Этопозид инструкция по применению. Лекарственный справочник гэотар

Наименование: Этопозид

Наименование: Этопозид (Etoposide)

Показания к применению:
Герминогенные опухоли (опухоли яичка, хориокарциономы /рак, возникший из клеток наружного слоя зародыша — трофобластов/); рак яичников; мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого; болезнь Ходжкина (рак лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах и внутренних органах образуются плотные образования, состоящие из быстро растущих клеток) и неходжкинские лимфомы (рак, происходящий из лимфоидной ткани); рак желудка (этопозид применяют как для монотерапии, так и в составе комбинированной терапии).

Фармакологическое действие:
Противоопухолевый продукт из группы производных подофиллотоксина. Оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Этопозид специфичен в отношении следующих фаз митотического цикла: блокирует G2 фазу, вызывает гибель клеток в G2 фазе и поздней S-фазе. Этопозид не ингибирует сборку микротрубочек. Высокие концентрации (10 мкг/мл и выше) вызывают лизис клеток на входе в митоз. Низкие концентрации (0.3–10 мкг/мл) ингибируют вхождение клеток в профазу.

Фармакокинетика:
После в/в введения значения максимальной концентрации этопозида в плазме и кривые «концентрация-время» демонстрируют значительные индивидуальные колебания. Связывание с белками плазмы составляет примерно 90% (при концентрации 10 мкг/мл). Кажущийся объем распределения при достижении равновесной концентрации варьирует от 7 до 17 л/кв.см у взрослых и от 5 до 10 л/м 2 у малышей. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, в тканях мозга (в т.ч. в опухолях). Данные о выделении продукта с грудным молоком отсутствуют. Препарат проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости колеблются от неопределяемых до значений, составляющих 5% от концентрации в плазме. Немногочисленные данные позволяют предположить, что этопозид поступает в ткань опухоли мозга быстрее, чем в здоровую ткань мозга. Было показано, что концентрации этопозида в здоровой ткани легких выше, чем в легочных метастазах, а уровни, достигаемые в первичных опухолях миометрия сходны с таковыми в здоровой ткани миометрия. Препарат активно метаболизируется в организме. После в/в введения фармакокинетические параметры описываются 2-х фазной моделью. Однако некоторые данные позволяют предположить наличие пролонгированной третьей фазы. У взрослых с нормальной функцией почек и печени T1/2 примерно составляет 0.6–2 ч в изначальной фазе и 5.3–10.8 ч в терминальной фазе. У малышей с нормальной функцией печени и почек время полувыведения примерно составляет 0.6–1.4 ч в изначальной фазе и 3–5.8 ч в терминальной фазе. Приблизительно 40–60% дозы экскретируется с мочой в виде неизмененного вещества и метаболитов на протяжении 48–72 ч; менее 2–16% - с калом на протяжении 72 ч.

Этопозид способ применения и дозы:
Препарат назначают внутрь на протяжении 21 дня в дозе 50 мг/мкв. поверхности тела в день каждый день; потом в такой же дозе — на 28-й день. Возможны 4-6 повторных курса. Раствор для приема внутрь готовят с использованием только воды.
Для внутривенных инфузий применяют растворы с концентрацией активного вещества обычно 0,2 мг/мл (реже -до 0,4 мг/мл). Для приготовления инфузионного раствора с концентрацией 0,2 мг/мл концентрат разводят 5% раствором глюкозы или физиологическим раствором в соотношении 1: 100. Продолжительность инфузий может составлять от 30 мин до 2 ч. Рекомендуются следующие схемы парентерального (минуя пищеварительный тракт) применения этопозида: 1). по 50-100 мг/м кв. на протяжении 5-ти дней подряд; повторый курс через 2-3 недели; 2). на 1-й, 3-й и 5-й день -по 120-150 мг/м кв.; повторный курс через 2-3 недели.
Интервалы в лечении устанавливают индивидуально, в зависимости от восстановления гемопоэза (функции кроветворения), исходя из количества лейкоцитов, тромбоцитов. Обычно этот период составляет 3-4 недели. Доза может быть изменена с учетом эффективности продукта и его переносимости.
Инфузионный раствор готовят непосредственно перед применением, недопустимо его хранение более 48 ч. Этопозид несовместим с другими лекарственными препаратами.
Лечение продуктом должно проводиться в условиях специализированного стационара (больницы) врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических продуктов.
У больных с нарушениями функции почек дозу продукта снижают в соответствии с клиренсом креатинина (скоростью очищения крови от конечного продукта азотистого обмена -креатинина). У пациенток детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции (предупреждения беременности) во время лечения продуктом и на протяжении 3-х месяцев в последствии его окончания.

Этопозид противопоказания:
Гипервосприимчивость, нарушения функции печени и почек, миелосупрессия, ветряная оспа, поражение слизистой, сердечные аритмии, беременность, лактация, возраст (до 2 лет).

Лекарственное взаимодействие:
этопозид совместим с 5% раствором глюкозы и физиологическим раствором. Не надлежит смешивать с растворами, имеющими щелочные значения pH.

Этопозид побочные действия:
По объединенным данным различных исследований, включавших 2081 пациента, получавшего этопозид в качестве монотерапии как внутрь, так и в/в с использованием различных режимов дозирования при лечении разных злокачественных новообразований, наблюдались следующие побочные эффекты.
Гематологическая токсичность: лейкопения менее 1Ї109/л (3–17%), лейкопения менее 4Ї109/л (60–91%), тромбоцитопения менее 50Ї109/л (1–20%), тромбоцитопения менее 100Ї109/л (22–41%), анемия (0–33%).
Миелосупрессия является дозозависимым и дозолимитирующим эффектом. В случае лейкопении максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается через 7–14 дней в последствии введения. Наименьший уровень тромбоцитов отмечается через 9–16 дней в последствии введения. Восстановление функции костного мозга происходит обычно к 20-му дню. О кумулятивной миелосупрессии не сообщалось.
Были отмечены редкие случаи острого лейкоза (как с предлейкозной фазой, так и без нее) у больных, получавших этопозид в монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми продуктами.
Гастроинтестинальная токсичность: тошнота и рвота (31–43%), боль в животе (0–2%), анорексия (10–13%), диарея (1–13%), стоматит (1–6%), гепатотоксичность (0–3%), в т.ч. транзиторная гипербилирубинемия, увеличение уровня печеночных трансаминаз.
Тошнота и рвота – наиболее часто возникающие побочные эффекты обычно умеренной или средней степени выраженности, требующие отмены лечения у 1% больных, обычно немногим более выражены при пероральном приеме, нежели при в/в введении. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные средства.
Гипотензия: (1–2%).
После быстрого в/в введения отмечалась транзиторная гипотензия, не связанная с кардиотоксичностью или ЭКГ-изменениями. Для предотвращения этого осложнения рекомендуется проводить инфузию этопозида медленно (на протяжении 30–60 мин). При возникновении гипотензии обычно прекращают инфузию и вводят жидкости или проводят другую поддерживающую терапию. При возобновлении введения скорость вливания надлежит уменьшить.
Аллергические реакции: (1–2%).
Анафилактоидные реакции: озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и/или снижение АД - отмечались у 0,7–2% больных при в/в введении этопозида и у ≤1% больных при приеме внутрь. Эти реакции обычно наблюдались во время или сразу в последствии введения этопозида (см. «Меры предосторожности»). Сообщалось также о случаях гипертензии и/или приливов крови к лицу. Нормализация АД обычно происходит на протяжении нескольких часов в последствии прекращения инфузии этопозида.
Иногда возникали отечность лица или языка, кашель, обильное потоотделение, цианоз, ощущение сдавливания в горле, ларингоспазм, боль в спине, потеря сознания. О возникновении апноэ, связанного с гипервосприимчивостью, сообщалось не часто. В редких случаях анафилаксия может приводить к летальному исходу.
Дерматологические реакции: обратимая алопеция (8–66%), иногда приводящая к полной потере волос. При использовании в рекомендованных дозах могут наблюдаться сыпь, крапивница и/или зуд. При использовании этопозида в дозах, находящихся в стадии исследования, сообщалось о развитии генерализованных зудящих эритематозных пятнисто-папулезных высыпаний, сопровождающихся периваскулитом.
Другие токсические проявления. Периферическая нейротоксичность (1–2%). Изредка отмечаются: остаточный привкус во рту, лихорадка, пигментация, дисфагия, слепота коркового генеза; наблюдался рецидив лучевого дерматита (1 случай), метаболический ацидоз, токсическое действие на ЦНС (необычная усталость, затруднение при ходьбе, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног, слабость), мышечные судороги, гиперурикемия; флебит (боль в месте инъекции), при попадании под кожу – выраженное местнораздражающее действие.

Форма выпуска:
Концентрат для инфузий и приготовления раствора для приема внутрь во флаконах по 2,5 мл (50 мг); 5 мл (100 мг) и 10 мл (200 мг).

Синонимы:
Вепезид, Эпиподофиллотоксин, Вепсид, Веспид, Этозид, Цитопозид, Этопозид-Тева, Веро-Этопозид, Этопозид-Эбеве, Ластет, Этопос, Фитозид, Этопозид-ЛЭНС.

Условия хранения:
Список А. В защищенном от света месте.

Этопозид состав:
4-Деметилпиподофиллотоксин 9-- b -D-гликопиранозид.
1 мл продукта содержит 0,02 г этопозида.

Дополнительно:
Особые указания:
Этопозид надлежит использовать только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими продуктами и только в тех случаях, когда потенциальные выгоды от применения терапии этопозидом превышают риск возникновения тяжелых побочных эффектов. Должны иметься необходимые средства для адекватного лечения осложнений в случае их возникновения. С осторожностью назначают продукт больным с легкими и умеренными нарушениями функции печени, т.к. у этой категории больных повышается риск развития миелотоксичности. При назначении продукта больным с нарушением функции почек надлежит несколько снизить дозу и осуществлять регулярный контроль функции почек. Общий клинический анализ крови надлежит проводить до начала лечения этопозидом, через соответствующие интервалы в ходе лечения (например, через две недели) и перед каждым в последствиидующим курсом введения продукта. Лечение этопозидом надлежит приостановить в том случае, если число тромбоцитов снизится до 50000/куб.мм или абсолютное число нейтрофилов снизится ниже 500/куб.мм, или если число лейкоцитов упадет ниже 3000 в куб.мм. Терапия при наличии показаний может быть возобновлена в последствии возвращения числа клеток крови к приемлемому уровню. Следует учитывать, что комбинированная химиотерапия может повышать риск угнетения костного мозга и обязана использоваться с осторожностью. Если перед назначением этопозида проводилась лучевая или химиотерапия, то пациенту необходимо дать достаточное время для восстановления костного мозга. При использовании продукта повышается возможность возникновения инфекционных заболеваний. Гипотензивная реакция может быть уменьшена за счет увеличения времени инфузии. Больных надлежит предупредить о возможности тошноты и об обратимости облысения, возникающего в результате терапии этопозидом. Следует избегать экстравазации продукта, поскольку он оказывает выраженное раздражающее действие на окружающие ткани. При возникновении экстравазации надлежит немедленно прекратить инъекцию и оставшуюся порцию продукта ввести в другую вену. Безопасность и эффективность применения этопозида у малышей не установлена. Полисорбат 80 (содержащийся в качестве растворителя) вызывал тяжелые побочные реакции у недоношенных малышей. В экспериментальных исследованиях было показано, что этопозид оказывает тератогенное, мутагенное и эмбриотоксическое действие. Женщинам детородного возраста, получающим этопозид надлежит рекомендовать избегать зачатия. При использовании этопозида в период лактации рекомендуется прекратить кормление грудью. Предполагают, что риск и/или тяжесть периферической нейропатии могут увеличиваться при использовании этопозида одновременно с другими потенциально нейротоксичными продуктами (например, винкристином). Этопозид в концентрации 0.4 мг/мл в 5% ‘декстрозе или 0.9% растворе натрия хлорида стабилен на протяжении 24 ч при хранении при температуре от 2 до 8C. При работе с этопозидом надлежит надевать защитный халат, маску, перчатки и защищать глаза соответствующим образом. При случайном контакте раствора с кожей и слизистыми пораженную область необходимо немедленно тщательно промыть водой с мылом. Беременные сотрудницы не должны работать с такими цитотоксическими веществами, как этопозид. Имеются сообщения, что пластмассовые устройства, выполненные из акрила или акрилонитрилбутадиенстирола, ломаются и протекают при использовании неразведенного продукта этопозида для инъекций. Передозировка - не имеется информации о случаях передозировки этопозида у человека. Гематологические и желудочно-кишечные побочные явления будут основными проявлениями передозировки этопозида. Лечение должно быть симптоматическим. Антидот неизвестен.

Внимание!
Перед применением медикамента «Этопозид» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Этопозид ».

Этопозид — противоопухолевое средство, полусинтетическое липофильное производное подофиллотоксина. Нарушает синтез ДНК посредством ингибирования топоизомеразы II — фермента, принимающего участие в сборке синтезированных фрагментов ДНК. Действует преимущественно на клетки в поздней S- и ранней G2-фазах клеточного цикла. Цитотоксическое действие этопозида по отношению к нормальным клеткам проявляется только при применении в высоких дозах.
Фармакокинетика при в/в введении двухфазная: период полувыведения у взрослых с нормальной функцией печени и почек в α-фазе составляет около 1,5 ч, в β-фазе — 4-11 ч, у детей соответственно — 0,6-1,4 ч и 3-5,8 ч. Общий клиренс составляет 33-48 мл/мин.
Биодоступность при пероральном приеме — около 50% (в диапазоне 25-75%).
Около 97% этопозида связывается с белками плазмы крови. Проникает в плевральную жидкость, слюну, ткани печени, селезенки, почек, миометрия. Кажущийся объем распределения при достижении равновесной концентрации варьирует от 7 до 17 л/м2 поверхности тела у взрослых и от 5 до 10 л/м2 у детей. Проникает через плацентарный барьер и ГЭБ. Концентрация этопозида в СМЖ колеблется от минимально определяемой до составляющих 5% концентрации в плазме крови.
Этопозид метаболизируется в печени. Выводится преимущественно с мочой (44-60% в течение 2-3 сут), при этом 2/3 — в неизмененном виде. Около 16% этопозида выводится с калом.

Показания к применению препарата Этопозид

Моно- или полихимиотерапия злокачественных заболеваний — герминогенных опухолей (опухолей яичка, хорионэпителиомы), рака яичников, мелкоклеточного и немелкоклеточного рак легкого, лимфогранулематоза и неходжкинской лимфомы, рака желудка.

Применение препарата Этопозид

При пероральном применении этопозид назначают по 50 мг на 1 м2 ежедневно в течение 21 дня, затем в этой же дозе — на 28-й день лечения. Можно провести 4-6 повторных курсов.
Парентерально вводят только путем в/в вливаний. Возможны следующие схемы лечения:
1) по 50-100 мг на 1 м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней с повторением курса через 2-3 нед;
2) по 120-150 мг на 1 м2 поверхности тела на 1; 3 и 5-й день терапии с повторением курса лечения через 2-3 нед.
Для приготовления инфузионного р-ра этопозид разводят в соотношении 1:50-1:100 изотоническим р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы.
Интервалы в лечении устанавливают индивидуально в зависимости от степени угнетения кроветворения (контроль количества лейкоцитов , тромбоцитов в периферической крови). Обычно этот период составляет 3-4 нед.

Противопоказания к применению препарата Этопозид

Повышенная чувствительность к этопозиду, подофиллотоксину или другим его производным, выраженная миелосупрессия, тяжелые нарушения функции печени и почек, период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты препарата Этопозид

Лейкопения (максимальное снижение числа гранулоцитов происходит на 7-14-й день и восстанавливается к 20-22-му дню); возможны анемия, периферическая нейропатия, тошнота, рвота; реже — боль в животе, анорексия, диарея. Сообщалось о развитии стоматита (1-6%), повышении уровня билирубина, активности АсАТ и ЩФ. После быстрого в/в введения может развиться артериальная гипотензия; описаны единичные случаи кардиотоксического действия (развитие инфаркта миокарда, аритмий); их достоверная связь с применением этопозида не установлена. Возможны также: повышение концентрации мочевины и мочевой кислоты в плазме крови, озноб, гипертермия, бронхоспазм, обратимая алопеция (до 66%), при применении в высоких дозах — септицемия, дисфагия, преходящая слепота; известен один случай рецидива лучевого дерматита. местные реакции — флебит.

Особые указания по применению препарата Этопозид

Особую осторожность следует соблюдать при назначении этопозида пациентам, которые прошли курс терапии, вызывающей угнетение костномозгового кроветворения (лучевая или химиотерапия цитостатиками, обладающими миелосупрессивным эффектом); пациентам с ветряной оспой, опоясывающим герпесом; при поражении слизистых оболочек; при нарушениях сердечного ритма и риске развития инфаркта миокарда. Риск побочных эффектов возрастает у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, с нарушением функции печени, у больных эпилепсией, у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения , у детей, а также при использовании этопозида в комбинации с некоторыми лекарственными средствами.
Во время лечения этопозидом необходимо регулярно контролировать состав периферической крови. У пациентов с нарушением функции почек дозу этопозида снижают в соответствии с клиренсом креатинина.
Женщинам детородного возраста следует применять эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 3 мес после его завершения.
Парентерально вводят только в/в. Экстравазация р-ра этопозида может привести к локальному некрозу мягких тканей .
Во время лечения требуется осторожность при управлении транспортными средствами, работе с потенциально опасными механизмами и т.п.
Медицинскому персоналу следует соблюдать осторожность при работе с этопозидом, как и с другими цитостатиками. В случаях попадания этопозида на кожу немедленно вымыть ее водой с мылом.
Этопозид инактивируется 5% р-ром натрия хлорида в течение 24 ч или при нагревании до 1000 °C.
В период беременности прием этопозида противопоказан. Этопозид в высоких дозах может вызывать тератогенный эффект. Этопозид проникает в грудное молоко, поэтому до начала лечения следует прекратить кормление грудью.

Взаимодействия препарата Этопозид

Сопутствующий прием препаратов, вызывающих угнетение костномозгового кроветворения, может усилить отрицательное действие этопозида на гемопоэз.
В комбинации с этопозидом цисплатин, карбоплатин, митомицин С, циклофосфамид, кармустин (BCNU), винкристин, дактиномицин и цитарабин оказывали синергическое действие на клетки опухоли в моделях на животных.
Этопозид может образовывать преципитат в буферных р-рах, имеющих величину pH выше 8,0.
Возможно нарушение герметичности пластиковых флаконов и инфузионных систем, изготовленных из акриловой синтетической смолы или АСБ (полимер, составленный из акрилонитрила, бутадилена и стирена), при контакте с неразбавленным этопозидом для инъекций.

Передозировка препарата Этопозид, симптомы и лечение

Наблюдаются выраженная миелосупрессия и стоматит. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое.

Список аптек, где можно купить Этопозид:

• Санкт-Петербург

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Угнетает митоз, блокирует клетки в S-G 2 -интерфазе клеточного цикла, в более высоких дозах действует в G 2 -фазе. Цитотоксическое действие в отношении нормальных здоровых клеток наблюдается только при применении этопозида в высоких дозах.

Фармакокинетика

При приеме внутрь этопозид всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 50%. Распределение в спинномозговой жидкости низкое и вариабельное; концентрация в нормальной легочной ткани выше, чем при наличии метастазов в легких; определяется близкий уровень концентраций в тканях первичных опухолей и в нормальных тканях миометрия.

Отмечена прямая корреляция между коэффициентом связывания этопозида и уровнем в плазме крови здоровых людей и пациентов с раковыми заболеваниями. Метаболизируется в печени.

Конечный T 1/2 в среднем составляет 7 ч. Выводится почками - 44-60%, с фекалиями - до 16%, с желчью - 6% и менее.

Показания

Герминогенные опухоли (опухоли яичка, хориокарцинома), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, рак желудка (для монотерапии и в составе комбинированной терапии), саркома Юинга, саркома Капоши, нейробластома, (с метастазами в печень, в плевру), острый нелимфобластный лейкоз, мезотелиома.

Противопоказания

Выраженная миелодепрессия, выраженные нарушения функции печени и почек, беременность, детский возраст до 2 лет, повышенная чувствительность к подофиллину или его производным.

Дозировка

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, ; реже - тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота; редко - анорексия, мукозиты, диарея; при применении в высоких дозах - токсические реакции со стороны печени.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, повышенная утомляемость; поражение периферической нервной системы.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия; при применении высоких доз - метаболический ацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.

Аллергические реакции: озноб, лихорадка, бронхоспазм.

Дерматологические реакции: алопеция.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с другими препаратами, вызывающими миелодепрессию возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

При одновременном применении с цисплатином возможно уменьшение клиренса этопозида и увеличение его токсичности.

В высоких дозах может уменьшать клиренс этопозида и увеличить продолжительность его действия, при этом возможно усиление лейкопении.

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов с предшествующей лучевой или химиотерапией, с ветряной оспой, опоясывающим герпесом, при инфекционных поражениях слизистых оболочек, при нарушениях ритма, при повышенном риске развития инфаркта миокарда, нарушении функции печени, заболеваниях нервной системы (эпилепсия), хроническом алкоголизме, у детей старше 2 лет.

При нарушении функции почек дозу уменьшают в соответствии со значениями КК.

Перед началом и на фоне проводимой терапии следует контролировать картину периферической крови.

В экспериментальных исследованиях установлено, что этопозид оказывает мутагенное действие.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Формула: C29H32O13, химическое название: ]-9-[(4,6-О-этилиден-бета-D-глюкопиранозил)окси]-5,8,8a,9-тетрагидро-5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)фуронафто-1,3-диоксол-6(5аH)-он.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ противоопухолевые средства растительного происхождения.
Фармакологическое действие: противоопухолевое.

Фармакологические свойства

Этопозид является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Превалирующим макромолекулярным эффектом этопозида является действие на дезоксинуклеиновую кислоту. Механизм действия этопозида связан с ингибированием топоизомеразы II (фермент, который раскручивает дезоксинуклеиновую кислоту), воздействуя на топологическую (пространственную) структуру фермента, тем самым нарушает процесс репликации дезоксинуклеиновой кислоты, замедляет клеточный цикл, задерживает пролиферацию клеток. Этопозид не влияет на сборку микротрубочек. За счет повреждения дезоксинуклеиновой кислоты этопозид оказывает цитотоксическое воздействие. Гибель клеток зависит от концентрации и продолжительности воздействия этопозида. Этопозид имеет фазоспецифичный эффект с остановкой клеточного цикла в в начале G2-фазы и S-фазе. При этом этопозид отличается от других известных лекарственных средств подофиллотоксина, так как этопозид не вызывает накопления клеток в метафазе, но вызывает гибель клеток, которые готовятся к митозу, или предотвращает митоз (в низких концентрациях - 0,3 - 10 мкг/мл). В премитотической фазе высокие концентрации этопозида (10 мкг/мл и более) вызывают лизис клеток. Так же этопозид подавляет прохождение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что предотвращает синтез и репарацию дезоксинуклеиновой кислоты.
При приеме внутрь всасывание этопозида в желудочно-кишечном тракте вариабельно (при увеличении дозы всасывание снижается), биодоступность в среднем составляет приблизительно 50 % (в диапазоне от 25 до 75 %). При внутривенном введении значения максимальной концентрации этопозида в сыворотке крови и площадь под фармакокинетической кривой концентрация - время линейно зависят от дозы. После внутривенного введения максимальная концентрация этопозида составляет 30 мкг/мл и достигается через 1 - 2 часа. Этопозид определяется в плевральной жидкости, печени, слюне, селезенке, миометрии, почках, тканях мозга. Этопозид проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Данные о проникновении этопозида в грудное молоко отсутствуют. Значения уровня этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 14,3 % от содержания в сыворотке крови. Было показано, что в здоровой ткани легких уровень этопозида выше, чем в легочных метастазах, а его значения, которые достигаются в первичных опухолях миометрия, сходны с таковыми в здоровой ткани миометрия. В начале применения этопозида объем распределения составляет 27,8 литров, а при дальнейших введениях препарата объем распределения в равновесном состоянии составляет 18,4 - 25,2 литров. С белками сыворотки крови этопозид связывается на 97 %. Выявлена прямая корреляция между коэффициентом связывания этопозида и уровнем плазменного альбумина у пациентов с онкологическими заболеваниями и у здоровых добровольцев. Несвязанная фракция этопозида у больных раком в значительной степени коррелировала с уровнем билирубина. Этопозид подвергается активному метаболизму в организме. Выведение этопозида происходит в две фазы. У взрослых пациентов с нормальным функциональным состоянием печени и почек период полувыведения этопозида в начальной фазе составляет в среднем 0,5 - 3 часа, период полувыведения этопозида в конечной фазе составляет от 4 до 12 часов. У детей с нормальным функциональным состоянием печени и почек период полувыведения в начальной фазе в среднем составляет 0,6 - 1,4 часа, в конечной фазе - 3,0 - 5,8 часа. Плазменный клиренс этопозида составляет 47,1 - 50,7 мл/мин, почечный клиренс этопозида равен приблизительно 1/3 от плазменного клиренса и составляет 13,5 - 16,3 мл/мин. Общий клиренс и терминальный период полувыведения этопозида не зависят от дозы в диапазоне доз от 100 до 600 мг/м2. Около 40 - 60 % дозы этопозида выделяется из организма почками в виде метаболитов и в неизмененном виде в течение 2 - 3 суток; через кишечник выделяется менее 2 -16 % в течение 3 суток, билиарным путем выделяется 6 % и менее. Этопозид не кумулирует в сыворотке крови при назначении в дозе 100 мг/м2 в течение 4 - 5 дней. У пациентов с нарушением функционального состояния почек или/и печени плазменный клиренс этопозида замедляется.
Не проводили исследований канцерогенности этопозида в тестах на лабораторных животных. Для человека этопозид считается потенциально канцерогенным веществом.
Этопозид проявлял генотоксическое и мутагенное свойство в ряде тестов, включая тест обмена сестринских хроматид, тест Эймса, тест генных мутаций на клетках яичников китайских хомячков, тест хромосомных аберраций на крысиных или мышиных эмбриональных клетках и кроветворных клетках человека.
В экспериментальных исследованиях у крыс и мышей установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие этопозида.
При внутривенном введении этопозида крысам в период органогенеза в дозе 0,4 мг/кг в сутки (0,05 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) отмечалась тератогенное действие и эмбриотоксичность (экзэнцефалия, значительные скелетные аномалии, анофтальмия, энцефалоцеле), дозозависимая токсичность для материнского организма; при дозах 1,2 и 3,6 мг/кг в сутки (соответственно 0,14 и 0,5 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) наблюдалась резорбция эмбрионов соответственно в 90 и 100 % случаев. При интраперитонеальном введении этопозида мышам в дозе 1 мг/кг (0,0625 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) на шестой, седьмой или восьмой день беременности также отмечались тератогенность и эмбриотоксичность (значительные скелетные аномалии, нарушения формирования черепа). При интраперитонеальном введение этопозида мышам в дозе 1,5 мг/кг (0,1 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) на седьмой день беременности увеличивалась частота случаев пороков развития, внутриутробной гибели, снижения веса плодов.

Показания

Герминогенные опухоли яичка, герминогенные опухоли яичников, рак легкого, рак яичников, хориокарцинома, рак мочевого пузыря, нейробластома, саркома Капоши, саркома Юинга, неходжкинские лимфомы, рак молочной железы (с метастазами в печень, в плевру), острый миелобластный лейкоз, рак коры надпочечников, острый нелимфобластный лейкоз, мезотелиома, хорионэпителиома, лимфогранулематоз, рак желудка, острый монобластный лейкоз, трофобластические опухоли.

Способ применения этопозида и дозы

Этопозид вводится внутривенно, принимается внутрь. Доза и схема использования этопозида устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния кроветворной системы.
Перед внутривенным введением концентрат этопозида для приготовления раствора для инфузий разбавляют 250 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора хлорида натрия до конечной концентрации 0,2 - 0,4 мг/мл. Нельзя допускать контакта концентрата этопозида для приготовления раствора для инфузий с буферными водными растворами, которые имеют с рН более 8, так как возможно образование нерастворимого осадка. Приготовленный раствор этопозида не должен содержать нерастворенные частицы и должен быть прозрачным. Раствор, который имеет признаки выпадения осадка, необходимо уничтожить. Для приготовления раствора этопозида необходимо использовать только рекомендованные растворители. Концентрат этопозида для приготовления раствора для инфузий нельзя использовать неразбавленным. Этопозид вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 - 60 минут.
При внутривенном введении пациентам старше 3 лет: этопозид вводится внутривенно, в дозе 50 - 100 мг/м2 в сутки в течение 5 последовательных дней, повторение цикла проводят не раньше, чем через 3 - 4 недели; или, этопозид вводится внутривенно по 120 - 150 мг/м2 на 1, 3 и 5 день.
При приеме внутрь этопозид назначают по 50 мг/м2 каждый день в течение 14 - 21 дня с повторением циклов каждые 28 дней или по 100 - 200 мг/м2 5 дней подряд с интервалом в 3 недели.
Повторные курсы применения этопозида проводятся только при нормализации показателей периферической крови.
Дозу этопозида необходимо корректировать с учетом миелосупрессивного воздействия других лекарственных средств, которые используются в комбинации, или с учетом эффектов предварительной химиотерапии или/и лучевой терапии, которые могут снизить резерв костного мозга. При гематологических нарушениях (при количестве тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и нейтрофилов менее 1500 клеток в мкл), кроме миелосупрессии, которая вызвана онкологическим заболеванием, проведение следующего курса применения препарата откладывают до восстановления лабораторных показателей.
У пожилых пациентов коррекции дозы этопозида не требуется.
У пациентов с легким и умеренным нарушением функционального состояния почек (клиренс креатинина 15 - 50 мл/минуту), но с сохранной функцией печени дозу этопозида рекомендуется снижать на 25 %. При клиренсе креатинина менее 15 мл/мин использование этопозида противопоказано, так как отсутствуют клинические данные использования препарата у таких пациентов.
В настоящее время нет достаточных данных для выработки рекомендаций по коррекции доз этопозида для пациентов с нарушением функционального состояния печени легкой или средней степени тяжести. У больных с тяжелым нарушением функционального состояния печени использование этопозида противопоказано.
Использование этопозида должно проводиться под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими лекарственными средствами.
Этопозид может использовать как в монотерапии, так и вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами. При проведении комбинированного лечения необходимо учитывать кумулятивное миелосупрессивное воздействие всех лекарственных препаратов, которые входят в схему терапии. При комбинированном лечении при выборе дозы этопозида необходимо учитывать миелосупрессивное воздействие других противоопухолевых лекарственных препаратов, а также действие предшествующего лучевого лечения или/и химиотерапии. Доза и схема использования этопозида устанавливается индивидуально.
Перед использованием этопозида врачу необходимо оценить соотношение пользы и риска для каждого пациента, риск развития побочных реакций. Многие побочные реакции этопозида при раннем обнаружении являются обратимыми. При развитии тяжелых побочных реакций, необходимо снизить дозу этопозида или отменить его использование и начать соответствующую терапию. Возобновление лечение этопозидом должно проводиться с осторожностью и под тщательным контролем врача в отношении возможного повторения токсичности.
Этопозид в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий необходимо вводить внутривенно медленно (обычно в течение 30 - 60 минут), так как при быстром введении возможно развитие выраженной гипотонии. Временное снижение артериального давления обычно развивается вследствие быстрого внутривенного введения этопозида и не связано с кардиотоксичностью и изменениями на электрокардиограмме. Артериальное давление восстанавливается при прекращении введения этопозида и введении жидкости или другого поддерживающего лечения. Возобновление инфузии этопозида рекомендуется на более низкой скорости.
В отношении возможной экстравазации этопозида необходимо соблюдать осторожность, так как препарат оказывает выраженное местное раздражающее воздействие и в некоторых случаях может привести к некрозу окружающих тканей. При экстравазации или подозрении на нее (развитии чувства жжения) необходимо немедленно прекратить инфузию этопозида, вокруг места экстравазации следует ввести подкожно гидрокортизон и наложить 1 % гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет покраснение) под сухую повязку на сутки. Оставшуюся часть препарата необходимо ввести в другую вену. Вокруг пораженной области проводят подкожные инъекции гидрокортизона.
При использовании этопозида возможно развитие выраженной миелосупрессии (в том числе с летальным исходом) и, как следствие, возникновение кровотечения или инфекции. Подавление функции костного мозга является дозозависимым действием этопозида. Необходимо регулярно выполнять и контролировать развернутый клинический анализ крови перед началом терапии, в перерывах и перед каждым последующим курсом применения этопозида. Если до начала лечения этопозидом проводилась химиотерапия или/и лучевая терапия, то необходимо соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами терапии, чтобы обеспечить восстановление функционального состояния костного мозга. При снижении количества тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и абсолютного количества нейтрофилов до 1500 клеток в мкл (кроме миелосупрессии, которая вызвана онкологическим заболеванием), лечение этопозидом следует прекратить до полного восстановления клинических показателей крови. Максимальное снижение количества гранулоцитов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 10 - 14 день после внутривенного введения этопозида. Восстановление показателей периферической крови происходит, как правило, на 20 день после введения стандартной дозы этопозида.
У пациентов с развившейся в результате терапии этопозидом тромбоцитопенией следует соблюдать крайнюю осторожность при выполнении стоматологических вмешательств и инвазивных процедур. У таких пациентов необходимы регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты внутривенных инъекций и отказ от внутримышечных введений, контроль содержания крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным необходимо с осторожностью делать маникюр, бриться, осуществлять профилактику запора, чистить зубы, пользоваться зубными зубочистками и нитями, избегать падений и прочих повреждений, а также приема ацетилсалициловой кислоты и алкоголя, которые повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.
Из-за возможного риска развития инфекционных заболеваний пациентам с развившейся лейкопенией в результате терапии этопозидом может потребоваться применение антибиотиков. Следует отсрочить график вакцинации пациенту и проживающим с ним членам семьи (проводить через 3 - 12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии), необходимо отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита.
При развитии явлений тяжелой гематологической токсичности (при снижении количества нейтрофилов менее 500 в мм3 в течение более 5 дней или в сочетании лихорадкой, инфекцией; при снижении количества тромбоцитов менее 25000 в мм3), прочих проявлений токсичности III и IV степени, снижении клиренса креатинина менее 50 мл/мин необходимо скорректировать дальнейшие дозы этопозида.
У пациентов, которым проводили химиотерапию этопозидом, было описано развитие острого лейкоза, который может возникнуть с миелодиспластическим синдромом или без него. До настоящего времени неизвестны ни совокупный риск, ни предрасполагающие факторы, которые связаны с развитием вторичного лейкоза. Одними из факторов риска были предложены суммарная доза этопозида и схемы химиотерапии, которые не были четко определены. У пациентов с развившимся вторичным лейкозом, которые получали эпиподофиллотоксины, были выявлены 11q23 хромосомные аномалии. Такие же хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии, которая не содержала эпиподофиллотоксины, и при лейкозе, который встречается de novo. Средний период развития лейкоза после химиотерапии составляет примерно 32 месяца.
Пациенты, у которых низкая концентрация сывороточного альбумина, имеют повышенный риск развития токсичности этопозида.
У пациентов с нарушением функционального состояния почек или/и печени следует регулярно его контролировать, так как повышен риск накопления этопозида. У пациентов с печеночной или/и почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность при использовании этопозида.
До начала лечения этопозидом должны быть пролечены бактериальные инфекции.
При применении этопозида возможно развитие тошноты и рвоты. Тошнота и рвота развиваются приблизительно у 30 - 40 % пациентов, носят умеренный характер и обычно не требуют отмены этопозида. Для контроля тошноты и рвоты рекомендуется применять противорвотные лекарственные средства.
Анафилактические реакции («приливы» крови к лицу, озноб, тахикардия, бронхоспазм, диспноэ, снижение артериального давления, в том числе с возможным развитием летального исхода) обычно проявляются во время или сразу после введения этопозида. При развитии анафилактической реакции необходимо немедленно прекратить инфузию этопозида, начать проведение противошокового и симптоматического лечения (введение антигистаминных лекарственных средств, глюкокортикостероидов).
Женщины и мужчины репродуктивного возраста во время лечения этопозидом и не менее полугода после его окончания должны применять надежные методы контрацепции. Так как в процессе терапии этопозидом возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам необходимо рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом использования этопозида. Женщинам при применении этопозида необходимо немедленно сообщить врачу о предполагаемой беременности.
Безопасность и эффективность использования этопозида у детей не изучалась.
Перед применением раствора этопозида необходимо визуально оценивать его на предмет изменения цвета или выявления твердых частиц.
Этопозид в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий в качестве растворителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором риска для пациентов с патологией печени, эпилепсией, алкоголизмом, а также для детей.
Необходимо соблюдать осторожность при работе с этопозидом. Разведение этопозида должно проводиться в асептических условиях специально подготовленным персоналом, в специально отведенном помещении. При работе с этопозидом следует принимать все меры для предотвращения попадания препарата на слизистые оболочки и кожу, в частности пользоваться защитной одеждой (шапочка, халат, очки, маска, одноразовые перчатки). При попадании этопозида на слизистые оболочки или кожу необходимо тщательно промыть мылом и водой или большим количеством воды (глаза). Остатки этопозида и все материалы, инструменты, которые применялись для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, учитывая действующие нормативные акты уничтожения опасных отходов.
Во время применения этопозида необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), учитывая содержание в препарате этанола и возможность развития побочных эффектов (головокружение, сонливость, преходящая корковая слепота, угнетение сознания).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к подофиллину и его производным), выраженные нарушения функции печени, выраженные нарушения функции почек, выраженная миелосупрессия (количество тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и нейтрофилов менее 1500 клеток в мкл), острые инфекции (вирусной, грибковой и бактериальной природы, включая ветряную оспу, герпес), вакцинация живыми вакцинами (включая вакцину желтой лихорадки), возраст до 3 лет, беременность, период кормления грудью.

Ограничения к применению

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, заболевания головного мозга, алкоголизм, нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести, эпилепсия, возраст до 18 лет, пожилые пациенты.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование этопозида противопоказано при беременности и в период кормления грудью. Адекватных и строго контролируемых исследований использования этопозида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали тератогенный, эмбриотоксический, мутагенный эффекты этопозида, поэтому этопозид противопоказан при беременности. На время терапии этопозидом необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли этопозид с грудным молоком), во избежание токсического действия этопозида на ребенка. Женщины и мужчины репродуктивного возраста во время лечения этопозидом и не менее полугода после его окончания должны применять надежные методы контрацепции. Так как в процессе терапии этопозидом возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам необходимо рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом использования этопозида. Женщинам при применении этопозида необходимо немедленно сообщить врачу о предполагаемой беременности.

Побочные действия этопозида

Кровь и лимфатическая система: миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода), тромбоцитопения, лейкопения, анемия, нейтропения.
Нервная система и органы чувств: головокружение, периферическая нейропатия, нейротоксичность, повышенная утомляемость, необычная усталость, слабость, сонливость, затруднение при ходьбе, угнетение сознания, потеря сознания, гиперкинезия, акинезия, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног, судороги, преходящая корковая слепота, воспаление зрительного нерва.
Сердечно-сосудистая система: временное снижение артериального давления, аритмия, нарушение ритма сердца, тахикардия, инфаркт миокарда, повышение артериального давления, флебит, «приливы» крови к лицу.
Дыхательная система: кашель, ларингоспазм, ощущение сдавливания в горле, бронхоспазм, цианоз, интерстициальный пневмонит, апноэ, фиброз легких, пневмония.
Пищеварительная система: тошнота, рвота, анорексия, боль в области живота, воспаление слизистой оболочки пищевода, воспаление слизистой оболочки полости рта, мукозит, стоматит, эзофагит, диарея, затруднение глотания, извращение вкуса, остаточный привкус во рту, дисфагия, дисгевзия, запор, нарушение функции печени, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз печени, щелочной фосфатазы.
Мочеполовая система: нарушение функции почек, аменорея, гипоменорея, азооспермия, снижение фертильности, ановуляторный менструальный цикл.
Кожа и придатки кожи: обратимая алопеция, полное облысение, кожный зуд, пигментация кожи, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение, отек лица, пигментация, отек языка, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), рецидив лучевого дерматита, генерализованные зудящие эритематозные пятнисто-папулезные высыпания, которые сопровождаются периваскулитом.
Аллергические реакции: анафилактические реакции («приливы» крови к лицу, озноб, тахикардия, бронхоспазм, лихорадка, одышка, диспноэ, снижение артериального давления) с возможным развитием летального исхода.
Прочие: острый лейкоз, сепсис, лихорадка, боль в спине, мышечные судороги, гиперурикемия, метаболический ацидоз, синдром распада опухоли (в том числе с летальным исходом), реакции в месте введения (экстравазация (в том числе местнораздражающее действие, местное токсическое воздействие на мягкие ткани, боль, отек, целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), некроз окружающих тканей), боль в месте инъекции, флебит).

Взаимодействие этопозида с другими веществами

При совместном применении этопозид может усиливать миелосупрессивные и цитотоксические эффекты других лекарственных средств (например, циклоспорина, метотрексата), лучевой терапии.
При совместном применении этопозида и цисплатина усиливается противоопухолевое действие этопозида, но при этом необходимо учитывать, что у пациентов, прежде получавших терапию цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено. При совместном применении этопозида и цисплатина снижается клиренс этопозида.
При совместном применении этопозида и фенитоина увеличивается клиренс этопозида и снижается его эффективность.
Циклоспорин в высоких дозах может снижать клиренс этопозида и увеличить длительность его действия, при этом возможно усиление лейкопении.
При совместном применении этопозид усиливает действие непрямых антикоагулянтов (возрастает международное нормализованное отношение).
При совместном применении этопозид взаимно усиливает токсичность иммуносупрессивных лекарственных средств (фторурацил, циклофосфамид, доксорубицин, винбластин и другие).
При совместном применении натрия салицилат, фенилбутазон, салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками сыворотки крови.
При совместном применении возможно развитие перекрестной устойчивости между этопозидом и антрациклинами.
При совместном применении этопозида и амфотерицина B возрастает риск поражения почек, вероятность развития гипотензии и бронхоспазма.
При одновременном или последовательном использовании этопозида с лекарственными препаратами, которые вызывают угнетение функции костного мозга, или лучевой терапией возрастает риск развития миелосупрессии.
Этопозид фармацевтические несовместим с растворами, которые имеют щелочные значения рН (более 8).
На фоне терапии этопозидом может снижаться действие инактивированных вирусных вакцин, а также могут усиливаться побочные реакции живых вирусных вакцин. Из-за иммунодепрессивного действия этопозида и возможности развития тяжелой инфекции, в том числе с летальным исходом, противопоказано во время проведения химиотерапии использовать живые вакцины. Вакцинацию следует проводить через три месяца после завершения лечения.

Передозировка

При внутривенном введение этопозида в суммарной дозе 2,4 - 3,5 г/м2 в течение 3 дней развивался тяжелый мукозит и миелотоксичность. Так же при применении этопозида в дозах, превышающих рекомендованные дозы, сообщалось о развитии гепатотоксичности, метаболического ацидоза, усилении гематологической токсичности и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.
симптоматическая и поддерживающая терапия, контроль жизненно важных функций организма. Специфический антидот не известен.

МНН: Этопозид

Производитель: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Etoposide

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№005170

Период регистрации: 26.12.2011 - 26.12.2016

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Инструкция

Торговое название

Этопозид "Эбеве"

Международное непатентованное название

Этопозид

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/5 мл

Состав

1 мл содержит

активное вещество - этопозид 20,0 мг

вспомогательные вещества : кислота лимонная безводная, спирт бензиловый, макрогол 300, полисорбат 80, спирт этиловый 96%, азот.

Описание

Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Производные подофиллотоксина.

Код АТС L01CB01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения, пиковая концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от следовых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97 %.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в среднем составляет приблизительно 0,6 - 2 часа с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5,3 —10,8 часа.

Этопозид выводится с мочой в виде неизмененного вещества (29%) и метаболитов (около 15%) в течение 48-72 часов 2-16% выделяется с калом.

Фармакодинамика

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы П. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Показания к применению

Этопозид «Эбеве» представляет собой антибластомное средство, предусмотренное для внутривенного введения. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими онколитическими веществами для лечения следующих заболеваний:

Мелкоклеточный рак легких

Несеминомная опухоль яичка

Острая миеломоноцитарная и миелоцитарная лейкемия (как часть комбинированной терапии после неудачно проведенной индукционной химиотерапии)

Миелоидная лейкемия

Неходжкинские лимфомы

Болезнь Ходжкина

Карцинома хориона

Способ применения и дозы

Этопозид «Эбеве» должен вводится только квалифицированным персоналом, имеющим опыт в применении противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

Препарат вводится путем медленного вливания в течении 30 минут, немедленно после его растворения в 5% растворе глюкозы или 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций (диапазон концентраций должен составлять 0.2 мг/мл- 0.4 мг/мл).

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

Так как Этопозид «Эбеве» может вызвать подавление функции костного мозга, курс лечения не следует повторять чаще, чем через 10-20 дней. Для негематологических показаний курсы лечения не следует повторять чаще, чем через 21 день. Повторные курсы лечения препаратом Этопозид «Эбеве» рекомендуется проводить только после нормализации показателей периферической крови.

Следует избегать экстравазации препарата.

Дети: эффективность и безопасность препарата для детей установлены не были.

Применение препарата у лиц с почечной недостаточностью:

У пациентов с почечной недостаточностью, но с нормальной функцией печени рекомендуется снизить дозу препарата Этопозид «Эбеве» и держать под контролем минимальные гематологические показатели и функции почек.

Побочные действия

Очень часто ( 1/10):

Подавление функции костного мозга, преимущественно лейкопения и тромбоцитопения. Низкие уровни лейкоцитов наблюдаются от 5 до 15 дней (гранулоцитов от 7 до 14 дней) после применения препарата. Лейкопения обычно возникает чаще, чем тромбоцитопения и зачастую имеет форму тяжести от средней степени до серьезной (3 или 4 степени согласно ВОЗ). Восстановление картины крови обычно происходит в течении 24- 28 дней после введения последней дозы. Наблюдается также понижение гемоглобина примерно на 40%.

В тех случаях, когда уровень лейкоцитов падает ниже 2.000/мм3 или уровень тромбоцитов находится ниже 50.000/мм3, лечение следует прекратить до тех пор, пока у пациента не восстановятся приемлемые уровни лейкоцитов и тромбоцитов (лейкоциты выше 4.000/мм3 тромбоциты выше 100.000/мм3).

Тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита

Обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос

Часто (от  1/10 до  1/10):

Инфекции и кровотечения (в результате подавления функции костного мозга тяжелой формы)

Периферическая невропатия

Гипотензия (при быстром вливании препарата), данное явление можно устранить путем снижения скорости вливания

Стоматит

Подавление функции печени и почек

Иногда (от  1/1.000 до  1/100):

Озноб/дрожь, покраснение, тахикардия, затруднение дыхания, бронхоспазм, артериальная гипотензия в результате анафилактической реакции, проходящие после прекращения вливания

Судороги

Повышение кровяного давления

Прекращение или остановка дыхания со спонтанным восстановлением дыхания после прекращения лечения препаратом

Кашель, ларингоспазм, цианоз, интерстициальный пневмонит/фиброз легких

Повышение уровня ферментов печени

Отек лица, языка

Повышенное потоотделение

Редко (от  1/10.000 до  1/1.000):

Сепсис, лихорадка

Возникновение острой лейкемии без предлейкозной фазы, в результате лечения этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми средствами

Гиперурикемия

Спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение, усталость, остающийся привкус, временная корковая слепота

Пневмония

Боль в животе, запор, воспаление пищевода

Сыпь, крапивная лихорадка, пигментация, зуд

Очень редко ( 1/10.000) и неизвестно (имеющихся данных недостаточно для проведения оценки):

Нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда

Дерматит ранее облученной области

Аменорея, ановуляторные циклы, ухудшение репродуктивной функции, гипоменорея

Синдром Стивенcа- Джонсона

Токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом

Противопоказания

Повышенная чувствительность к этопозиду или другому компоненту препарата

Выраженное нарушение функции печени

Выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 15 мл/мин)

Серьезное подавление функции костного мозга

Внутриартериальная или внутриполостная инъекция (плевра, брюшная и прочие полости)

Период лактации

Лекарственные взаимодействия

Этопозид может усиливать цитотоксический и миелосупрессивный эффект других препаратов (например, циклоспорина). Было установлено, что терапия с применением высоких доз циклоспорина может усилить действие этопозида, а также снизить его клиренс.

Этопозид обычно назначается с другими цитостатическими средствами и было установлено взаимное усиление терапевтического эффекта между этопозидом и рядом цитостатических средств (например, метотрексатом и цисплатином). Этопозид усиливает цитотоксический и миелосупрессивный эффект других лекарственных средств.

Этопозид также усиливает действие пероральных антикоагулянтов.

Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками крови.

Экспериментально также была продемонстрирована перекрестная резистентность между антрациклином и этопозидом.

Вакцинация пациентов, с подавленным иммунитетом, в результате приема химиотерапевтических препаратов, живой ослабленной вакциной может привести к серьезной или смертельной форме инфицирования.

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Препарат фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН, а также есть риск образования осадка при растворении в буферных растворах с рН  8.

Особые указания

Этопозид "Эбеве" следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.

При работе с Этопозидом "Эбеве" следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой.

Беременный персонал не допускается к работе с цитостатическими средствами.

Концентрат, предусмотренный для приготовления растворов для вливания, не следует применять в неразведенном виде. Препарат следует разводить только изотоническим раствором натрия хлорида или глюкозы. Диапазон концентрации этопозида в восстановленном растворе для вливания должен составлять строго 0.2 мг/мл - 0.4 мг/мл. Следует использовать только прозрачные растворы, не содержащие механических частиц.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием Этопозида "Эбеве". Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом Этопозида "Эбеве". Если до начала терапии этим препаратом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50.000/мм3 или лейкоцитов ниже 2.000/мм3 терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

Прежде чем начинать лечение с применением Этопозида «Эбеве», необходимо проверить пациента на наличие бактериальных инфекций.

При возникновении анафилактических реакций, таких как озноб/дрожь, тахикардия, затруднение дыхания, бронхоспазм, артериальная гипотензия введение Этопозида "Эбеве" необходимо прекратить.

Этопозид «Эбеве» следует с осторожностью назначать пациентам с аритмией сердца, перенесенным инфарктом миокарда, нарушением функции печени, печеночной недостаточностью, периферической нейропатией, нарущениями со стороны мочеспускания, почечной недостаточностью, эпилепсией, церебральными нарушениями, воспалением слизистой оболочки полости рта.

При случайном экстравазальном введении следует немедленно прекратить инъекцию и оставшуюся порцию ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема) под сухую повязку на 24 ч.

Изредка у пациентов, получающих терапию Этопозидом "Эбеве" в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острая лейкемия, как с предлейкозной фазой, так и без нее. Общая накопительная доза (этопозид  2000 мг/м2) повышает риск развития вторичной острой нелимфобластной лейкемии.

Этопозид "Эбеве" является мутагенным и концерогенным препаратом, это следует учитывать при назначении долгосрочной терапии. Также Этопозид «Эбеве» может демонстрировать генотоксичные эффекты, поэтому мужчины и женщины, получающие терапию Этопозидом «Эбеве» должны использовать надежные методы контрацепции. Не рекомендуется рожать во время прохождения лечения, а также в течение 6 месяцев после лечения. Существует риск развития необратимого бесплодия, в результате лечения Этопозидом «Эбеве», поэтому рекомендуется проконсультироваться о сохранении спермы, прежде чем приступать к началу лечения.

Раствор Этопозида "Эбеве" для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, это следует принимать во внимание при назначении Этопозида "Эбеве" пациентам, злоупотребляющим алкоголем и пациентам принимающим дисульфирам, больным эпилепсией. Также препарат содержит бензиловый спирт, в результате чего Этопозид "Эбеве" не следует назначать детям в возрасте до 3 лет ввиду риска развития метаболического ацидоза. При применении бензилового спирта в дозах 90мг/кг/сут и выше повышается риск фатальных токсических реакций.

В случае контакта препарата с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки следует немедленно промыть водой с мылом.

Беременность и период лактации.

Есть данные о том, что Этопозид «Эбеве» может вызывать врожденные дефекты при его применении во время беременности, поэтому не следует назначать препарат время беременности, если этом нет острой необходмости. В случае если беременность наступила во время лечения, пациентке следует получить предродовую консультацию, при этом пользу от лечения следует взвесить по отношению к возможным рискам для плода.

Этопозид «Эбеве» строго противопоказан в период лактации.

Особенности влияние лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или другими потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптом: передозировка может привести к глубокой миелосупрессии и воспалению слизистых оболочек.

Лечение: эффективные антидоты неизвестны. Рекомендуется проводить поддерживающее и симптоматическое лечение.

Форма выпуска и упаковка