поддержания целевой концентрации 400–500 ng/mL в течение первых 6 месяцев после операции и затем между 350 и 450 ng/mL позднее. Девять собак умерли в пределах месяца после операции, 3 собаки жили в пределах 6-25 месяцев и 3 собаки были живы на момент публикации и жили при этом от 22 до 28 месяцев после операции. Хотя иммуносупрессивное лечение из трех препаратов предотвращало отторжение органов у некоторых собак, наблюдалась высокая частота инфекций, вызванных действием препаратов, и у авторов сложилось мнение, что собаки были чрезмерно иммуносупрессированы.

Авторы также констатируют, что существует явная необходимость фармакодинамического анализа, что могло бы привести к достижению баланса между развитем отторжения аллотрансплантата и инфекции, как и в человеческой трансплантологии. Другие более старые исследования по изучению лечения циклоспорином в монорежиме или в комбинации с другими препаратами в течение трансплантации органов у собак показали схожие результаты, при этом предотвращение отторжения органов достигалось у некоторых собак, но с высокой частотой встречаемости инфекций в течение лечения.

Другие заболевания, ассоциированные с использованием циклоспорина

Клиницисты рассматривали использование циклоспорина для лечения широкого круга заболеваний, которые потенциально могут отвечать на иммуносупрессивное лечение. Конечно, для большинства заболеваний было опубликовано недостаточное количество случаев, позволяющее обьективно оценивать ответ на лечение циклоспорином. Заболевания, описанные в литературе, при которых используется оральный прием циклоспорина, включают иммунообусловленную анемию, иммунообусловленную тромбоцитопению и иммунообусловленный полиартрит.

I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
1. Торговое наименование лекарственного препарата: Атопика (Atopica®).
Международное непатентованное наименование: циклоспорин.
2. Лекарственная форма: капсулы для перорального применения. Атопику® выпускают в 4 дозировках, содержащих в качестве действующего вещества циклоспорин: 10 мг, 25 мг, 50 мг или 100 мг в капсуле, а в качестве вспомогательных веществ: моно-, ди-, триглицериды кукурузного масла, этанол безводный (Е 1510), желатин (Е441), глицерин 85°/о (Е422), макрогола глицерина гидроксистеарат, пропиленгликоль (Е 1520), диоксид титана (Е 171), карминовая кислота (Е 120), краситель оксид железа черный (в капсулах с содержанием циклоспорина 25 мг и 100 мг) и а-токоферол (Е307).
З. По внешнему виду препарат представляет собой мягкие желатиновые капсулы овальной формы разного цвета с маркировкой на одной стороне в зависимости от дозировки:
Атопика® 10 мг представляет собой желтовато-белые капсулы с маркировкой УК 10; Атопика® 25 мг представляет собой серо-голубые капсулы с маркировкой NVR 25 mg; Атопика® 50 мг представляет собой желтовато-белые капсулы с маркировкой NVR 50 mg; Атопика® 100 мг представляет собой серо-голубые капсулы с маркировкой NVR 100 mg.
Срок годности лекарственного препарата при соблюдении условий хранения —3 года с даты производства.
Запрещается применение Атопики® по истечении срока годности.
4. Выпускают препарат расфасованным по 5 капсул в блистеры из алюминиевой фольги, помещенные по 3, 6 или 12 штук в картонные пачки вместе с инструкцией по применению.
5. Хранят Атопику® в закрытой упаковке производителя, отдельно от продуктов питания и кормов, в сухом, защищенном от света месте, при температуре от 0°С до 25°С.
6. Хранить в местах, недоступных для детей.
7. Неиспользованный лекарственный препарат утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.
8. Условия отпуска: без рецепта ветеринарного врача.

II. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
9. Атопика® относится к лекарственным препаратам группы селективных иммунодепрессантов.
10. Циклоспорин, входящий в состав препарата, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Подавляет развитие реакций клеточного типа, включая кожную гиперчувствительность замедленного типа, а также зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне блокирует покоящиеся лимфоциты в фазах Gо или G1 клеточного цикла и подавляет запускаемую антигеном продукцию и секрецию цитокинов (включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов) активированными Т-лимфоцитами. Циклоспорин действует на лимфоциты обратимо, не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитирующик клеток.
После перорального введения препарата максимальная концентрация циклоспорина в плазме крови отмечается через 1-2 часа; связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет около 90%.
Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации в печени изоферментом CYPЗА4, и, в меньшей степени, в ЖКТ и почках, с образованием примерно 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. Выводится из организма в основном с фекалиями и частично с мочой (около 10% от введенной дозы) главным образом в виде метаболитов, в незначительных количествах (около 0,1%) в неизмененном виде. Атопика® по степени воздействия на организм относится к веществам «малоопасным» (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76).

III. ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ
11. Атопику® назначают собакам при хронической форме атопического дерматита.
12. Противопоказанием к применению является повышенная индивидуальная чувствительность животного к компонентам препарата (в том числе в анамнезе). Препарат не следует применять собакам, больным онкологическими и инфекционными болезнями, сахарным диабетом, при выраженных нарушениях функции почек и/или печени, а также животным других видов.
13. Атопику применяют собакам индивидуально перорально 1-2 раза в сутки за 2 часа до или после кормления в суточной дозе 5 мг циклоспорина на 1 кг массы животного. Суточные дозы препарата в зависимости от массы животного и используемой капсулы представлены в таблице:

Курс лечения определяет лечащий ветеринарный врач. Как правило, продолжительность курса составляет 4 недели. После клинического улучшения состояния животного препарат назначают через день, или один раз в 3-4 дня. Если в течение 8 недель клиническое улучшение не наступает, применение препарата прекращают.
14. При передозировке препарата в течение 3 месяцев у животного может наблюдаться снижение массы тела, гиперкератоз области ушных раковин, мозолистые поражения на подушечках лап, гипертрихоз. Указанные признаки проходят в течение 2 месяцев после прекращения применения препарата и не требуют применения лекарственных средств.
15. Особенностей действия лекарственного препарата при его первом применении и отмене не установлено.
16. Не следует применять беременным и лактирующим сукам, щенкам моложе 6-месячного возраста и/или собакам массой менее 2 кг.
17. Следует избегать нарушений схемы применения препарата, так как это может привести к снижению его эффективности. В случае пропуска очередной обработки ее следует провести как можно скорее в той же дозе.
18. При применении препарата в соответствии с настоящей инструкцией побочных явлений и осложнений у животных, как правило, не наблюдается. В редких случаях возможны желудочно-кишечные расстройства (рвота, диарея); вялость или гиперактивность, гипертрофический гингивит легкой или умеренной степени, бородавчатые поражения кожи или изменения волосяного покрова, покраснение и отек ушных раковин, мышечная слабость, судороги. Указанные симптомы исчезают самопроизвольно после прекращения применения препарата и обычно не требуют применения лекарственных средств. В очень редких случаях, в основном у вест-хайленд-уайт терьеров, применение препарата может привести к развитию сахарного диабета. При необходимости животному назначают средства симптоматической терапии.
19. Атопику® не следует применять одновременно с другими иммунодепрессантами, макролидами, аминогликозидами, противосудорожными и антимикробными лекарственными средствами. Также не следует проводить вакцинацию животных в период лечения препаратом, а также за 2 недели до и после периода лечения.
20. Атопика к не предназначена для применения продуктивным животным.

IV. МЕРЫ ЛИЧНОЙ ПРОФИЛАТИКИ
21. Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует избегать прямого контакта с Атопикой®. При случайном контакте лекарственного препарата с кожей или слизистыми оболочками, их необходимо немедленно промыть большим количеством воды. Запрещается использование пустой упаковки из-под препарата для бытовых целей, она подлежат утилизации с бытовыми отходами.
22. При применении Атопики® следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами. Во время работы запрещается курить, пить и принимать пищу, по окончании работы следует вымыть руки с мылом. 23. В случае появления аллергических реакций или при случайном попадании препарата в организм человека, следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата или этикетку).
Наименования и адреса производственных площадок производителя лекарственного препарата для ветеринарного применения:
Место производства и контроля качества лекарственного препарата: Саtalent Germany Eberbach GmbH, Gammelsbacher Strasse 2, D-69412 Eberbach, Germany / Каталент Джермани Эбербах ГмбХ, Гаммельсбахер Штрассе 2, D-69412 Эбербах, Германия;
Место первичной и вторичной упаковки лекарственного препарата: Allpack Group AG, Pfeffingerstrasse 45, 4153 Reinach, Switzerland / Олпэк Груп АГ, Пфеффингерштрассе 45, 4153 Рейнах, Швейцария.

Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя:
000 «Эланко Рус», 123317, Россия, Москва, Пресненская набережная, 10.

Развернуть

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА САНДИММУН® НЕОРАЛ®/ SANDIMMUN® NEORAL®

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Сандиммун® Неорал®

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ (МНН): циклоспорин

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА:

Капсулы мягкие раствор для приема внутрь

1 капсула мягкая содержит: активное вещество — циклоспорин 10,25. 50 или 100 мг

Вспомогательные вещества: DL-альфа-токоферол, этанол, пропиленгликоль, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло; оболочка капсулы — железа оксид черный (капсулы 25 мг и 100 мг), титана диоксид, глицерол 85%, пропиленгликоль, желатин,

1 мл раствора для приема внутрь содержит: активное вещество — циклоспорин 100 мг

Вспомогательные вещества: DL-альфа-токоферол, этанол, пропиленгликоль, моно-, ди-, триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло.

ОПИСАНИЕ:

Капсулы мягкие 10 мг: овальная мягкая желатиновая капсула, желтовато-белого цвета с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом: 10 mg. Капсулы мягкие 25 мг: овальная мягкая желатиновая капсула, серо-голубого цвета с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом: 25 mg. Капсулы мягкие 50 мг: продолговатая мягкая желатиновая капсула желтовато-белого цвета, желтовато-белого цвета с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом: 50 mg.

Капсулы мягкие 100 мг: продолговатая мягкая желатиновая капсула серо-голубого цвета, с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом: 100 mg. Раствор для приема внутрь: прозрачная жидкость от желтого до светло-желтого или соответственно от коричневато-желтого до светло-коричневато-желтого цвета. Раствор содержит маслянистые компоненты естественного происхождения, которые склонны к отвердению при низких температурах. При температуре ниже 20°С возможен переход в желеобразное состояние, которое, однако, вновь сменяется жидким при температуре до 30°С. При этом может оставаться небольшой осадок или хлопья. Все это не влияет на эффективность и безопасность препарата, а также на точность его дозирования с помощью пипетки. Запах: специфический запах масла и этанола.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессивное средство.

Фармакодинамика:

Циклоспорин представляет собой циклический полипептщ состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе Go или Gf клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность применения Сандиммуна при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Лекарственные формы препарата Сандиммун Неорал (раствор для приема внутрь и мягкие желатиновые капсулы, в которые также заключен раствор) имеют следующую особенность. Раствор представляет собой микроэмульсионный преконцентрат, который образует микроэмульсию в присутствии жидкости (жидкости, с которой смешивают раствор для приема внутрь перед приемом или в присутствии жидкостей в желудке при приеме препарата в форме капсул). За счет этого уменьшается вариабельность фармакокинетических параметров и обеспечивается линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина с более равномерным профилем абсорбции и меньшей зависимостью от одновременного приема пищи. При изучении микроэмульсионного преконцентрата было показано, что корреляция между базальной концентрацией циклоспорина и его действием более выражена при применении Сандиммуна Неорала, чем Сандиммуна.

Фармакокинетика

При приеме Сандиммуна Неорала обеспечивается более четкая линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина (AUCB), более постоянный профиль абсорбции и меньшая зависимость от одновременного приема пищи и суточного ритма, которая характерна для Сандиммуна. Этими свойствами в совокупности обусловлены низкая вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента и более выраженная корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (AUCB). Вследствие указанных дополнительных преимуществ в режиме дозирования

Сандиммуна Неорала больше нет необходимости учитывать время приема пищи. Кроме того, при применении Сандиммуна Неорала обеспечивается более равномерное воздействие циклоспорина как в течение суток, так и в течение курса поддерживающей терапии.

Мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Абсолютная биодоступность циклоспорина варьирует у разных популяций пациентов.

Время достижения максимальной концентрации (Ттах) составляет 1.5-2 ч, абсорбция Сандиммуна Неорала происходит быстро, среднее значение максимальной концентрации в плазме (Стах) больше на 59% и биодоступность выше на 29% в сравнении с Сандиммуном.

Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла. В крови 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% — в лимфоцитах, 5-12% — в гранулоцитах и 41-58% — в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%. Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации ферментной системой цитохрома Р-450 ЗА, и, в меньшей степени, в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и почках, с образованием примерно 15 метаболитов. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0.1%).

Величины конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Конечный период полувыведения при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6.3 ч; у больных с тяжелыми заболеваниями печени — приблизительно 20.4 ч.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Трансплантация

— Предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата.

— Лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга

— Предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга.

— Предупреждение и лечение болезни "трансплантат против хозяина" (ТПХ).

Эндогенный увеит

Активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное

Лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов.

Увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром

Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит.

Сандиммун Неорал можно использовать для индукции и поддержания ремиссии. Также он может использоваться для поддержания ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами, что позволяет их отменить.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Лечение тяжелых форм псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Атопический дерматит

Тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата.

Для показаний, не связанных с трансплантацией

Не следует назначать циклоспорин больным с нарушениями функции почек (за исключением больных нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений); неконтролируемой артериальной гипертонией; инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии; злокачественными новообразованиями.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Применение при беременности и в период кормления грудью

В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию. Опыт применения Сандиммуна у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих лечение иммуносупрессивными препаратами, повышается риск преждевременных родов. Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими возраста до 7 лет), подверженных действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и артериальное давление у этих детей были нормальными. Однако, адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять Сандиммун при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Матери, получающие Сандиммун Неорал, не должны кормить грудью.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Препарат назначают внутрь, вне зависимости от приема пищи. Суточную дозу Сандиммуна Неорала всегда следует делить на 2 приема.

Переход с Сандиммуна на Сандиммун Неорал Имеющиеся данные показывают, что при переходе с приема Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорала при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемые в цельной крови, являются сопоставимыми. У многих пациентов, однако, могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации и увеличение продолжительности воздействия препарата (площадь под кривой "концентрация-время" -AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения более заметны и могут быть клинически значимыми. Их величина зависит в значительной степени от индивидуальных различий абсорбции циклоспорина из первоначально используемого Сандиммуна, биодоступность которого характеризуется высокой вариабельностью. У пациентов с вариабельными значениями базальных концентраций, или получающих Сандиммун в очень высоких дозах (в т.ч. у больных с цистическим фиброзом,

Пациентов с пересаженной печенью с сопутствующим холеста-зом или плохой секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой), абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной, однако при переходе на Сандиммун Неорал возможно улучшение абсорбции. Вследствие этого в данной популяции пациентов после перехода с приема Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорала при сохранении соотношения доз 1:1 увеличение биодоступности циклоспорина может быть более выраженным, чем наблюдается обычно. Учитывая это, дозу Сандиммуна Неорала следует уменьшить путем индивидуального подбора в зависимости от диапазона базальных концентраций и соответствующих показаний. Абсорбция циклоспорина из Сандиммуна Неорала менее вариабельна и корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (по значениям AUC) является намного более выраженной, чем при применении Сандиммуна. Это делает базальный уровень концентрации циклоспорина в крови более четким и надежным параметром для терапевтического контроля препарата.

Т.к. переход с Сандиммуна на Сандиммун Неорал может привести к увеличению экспозиции препарата, следует соблюдать следующие правила.

Пациентов после трансплантации лечение Сандиммуном Неоралом следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предшествующем применении Сандиммуна. Базальную концентрацию циклоспорина в цельной крови следует контролировать в течение 4-7 дней после перехода на Сандиммун Неорал. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как сывороточный креатинин и артериальное давление (АД) следует контролировать в течение первых 2 месяцев после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится вне терапевтического диапазона и/или наблюдается ухудшение параметров клинической безопасности, дозу следует соответственно корректировать.

У пациентов, леченных по поводу показаний, не связанных с трансплантацией, лечение Сандиммуном Неоралом следут начинать с той же дозы, которая была при применении Сандиммуна. Через 2, 4 и 8 недель после перехода следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и АД. Если значения концентрации креатинина в сыворотке или уровень АД заметно повышаются по сравнению с таковыми до перехода, или если значения концентрации креатинина возросли более чем на 30% по сравнению с показателями до лечения Сандиммуном в более чем одном измерении, то дозу следует уменьшить (см. также "Дополнительные указания") на 25-50%. Если концентрация в сыворотке возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. В случае развития токсического действия или при неэффективности препарата следует также контролировать базальные концентрации циклоспорина в крови.

Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужной концентрации циклоспорина у различных пациентов. Трансплантация

Трансплантация солидных органов

Лечение Сандиммуном Неоралом следует начинать за 12 часов до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сутки, разделенной на 2 приема.

Сандиммун Неорал назначают в комбинации с другими имму-нодепрессантами (в т.ч. с глкжокортикостероидами, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (Сандиммун Неорал + глкжокортикостероиды + азатиоприн) или четырехкомпонентной (Сандиммун Неорал + глюкокортикостероиды + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. Четырехкомпонентная схема применяется у больных с высоким риском развития отторжения. В случае применения Сандиммуна Неорала в составе схем комбинированной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе терапии (3-6 мг/кг/сут в 2 приема) или скорректирована в процессе лечения с учетом концентрации циклоспорина в плазме крови и динамики показателей безопасности (концентрация мочевины, креатинина в сыворотке, АД). Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным является внутривенное (в/в) введение; рекомендуемая доза составляет 3-5 мг/кг в сутки. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 недель сразу после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом в суточной дозе около 12.5 мг/кг, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 1 года после трансплантации. Если Сандиммун Несрал назначается и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12,5-15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке. При наличии заболеваний ЖКТ. приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы Сандиммуна Неорала или применение в/в инфузий Сандиммуна. После прекращения введения Сандиммуна у некоторых больных может развиться болезнь "трансплантат против хозяина" (ТПХ), которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует использовать Сандиммун Неорал в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг внутрь в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг в сутки на непродолжительный период, Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного Сандиммуна Неорала, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно присоединить системные глюкокортикостероиды (преднизолон в суточной дозе 0.2-0.6 мг/кг или другой глюкокортикостероид в эквивалентной дозе).

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей в 2 приема, при условии нормальной функции почек, не считая протеинурию. У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг в сутки. Если при применении одного Сандиммуна Неорала не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидо-резистентных больных, то рекомендуется его комбинирование с низкими дозами пероральных глюкокортикостероидов. Если после 3-х месяцев лечения не удалось достичь улучшения, Сандиммун Неорал следует отменить. Дозы необходимо подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина в сыворотке), но не следует превышать дозу 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки для детей. Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Ревматоидный артрит

В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом. Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата. Сандиммун Неорал можно назначать в сочетании с низкими дозами глюкокортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Сандиммун Неорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Сандиммуна Неорала составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема, при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Режим дозирования следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение следует прекратить, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности.

Применение более высокой начальной дозы 5 мг/кг/сут может быть оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то Сандиммун Неорал можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением Сандиммуна Неорала в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия Для поддерживающей терапии дозы следует подбирать индивидуально на минимальном эффективном уровне, они не должны превышать 5 мг/кг в сутки. Атопический дерматит

Режим дозирования следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5-5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2.5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение двух недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной — 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя изначально дозу 5 мг/кг в сутки. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена и, если возможно, то Сандиммун Неорал следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс Сандиммуна Неорала.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного контроля всех необходимых показателей.

Применение у пациентов пожилого возраста

Опыт применения Сандиммуна Неорала у пожилых пациентов ограничен.

В клинических исследованиях по применению циклоспорина для лечения ревматоидного артрита доля пациентов в возрасте 65 лет и старше составляла 17.5%. Было показано, что у этих пациентов более вероятно развитие систолической ги-пертензии, а также более вероятно увеличение концентрации креатинина в сыворотке более чем на 50% выше исходного после 3-4 месяцев терапии циклоспорином. Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, включенных в клинические исследования Сандиммуна Неорала у пациентов с трансплантатами, а также у больных псориазом, не было достаточным для того, чтобы определить, отличается ли ответ на лечение у данной категории больных от ответа на лечение у более молодых пациентов. На основании другой имеющейся информации о применении циклоспорина в клинической практике можно сделать вывод о том, что ответ на лечение у пожилых и более молодых больных не отличается Подбор дозы пожилым пациентам следует проводить осторожно: обычно лечение начинают с наименьшей дозы, с учетом большей частоты нарушений функции печени, почек, сердца, а также с учетом сопутствующих заболевании или другой сопутствующей терапии.

Дополнительные указания по режиму дозирования при эндогенном увейте, псориазе и атоническом дерматите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина сыворотки в как минимум двух измерениях предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжение, первых трех месяцев терапии. В дальнейшем, если концентрация креатинина остается стабильной, измерения следует проводить ежемесячно. Если концентрация креатинина в сыворотке повышается и остается повышенной более чем на 30% от исходных значений более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает неконтролируемое повышение АД.

Дополнительные указания по режиму дозирования при нефротическом синдроме

Поскольку Сандиммун Неорал может вызывать нарушения функции почек, необходимо часто ее контролировать. Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то требуется снижение дозы Сандиммуна Неорала на 25-50%. Для больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2.5 мг/кг в сутки.

Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных.

Дополнительные указания по режиму дозирования при ревматоидном артрите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина в сыворотке как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых трех месяцев терапии и в дальнейшем — ежемесячно. После 6 месяцев терапии концентрацию креатинина в сывороткие нужно определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, одновременно применяемой терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Сандиммуна Несрала, при присоединении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их дезы.

Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30°о от исходных значений и более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если концентрация креатинина в сыворотке возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%, Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает неконтролируемое повышение АД.

Особенности применения и хранения Сандиммуна Неорала

Следует оставлять в блистерной упаковке до ~ех пор, пока они не понадобятся. После вскрытия блистерной упаковки ощущается характерный запах. Это нормальное явление. Капсулы следует проглатывать целиком.

Инструкция по использованию Сандиммуна Неорала в форме раствора для приема внутрь При начальном использовании

1. Снять пластиковую крышку.

2. Полностью оторвать запечатывающее кольцо.

3. Удалить черную пробку и выбросить ее,

4. Протолкнуть с усилием трубку с белой пробкой в горлышко флакона.

5. Ввести мерный шприц в белую пробку.

6. Набрать в мерный шприц объем раствора, соответствующий назначенной дозе,

7. Изгнать все крупные пузыри, передвигая поршень несколько раз вперед и назад, перед тем как разъединить шприц, содержащий объем раствора в соответствии с назначенной дозой, и флакон. Наличие нескольких очень маленьких пузырьков не имеет значения и никаким образом не влияет на дозу.

8. После использования следует протереть мерный шприц снаружи только сухой тканью и поместить его в защитный футляр. Белая пробка и трубка должны остаться во флаконе. Закрыть флакон крышкой.

Шприца (как указано выше), перенести в стакан или чашку и смешать с апельсиновым или яблочным соком. Также можно использовать и другие безалкогольные напитки (в соответствии с индивидуальным вкусом). Добавленный напиток и раствор следует хорошо перемешать. Не следует использовать грейпфрутовый сок, учитывая возможность его взаимодействия с ферментной системой цитохрома Р450. Не допускать контакта мерного шприца с напитком для смешивания. Не следует промывать шприц водой или любой другой жидкостью. Сандиммун Неорал раствор следует использовать в течение 2 месяцев с момента вскрытия флакона и хранить при температуре от 15 до 30°С предпочтительно при температуре не чиже 20^0 при длительных периодах хранения, поскольку препарат содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низкой температуре. При температуре ниже 20 С препарат может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 303С. Однако может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность препарата, и дозирование с помощью мерного шприца остается точным.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы, и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще [л обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями. Частота побочных эффектов: очень часто — >10%: часто — >1% до <10%; иногда — от >0.1% до <1%: редко — от >0.01% до <0.Гс: очень редко <0.01%.

Со стороны выделительной системы. Очень часто: нарушение Функции почек (см. "Особые указания»). Со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто: повышение АД.

Со стороны нервной системы. Очень часто: тремор, головная боль. Часто: парестезии. Иногда: признаки энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия. Редко: моторная полинейропатия. Очень редко: отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны ЖКТ и печени. Часто: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени. Редко: панкреатит.

Со стороны метаболизма. Очень часто: гиперлипидемия. Часто: гиперурикемия, гиперкалиемир, гипомагниемия. Редко: гипергликемия.

Со стороны костно-мышечной системы. Часто: мышечные спазмы, миалгии. Редко: мышечная слабость, миопатия. Со стороны кроветворной системы. Иногда: анемия, тромбоцитопения. Редко: микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.

Со стороны эндокринной системы. Редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: имеющийся опыт в отношении передозировок Сандиммуна Неорала ограничен. Возможно развитие нарушений функции почек, которые обратимы при отмене препарата. Лечение, симптоматическая терапия, специфического антидота не существует. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И ДРУГИЕ ФОРМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Ниже перечислены препараты, для которых взаимодействие с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым. Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или цельной крови обычно за счет подавления или индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома Р450.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (hypericum perforatum): тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин. Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: анти-биотики-макролиды (эритромицин, азитромицин и кларитромицин): кетоконазол, флуконазол, итраконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеазы, иматиниб.

Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови. Если же, по причине отсутствия альтернативной терапии, назначен эритромицин, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина,

Другие значимые лекарственные взаимодействия Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сандиммуна Неорала и препаратов, обладающих нефротоксическими эффектами: аминогликозидов (в т.ч. гентамицин, тобрамицин). амфотерицина В, ципрофлоксацина. ванкомицина, триметоприма (+ сульфаметоксазол): нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. диклофенак, напроксен, сулиндак): мелфалана; блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов (например, циметидин. ранитидин). Следует избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом. т.к. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности.

Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином.

Обнаружено, что сочетанное применение диклофенака и циклоспорина может значительно увеличивать биодоступность диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма при "первом прохождении" через печень. При применении совместно с циклоспорином нестероидных противовоспалительных препаратов с менее выраженным эффектом "первого

Прохождения" (например, ацетилсалициловая кислота) увеличения их биодоступности не ожидается. Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, получающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, например, развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

При применении циклоспорина в клинической практике а также по литературным данным, сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином. аторвастатином. правастатином и, в редких случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить совсем у пациентов с симптомами миопатии, а также у больных, имеющих факторы предрасположенности к тяжелым нарушениям функции почек, включая почечную недостаточность, оазвившуюся вследствие рабдомиолиза. Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях, в которых изучалось совместное применение иверопи-муса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым после снижения дозы циклоспорина. Иверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетичес-кие параметры циклоспорина. Совместное применение циклоспорина с иверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови.

Если нельзя избежать одновременного применения циклоспорина и препаратов, способных взаимодействовать с ним, необходимо соблюдать следующие рекомендации.

При сочетании циклоспорина с препаратом, обладающим нефротоксическими эффектами, необходим тщательный контроль функции почек (в частности, концентрации креатинина в плазме). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу этого препарата следует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативного лечения. Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением концентрации креатинина) у больных, перенесших трансплантацию, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например безафибрат. фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов необходимо мониторировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек совместное применение вышеуказанных лекарственных средств следует прекратить. Препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина: у больных, перенесших трансплантацию, необходимо частое определение концентрации циклоспорина и, при необходимости, изменение дозы циклоспорина, особенно на начальном этапе сопутствующего лечения или в период его отмены. У больных без трансплантата наблюдение за концентрацией циклоспорина не имеет такого существенного значения, так как для этих больных взаимосвязь концентрации в крови и клинических эффектов не доказана с полной очевидностью. При сочетанием назначении циклоспорина и препаратов, повышающих его концентрацию, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме. У больных с гиперплазией десен на фоне терапии циклоспорином следует избегать сочетанного применения нифедипина. Нестероидные противовоспалительные препараты с выраженным эффектом "первого прохождения" через печень (например, диклофенак) должны назначаться в меньших дозах, чем у больных, не получающих циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином. колхицином или ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины) необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

Пищевое взаимодействие

Имеются сообщения о том. что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Для контроля концентрации циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЭЖХ, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка. то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального определения концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени следует использовать специфические моноклональные антитела. Возможно также проведение параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию. Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке — это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

При лечении Сандиммуном Неоралом требуется регулярный контроль АД. При повышении АД должна быть назначена соответствующая антигипертензивная терапия. Поскольку имеются редкие сообщения о незначительной обратимой гиперлипидемии при проведении терапии Сандиммуном. рекомендуется до начала лечения и через 1 месяц после его начала провести определение концентрации липи-дов в крови. В случае выявления повышенной концентрации липидов следует рекомендовать диету с ограничением жиров и. при необходимости, уменьшить дозу препарата. Циклоспорин повышает риск возникновения гиперкалиемии. особенно у больных с нарушением функции почек. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина I! и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях рекомендуется контроль концентрации калия в крови. Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии. особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде рекомендуется контролировать концентрацию магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости назначают препараты магния.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дополнительные указания для показаний, не связанных с трансплантацией

Дополнительные указания для применения при нефротическом синдроме

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном Неоралом. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном Неоралом структурные изменения в почках наблюдались без повышения концентрации креатинина в сыворотке. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом более 1 года. В редких случаях у больных с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т. ч. Сандиммуном), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные указания для применения при ревматоидном ащгоите

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении. следует помнить о повышенном риске возникновения лимфопрогиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при использовании Сандиммуна Неорала в комбинации с метотрексатом.

До по л н ительные указания для применения при псори азе Назначение больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек. У больных псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения Сандиммуном Неоралом. Лечение Сандиммуном Неоралом больных со злокачественными или предраковыми поражениями кожи возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии. Пациенты, находящиеся на лечении Сандиммуном Неоралом, не должны одновременно получать ультрафиолетовое излучение или ПУВА терапию.

Дополнительные указания для применения при атопическом дерматите

Поскольку опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с атопическим дерматитом в настоящее время все еще ограничен, использование препарата у этой категории пациентов не рекомендуется.

Назначение Сандиммуна больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек. Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она проходит либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфоаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. Лимфоаденопатия. сохраняющаяся несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы. Случаи простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения Сандиммуном Неоралом, но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aurejs. не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном Неоралом, но должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов. По причине потенциального риска возникновения злокачественных опухолей кожи, при лечении Сандиммуном Неоралом больных следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения или

ПУВА терапии.

Влияние на способность водить автомашину и работать с механизмами

В настоящее время нет данных о влиянии Сандиммуна Неорала на способность водить автомобиль и работать с механизмами.

ФОРМЫ ВЫПУСКА

Капсулы мягкие 10 мг. по 10 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Капсулы мягкие 25 мг. по 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Капсулы мягкие 50 мг, по 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Капсулы мягкие 100 мг по 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Раствор для приема внутрь 100 мг/мл 50 мл во флаконе темного стекла, закрытом резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с пластмассовым колпачком, в комплекте с завинчивающейся крышкой и набором для дозирования (мерный шприц, трубка для забора раствора из флакона). Флакон в комплекте с крышкой и набором для дозирования вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Капсулы мягкие — при температуре не выше 25СС. Случайное повышение температуры до 30°С не влияет на качество препарата в форме капсул.

Раствор для приема внутрь — при температуре не выше 30°С. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте. Список Б.

СРОК ГОДНОСТИ

Капсулы мягкие: 3 гсда.

Раствор для приема внутрь: 3 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока

Годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

Раствор для приема внутрь:

НОВАРТИС ФАРМА АГ, ШВЕЙЦАРИЯ, ПРОИЗВЕДЕНО

НОВАРТИС ФАРМА С.А.С., ФРАНЦИЯ/ NOVARTIS

PHARMA AG, SWITZERLAND, MANUFACTURED BY

NOVARTIS PHARMA S.A.S., FRANCE

Капсулы:

НОВАРТИС ФАРМА АГ, ШВЕЙЦАРИЯ, ПРОИЗВЕДЕНО Р.П.

ШЕРЕР ГМБХ&КО.КГ, ГЕРМАНИЯ/ NOVARTIS PHARMA AG,

SWITZERLAND, MANUFACTURED BY

R.P. SCHERER GMBH & CO. KG, GERMANY

Clinician’s Brief

December 6, 2012

Alexander Werner, VMD, DACVD, Animal Dermatology Center, Studio City, California

Циклоспорин (CsA) являет циклическим полипептидным иммуносупрессантом, продуцируемым грибом Beauveria nivea. В 2003г в форме микроэмульсии (Atopica) был одобрен Американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, для лечения атопического дерматита у собак, весящих не менее 2 килограммов. Atopica была выпущена в жидкой форме для кошек и маленьких собак.

Механизм действия

CsA инактивирует фосфорилазу кальциневрина в Т-клетках, предотвращая транскрипцию генов, кодирующих интерлейкин-2 (IL-2), также эффективно, как и других цитокинов, IL-2, необходимый для актвации Т-клеток, особенно влияет на Т-хелперные клетки (Th1, Th2). Как результат, назначение CsA ингибирует активацию Т-клеток, природных клеток -киллеров и клеток Ларгенганса (те. клеток, представляющих антиген); он также снижает количество дермальных и эпидермальных лимфоцитов и макрофагов. Супрессия Th1 или Th2 ответов вызывает толерантность к антигену.

Дополнительные исследования показали, что CsA снижает секрецию и гиперпролиферацию цитокинов кератиноцитов, выпуск гистамина из тучных клеток и рост и дифференциацию В клеток. Несмотря на эти и другие потенциальные иммуномодуляторные эффекты, недостаточно исследований, для того, чтобы установить супрессию гуморального иммунного ответа, также как нарушение аллерген- специфичного IgE серологического или итрадермального тестирования с клещами домашней пыли и антигенами блох.

Поскольку CsA является высоколипофильной молекулой, которая плохо абсорбируется при приеме внутрь, он не должен назначаться в немодифицированном виде (в растительном масле). Модифицированная форма, усиленная гидрофильная микроэмульсия (ME), увеличивает биодоступность от 22% до 35% с и снижает индивидуальную вариабельность абсорбции. По итогам последующих обсуждений рекомендуется использование ветеринарной ME CsA формы (т.е.Atopica). Фармакинетика дженериков CsA варьирует, делая важным внимательное мониторирование пациентов при смене бренда. У автора есть свидетельства неудачного лечения при смене торговой марки дженериками.

Для оптимальной абсорбции, CsA должен назначаться 1 раз в день и не ранее 2 часов до приема или после приема пищи, хотя пролонгированный эффект назначения с пищей может быть незначительным. CsA широко распределяется в организме и связывается преимущественно липопротеинами плазмы. Концентрация в коже может быть в 10 раз больше концентрации в крови. Системный клиренс регулируется первично изоэнзимами цитохрома Р450 в печени; поэтому, элиминация препарата может быть модифицирована медикаментами, которые нарушают ее или конкурируют с этим путем элиминации (напр. противогрибковые азолы).

Показания/ Преимущества

Atopica предназначена (и наиболее часто используется) для лечения атопического дерматита собак и кошек (Фото 1 и 2). Системный обзор и метаанализ эффективности CsA в лечении атопического дерматита собак и кошек выявил равную эффективность в сравнении с глюкокортикоидами. Проводится оценка CsA для лечения различных дерматозов, поражающих собак и кошек и он может быть рассмотрен для лечения многих глюкокортикоид- отвечающих заболеваний.

Фото 1. Семилетняя стерилизованная самка грейхаунда с атопическим дерматитом. Обратите внимание на эритему и экскориации периокулярных регионов и региона губ.

Фото 2. Пациент с фото 1 с выраженной эритемой и экскориациями на плантарной поверхности лапы.

Стандартная доза составляет 5 мг/кг 1 раз в день для собак и 7 мг/кг 1 раз в день для кошек.Пациентам, которые демонстрируют пищеварительные расстройства, может требоваться снижение начальной дозы на 50% в течение 15 дней, а затем увеличение до полной дозы для адаптации к препарату. Альтернативно, могут быть назначены противорвотные препараты в течение индукционного периода (метоклопрамид в дозе 0.2 -0,4 мг/кг каждые 12 часов или маропитанта цитрат в дозе 2 мг/кг 1 раз в сутки в течение первых 4 дней после каждого изменения дозы).Метоклопрамид может увеличить абсорбцию CsA, ускоряя опорожнение желудка; однако, автор не наблюдал негативные клинические эффекты при дозах, используемых в лечении дерматологических состояний у собак. Большинство пациентов демонстрируют заметное уменьшение выраженности симптомов (больше 30%, у одного автора) в пределах 4 недель, хотя максимальное улучшение может быть видно в течение 16 недель.

Как достигается только достаточный эффект (субьективно определяемый владельцем и ветеринаром), препарат может задаваться в полной дозе 1 раз в 48 часов. У некоторых пациентов интервал между приемами препарата может временно увеличиваться или даже может прекращаться прием препарата в период, когда заболевание адекватно контролируется. Пациенты с персистирующими расстройствами пищеварения могут хорошо его переносить и отвечать на него при применении более низких, но более частых доз. Пациенты, которые хорошо переносят препарат, но не достигают достаточного ответа, могут получать более высокие дозы CsA, но автор рекомендует мониторинг CsAв крови при измерении его концентрации в этих случаях.

Противопоказания/Побочные действия

Несмотря на вариабельность у различных пациентов и брендов препарата (т.е. абсорбция препарата, метаболизм, эффект), требуется мониторинг уровней в сыворотке или цельной крови для подбора необходимых доз CsAдля оптимального лечения у большинства больных собак. Концентрации CsA в крови могут мониторироваться у пациентов, получающих дозы выше чем стандартные, пациентов, демонстрирующих персистирующие побочные эффекты или кошек (особенно в течение начального лечения). Поскольку коммерческие лаборатории различаются по референсным интервалам и по тестированию сыворотки или цельной крови, серии образцов должны посылаться в ту же самую лабораторию для сопоставимости.

Побочные реакции на CsA включают пищеварительные расстройства (напр. анорексия, рвота, диарея) в течение индукции, но обычно исчезают в течение нескольких недель. Менее частые побочные реакции у собак включают гипертрихоз, гиперплазию десен и необычные реакции, возможно вследствие бактериальной инфекции (напр. папилломатоз, псориазиформно-лихеноидный дерматит),которые могут быть минимизированы соответствующим назначением антибиотиков и снижением дозы CsA. Редкие случаи побочных эффектов вклчают усиление зуда после назначения препарата у собакм и увеличенная встречаемость инфекций верхних респираторных путей и фатальный токсоплазмоз у кошек.

CsA не рекомендуется для пациентов с вирусной лейкемией кошек и вирусным иммунодефицитом кошек или злокачественной неоплазией в анамнезе. Реактивация латентного токсоплазмоза после применения CsA сообщается в редких случаях трансплантации. Увеличенные уровни глюкозы крови, азота мочевины и уровней креатинина отмечены у кошек, получающих CsA; поэтому, рекомендуется стандартный мониторинг биохимических показателей крови. Ретроспективное исследование частоты мочевых инфекций у собак, леченных CsA, показало в 30% случаев положительные бактериальные культуры в отсутствие клинических симптомов инфекции мочевого тракта. Общий анализ мочи с получением культуры должен быть частью стандартного мониторинга у пациентов, получающих CsA.

Пациенты с нарушенным метаболизмом глюкозы должны внимательно мониторироваться, вследствие сообщений о нарушениях гомеостаза глюкозы после применения CsA. В одном исследовании, сывороточный фруктозамин и концентрации глюкозы крови были значительно выше, а сывороточные концентрации инсулина были значительно ниже после применения CsA. Эффект применения на пациентов, предрасположенных к сахарному диабету остается неясным, сообщений о долговременных исследованиях этого эффекта не имеется. Рекомендуется внимательный мониторинг концентрации глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом в течение индукции терапии CsA.

CsA может взамодействовать с другими препаратами, в связи с его метаболизмом в печени и метаболизомом цитохрома Р450.Одновременное назначение кетоконазола, по сообщениям, значительно снижает эффективную дозу CsA. В недавнем исследовании сообщалось об отсутствии разницы в концентрациях CsA в коже или крови среди собак, получавших 5 мг/кг CsA1 раз в сутки в монорежиме или 2,5 мг/кг CsA.1 раз в сутки с 2,5 мг/кг кетоконазола 1 раз в сутки.

CsA в настоящее время оценивается для лечения различных дерматозов и может быть рассмотре для любого заболевания, отвечающего на кортикостероиды. В кратком обзоре нескольких ветеринарных источников перечисляется около 30 дерматологических заболеваний, при которых назначается CsA. Однако, поскольку количество опубликованных исследований по типу случай-контроль пока ограничено, врачам общей практики не рекомендуется назначать CsA при дерматологических состояниях без надлежащего обследования и диагноза, тщательного обсуждения показаний и побочных эффектов с владельцами, соответствующего мониторинга в течение лечения и/или консультаций с узкими специалистами. Это,может быть, полезный препарат, но его неправомерное использование и/или злоупотребление имеет негативное влияние на пациентов.

В природе существуют вещества, способные подавлять клеточный и гуморальный иммунитет в животном организме, осуществляемый T-лимфоцитами. Это позволило успешно проводить пересадку органов и лечить заболевания, связанные с нарушениями иммунной системы. Одним из таких природных соединений является циклоспорин.

Описание

Открытие данного вещества связано с изучением грибковых штаммов Tolypocladium inflatum и Cylindrocarpon lucidum. Синтезированные ими биологически активные вещества, такие как циклоспорин А и С, проявляют иммунологическую активность в отношении лимфоцитарных клеток крови. Эту особенность впервые открыли в 1972 году ученые из швейцарской лаборатории компании «Сандоз». Было установлено, что по химической структуре циклоспорин является нейтральным липофильным циклическим эндекапептидом с выраженным специфическим иммуносупрессивным действием.

Препараты на его основе оказывают избирательное действие в отношении T-лимфоцитов, подавляют клеточный и гуморальный иммунитет. Циклоспорин в крови ингибирует выработку лимфокинов, что снижает лимфоцитарную активность, однако не оказывает влияния на процесс кроветворения и работу фагоцитов, что говорит о селективном действии данного соединения в организме.

Лекарственные формы

Обязательно должна прилагаться в комплекте с медикаментами, содержащими циклоспорин, инструкция по применению. Кроме прочего, она включает информацию о форме выпуска лекарства. Препараты с этим веществом выпускают в виде:

• мягких капсул с дозировкой 25, 50 и 100 миллиграммов;
• спиртового раствора для приема внутрь со 100 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре раствора;
• масляного раствора для приема внутрь со 100 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре раствора;
• концентрата для изготовления раствора для инфузионного введения с 50 и 650 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре;
• глазных капель с 500 микрограммами циклоспорина в одном миллилитре.

В зависимости от лекарственной формы применение будет разным: для внутреннего приема, для инъекций, для местного применения.

Считается, что по скорости всасывания активного компонента, времени накопления наивысшей концентрации в крови капсулы и раствор для внутреннего приема считаются эквивалентными.

Препарат «Циклоспорин»: аналоги

На фармацевтическом рынке имеется ряд лекарственных средств, выпускаемых в одинаковой фармацевтической форме и оказывающих практически одинаковое действие. Активным веществом у них является циклоспорин. Инструкция по применению синонимы иммунодепрессоров рассматривает как взаимозаменяемые лекарственные средства для подавления иммунных реакций.

Среди капсулированных медикаментов в мягкой желатиновой оболочке и жидких растворов оригинальным является препарат «Сандиммун Неорал» производства швейцарской фармацевтической компании «Новартис». Остальные лекарственные средства считаются воспроизведенными по подобию впервые созданной композиции с веществом циклоспорин. Аналоги, такие как препараты «Циклоспорин Гексал», «Экорал», «Циклопрен», «Циклоспорин А», выпускают в виде капсул или раствора для внутреннего приема или инъекций.

Основное их назначение - уменьшение отторжения при трансплантации внутренних органов или костного мозга. Лечат ими также аутоиммунные заболевания, о чем свидетельствует приложенная к препарату «Циклоспорин» инструкция по применению. Аналоги обладают такими же характеристиками и показаниями к использованию.

Механизм действия препарата «Циклоспорин А»

В основе действия всех иммунодепрессивных лекарств лежит избирательное влияние на Т-лимфоциты. Не исключение и препарат «Циклоспорин А». Инструкция подробно освещает основные фармакодинамические механизмы воздействия активного компонента, который соединяется с рецепторными образованиями внутри клеток. Происходит уменьшение выработки интерлейкинов и интерферона, снижается экспрессия рецепторов к ИЛ-2.

Медикамент "Циклоспорин А" снижает выработку антител, направленных на собственные клетки и ткани организма, которые они считают чужеродными и разрушают. Эта особенность позволяет снизить иммунологические нарушения и уменьшить активность аутоиммунных заболеваний.

Велика эффективность "Циклоспорина А" в отношении аллотрансплантата. Причиной отторжения пересаженных тканей и органов является активация иммунитета, созданного Т-клетками. Именно они активно начинают продуцироваться под действием трансплантационных антигенов и воздействовать на клетки трансплантата, приводя к их гибели.

Действие иммунодепрессора приводит к блокировке звена Т-клеток и ингибированию Т-лимфоцитов, возникающих при иммунных реакциях. Следовательно, эффективность препарата «Циклоспорин А» (инструкция свидетельствует об этом) достигается только после подавления антигенов трансплантата. Посредством разрушения взаимосвязи антигена с антителом предупреждается некроз клеток пересаженных органов.

Для чего применяют

Показания для использования препарата «Циклоспорин» инструкция по применению разделяет на две категории.

К первой относят трансплантацию или пересадку донорских тканей и органов. Медикамент используется для профилактики отторжения подсаженного органа или ткани. Обычно в качестве трансплантатов используют кожу, сердце, костный мозг, легкие, печень, почку, поджелудочную железу. Возможно применение препарата для устранения отторжения при использовании других иммуносупрессоров. Ко второй категории относятся аутоиммунные болезни в тяжелой форме. Также средство назначают при малой эффективности других препаратов.

При каких заболеваниях проводится лечение лекарством «Циклоспорин»? Инструкция по применению в числе показаний выделяет острые формы атопического дерматита и нейродермита, проявления псориаза, ревматоидного артрита, при котором поражаются и воспаляются мелкие суставы. Возможно применение при увеите в среднем и заднем участках глаза, когда воспаляются сосудистая оболочка и сетчатка, и нефротическом синдроме гормонозависимой и гормоноустойчивой природы.

Правила приема

Лечение препаратом рекомендуется проводить только под врачебным наблюдением в условиях стационара. Обычно используют внутреннее применение или капельное внутривенное введение, хотя предпочтение отдается приему внутрь раствора или капсул.

Посуда, применяемая для приготовления раствора для внутривенных инъекций, должна быть из стекла, а не из поливинилхлорида, чтобы не было реакции с касторовым маслом.

Для разведения концентрата используется физиологический 0,9-процентный раствор или 5-процентный раствор глюкозы. Практикуется разведение в пропорциях от 1:20 до 1:100, в зависимости от назначения. Вводится препарат медленно, от двух до шести часов.

Перед пересадкой органов или тканей заранее вводится раствор циклоспорина, примерно за четыре-десять часов. Для предупреждения проявлений аллергии параллельно назначаются противоаллергическое лечение и другие иммунодепрессанты. После двух недель препарата переходят на пероральное применение. Суточная доза, назначенная врачом, принимается за два раза через двенадцать часов.

Капсулы пьют целыми, не вскрывая оболочки, запивают водой. Препарат в жидкой форме перед употреблением внутрь разбавляют водой для питья в стеклянном стакане. В инструкции подробно описано, как нужно распаковывать упаковку и как набирать раствор градуированным шприцом из стеклянного флакона, чтобы правильно отобрать нужное количество препарата. После употребления раствора ополаскивают емкость водой и выпивают эту жидкость, чтобы не было потерь дозы.

Противопоказан одновременный прием лекарства и грейпфрутового сока, который снижает действие препарата, также во время лечения запрещена вакцинация живыми и ослабленными сыворотками от краснухи, полиомиелита, кори, паротита.

Дозировка

При трансплантации взрослым прием начинают с суточной дозы 10-14 миллиграммов на один килограмм веса. По истечении семи-четырнадцати дней лечения измеряется концентрация циклоспорина в крови. На нее влияют скорость всасывания и превращения в организме. Этот показатель важно контролировать, чтобы предотвратить побочные эффекты и исключить негативное взаимодействие с другими лекарствами. После этого суточная доза данного препарата снижается до 3-6 миллиграммов на один килограмм веса, она делится на два использования. Терапевтическое содержание циклоспорина в плазме при этом колеблется в пределах от 110 до 410 нанограммов на один миллилитр.