Что такое мдс в медицине. Миелодиспластический синдром у взрослых

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Миелодиспластический синдром (МДС) объединяет группу приобретенных заболеваний кроветворной системы, при которой патологический процесс начинается на уровне полипотентной стволовой клетки и обнаруживает себя нарушением пролиферации и дифференцировки клеток одного, двух или трех ростков кроветворения с их последующей гибелью в костном мозге (неэффективный эритропоэз).

В отличие от АА, стволовые клетки присутствуют в костном мозге больных МДС, хотя они функционально неполноценны. Костный мозг при МДС чаще бывает гиперклеточным, нормоклеточным и реже – гипоклеточным, тогда как в периферической крови обнаруживается рефрактерная анемия, нередко лейко- и/или тромбоцитопения.

В основе функциональной патологии полипотентных стволовых клеток лежат хромосомные изменения, которые обнаруживаются у большинства больных МДС. Они имеют клональный характер, аналогичный цитогенетическим изменениям при лейкозах. Хромосомные изменения при МДС разнообразны и включают транслокацию, инверсию и делецию хромосом. К наиболее характерным относятся: трисомия 8, моносомия 5, моносомия 7, делеция Y-хромосомы, делеция длинного плеча 7 (7q-), 11 (11q-), 13 (13q-), 20 (20q-), а также транслокации t(1;3), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(11;27), инверсия 3 хромосомы. У 20% больных наблюдаются множественные нарушения. Часто встречается делеция длинного плеча хромосомы 5 (у 30% больных). Причем установлено, что с этим плечом 5 хромосомы утрачиваются гены, отвечающие за синтез многих ростковых факторов, в том числе гранулоцитарно-макрофагального, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и многих других биологически активных веществ, регулирующих кроветворение.

Форма с подобной хромосомной патологией была даже выделена среди больных МДС в 5 q -синдром, который чаще встречается у женщин, характеризуется рефрактерной мегалобластной анемией и редко трансформируется в острый лейкоз (менее 5% больных).

Причины, вызывающие хромосомную патологию, неясны. В ряде случаев предполагается действие таких мутагенных факторов, как ионизирующая радиация, действие химических и лекарственных факторов.

Возникшая в костном мозге в одной полипотентной стволовой клетке цитогенетическая патология, обуславливающая в дальнейшем развитие МДС, способна воспроизводиться в потомках смутировавшей стволовой клетки, формируя таким образом патологический клон, клетки которого не способны к нормальной пролиферации и дифференцировке, что внешне проявляется их морфологической дисплазией и последующей костномозговой гибелью (неэффективный эритропоэз). Установлено, что 75% костного мозга при МДС имеют CD 95, маркер запрограммированной клеточной гибели – апоптоза. Это обуславливает различные типы цитопений в периферической крови больных МДС.

Заболеваемость МДС составляет 3 – 15 случаев на 100000 населения и частота его повышается до 30 случаев у людей старше 70 лет и 70 случаев – в возрасте старше 80 лет. Средний возраст больных – 60 – 65 лет, у детей МДС встречается крайне редко.

Клиника

Клиническая картина МДС не имеет специфических особенностей. Основные симптомы зависят от глубины и сочетания поражения ростков кроветворения. Основным признаком болезни является рефрактерный анемический синдром, проявляющийся нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью и другими свойственными анемии симптомами. У больных МДС с лейкопенией нередко возникают инфекционные осложнения (бронхиты, пневмонии идр.). Геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении наблюдается у 10 – 30% больных, и проявляется кровоизлияниями на коже и видимых слизистых, кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями.

Какой – либо характерной органной патологии при МДС нет: периферические лимфоузлы, печень и селезенка не увеличены.

Лабораторные данные.

Анемия различной степени выраженности наблюдается практически у всех больных МДС и чаще носит макроцитарный характер. Очень редко наблюдается гипохромия эритроцитов. Нередко присутствуют эллиптоциты, стоматоциты и акантоциты, а также базофильная пунктация и тельца Жолли в эритроцитах. В крови могут присутствовать ядросодержащие клетки красного ряда. Количество ретикулоцитов чаще сниженное.

Часто у больных в анализах крови имеется стойкая нейтропения , причем для гранулоцитов характерно наличие псевдопельгеровской аномалии (лейкоциты с двудольчатыми ядрами и дегрануляцией цитоплазмы).

Тромбоцитопения встречается у половины больных МДС. Среди тромбоцитов встречаются гигантские и дегранулированные формы.

У части больных МДС в анализах крови могут встречаться бластные клетки .

Костный мозг при МДС обычно гиперклеточный, но может быть нормоклеточным, а в редких случаях – даже гипоклеточным. Однако, всегда присутствуют черты дисэритропоэза : мегалобластоидность, многоядерность эритробластов, наличие митозов, патологических делений и ядерных аномалий, мостиков между ними, базофильная пунктация и вакуолизация цитоплазмы. У части больных в костном мозге повышено содержание сидеробластов с кольцевым расположением гранул железа вокруг ядра клетки.

Нарушение дифференцировки предшественников эритроцитов при МДС проявляется повышенным содержанием в них HbF (уровень которого в зрелых эритроцитах нормальный) и наличием в эритробластах пероксидазы и щелочной фосфатазы, что является характерным для нейтрофилов.

Дисгранулоцитопоэз в костном мозге проявляется задержкой созревания гранулоцитов на уровне миелоцитов, нарушением процесса грануляции цитоплазмы и снижением активности щелочной фосфатазы, что свидетельствует об их функциональной неполноценности, часто встречается гипо – или гиперсегментация ядер нейтрофилов.

Дисмегакариоцитопоэз характеризуется преобладанием микроформ и нарушенной отшнуровкой тромбоцитов.

При некоторых формах МДС выявляется повышенное содержание в костном мозге бластных клеток (от 5 до 20%).

При гистологическом исследовании костного мозга, полученного методом трепанобиопсии, у ряда больных имеет место повышенное образование ретикулиновых волокон, причем резко выраженный миелофиброз наблюдается у 10 – 15% больных МДС. Этому варианту МДС, характеризующемуся более выраженной гиперплазией и дисплазией клеток мегакариоцитарного ростка, с почти 100% наличием хромосомных аномалий, свойственны более выраженная анемия, тромбоцитопения и относительно короткая продолжительность жизни больных (медиана выживаемости 9 – 10 мес.).

Диагностика МДС основывается на наличии рефрактерной анемии, устойчивой к терапии витамином B 12 , фолиевой кислотой, железом и другими гематиками, которая нередко сочетается с нейтро- и тромбоцитопенией и наличием в пунктате костного мозга морфологических признаков дисгематопоэза (нарушения созревания кроветворных клеток).

Классификация МДС:

В настоящее время в клинической практике используются две классификации: Франко-американо-британской группы (FAB ) 1982 года и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 годам.

Дифференциальный диагноз

РА чаще всего приходится дифференцировать от витамин- B 12 - и фолиево-дефицитной анемий, при которых также имеется мегалобластное кроветворение и морфологические признаки дисплазии клеток красного ростка, свидетельствующие о неэффективном эритропоэзе. Быстрые клинический и гематологический ответы на терапию витамином B 12 или фолиевой кислотой указывают на причинную взаимосвязь между анемией и дефицитом этих витаминов.

РАКС необходимо дифференцировать с приобретенной сидеробластной анемией, обусловленной хронической свинцовой интоксикацией. РЦМД, при которой имеется панцитопения в периферической крови, напоминает апластическую анемию. Наличие нормальной клеточности костного мозга с морфологическими признаками дисмиелопоэза позволяет правильно верифицировать диагноз.

Классификация МДС (ВОЗ, 2008)

Нозологическая форма МДС	Изменения в крови	Изменения в костном мозге
Рефрактерная анемия (РА)	Анемия Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л	- дисплазия кроветворения < 10% в одном ростке кроветворения Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты < 15%
Рефрактерная нейтропения (РН)	Нейтропения Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л
Рефрактерная тромбоцитопения (РТ)	- тромбоцитопения Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС)	Анемия Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л	- дисплазия кроветворения. Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты > 15%
Рефрактерная цитопения с многоростковой дисплазией (РЦМД)	- цитопения по 2 – 3 росткам Бласты < 1% - моноциты < 1 х 10 9 /л	- дисплазия кроветворения < 10% в двух и более ростках кроветворения Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты (любое количество)
Рефрактерная анемия с избытком бластов I (РАИБ-1)	Цитопения любая Бласты < 5% - моноциты < 1 х 10 9 /л	Бласты 5 – 9%
Рефрактерная анемия с избытком бластов II (РАИБ-2)	Цитопения любая Бласты 5 – 19% - моноциты < 1 х 10 9 /л	- множественная дисплазия во всех ростках кроветворения Бласты 10 – 19% Палочки Ауэра ±
МДС неклассифици-рованный (МДС-Н)	Цитопения любая Бласты <1%	- дисплазия кроветворения < 10% в одном или несколь- ких ростках кроветворения Бласты < 5%
Синдром 5q-	Анемия Бласты < 1% - тромбоциты норма или увеличены	- нормальное или увеличенное количество мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами - изолированная делеция 5q Бласты < 5%

Гипопластический вариант МДС отличить от АА значительно труднее. В пользу гипоплазии при МДС говорит наличие хромосомной патологии, отсутствующей при АА, высокое содержание на гемопоэтических клетках проапоптических белков (CD 95) и низкий уровень щелочной фосфатазы в гранулоцитах при МДС в отличие от нормального содержания этого фермента при АА.МДС с избытком бластов отличается от острого лейкоза по количественному содержанию бластных клеток в костном мозге: все случаи с бластозом более 20% рассматриваются как острый лейкоз.

Лечение

Симптоматическая терапия

Ведущее место в лечении МДС занимает поддерживающая терапия, в первую очередь – переливание эритроцитарной массы, сопровождающееся введением десферала или деферазирокса для удаления избытка железа. Переливание эритроцитарной массы показано при снижении уровня Hb до 80 г/л и ниже, а частота ее зависит от динамики показателей красной крови. Для борьбы с геморрагическим диатезом используется введение тромбоконцентрата, показания те же, что и при лечении АА. При инфекционных осложнениях, обусловленных гранулоцитопенией, показано введение антибиотиков.

Патогенетическая терапия зависит от количества бластов к костном мозге. При выраженом бластозе (> 10%) необходимо регулярно проводить стернальные пункции, чтобы исключить трансформацию МДС в острый лейкоз (acuteleukemia , AL ). При увеличении бластов больше 20% терапия проводится по программам лечения AL .

Алгоритм лечения МДС (Савченко В.Г., Кохно А.В., Паровичникова Е.Н.)

Клеточность костного мозга
Гипоклеточный костный мозг		Нормо / гиперклеточный костный мозг
< 5% бластов	5 – 20% бластов	< 5% бластов	5 – 20% бластов
СуА	СуА	рчЭПО	Децитабин, азацитидин
АТГ	АТГ	Спленэктомия	FLAG, 7 + 3
Спленэктомия	Децитабин, азацитидин	Интерферон-α	МДЦ – 14 дней
рчЭПО	МДЦ – 14 дней, 6 – МП, мельфалан	Децитабин, азацитидин	6 – МП

В случаях количества бластов в костном мозге стойко ниже 20% для принятия решения о тактике лечения необходимо проведение трепанобиопсии, которая позволяет установить клеточность костного мозга. После чего терапия МДС может быть направлена на стимулирование кроветворения при гипоплазии костного мозга (рекомбинантный человеческий эритропоэтин – рч-ЭПО), иммуносупрессию с целью активации стволовых клеток (АТГ, CyA ), снижение гемолиза и секвестрации клеток крови (спленэктомия). При гиперклеточных вариантах или формах МДС с бластозом более 5% лечение должно включать подавление опухолевого роста (химиотерапию). В России наиболее подходящий алгоритм выбора терапии МДС, схема которого указана в таблице, сформулирован специалистами Гематологического научного центра: Савченко В.Г., Кохно А.В., Паровичниковой Е.Н. в 2012 году.

В последние годы для стимуляции эритропоэза у больных МДС, иногда успешно, используется рчЭПО: рекормон, эритростим, эпрекс, аранесп и др., который особенно эффективен при низкой концентрации в крови нативного ЭПО (< 500 ед/мл). РчЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или по 30000 – 40000 МЕ раз в неделю (при использовании пролонгированных форм эритропоэтина). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4 – 8 недель или снижение зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина 120 г/л. Через 2 месяца лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.

У белее чем трети больных МДС тяжесть тромбоцитопении может быть временно снижена введением интерферона-α, это позволяет избежать аллоиммунизации, обусловленной введением тромбоконцентрата.Терапия глюкокортикоидами при МДС не эффективна, хотя иногда может уменьшить интенсивность геморрагического синдрома.

У больных МДС с гипопластической фазой заболевания, как и при АА, эффективным оказалось проведение иммуносупрессивной терапии (СуА), которая не только блокирует действие Т-клеток-супрессоров, но и ингибирует клеточный апоптоз. Циклоспорин А назначается в дозе 5 мг/кг и вызывает гематологическое улучшение у 60больных этой группы (полные ремиссии развиваются реже, частичное улучшение – чаще).

Для лечения форм МДС РА, РАКС, РЦМД в качестве первичного метода лечения у пожилых (старше 60 лет) больных с гипоплазией кроветворения или при резистентности к циклоспорину в настоящее время широко применяется спленэктомия с биопсией печении. Наряду с лечебным эффектом данный подход позволяет исключить другие причины развития дисплазии кроветворения. Как правил, спленэктомия позволяет добиться длительных перерывов в гемотрансфузиях, улучшить качество жизни больных.

Использование цитостатических препаратов при РАИБ-варианте МДС в настоящее время считается самым эффективным лечением. До недавнего времени в качестве патогенетической терапии применяли в основном малые дозы цитозара и мелфалан. Схема лечения малыми дозами цитозара выглядит следующим образом. Вводят подкожно по 10 мг/м 2 2 раза в день в течение 14, 21 или 28 дней в зависимости от количества бластов и клеточности костного мозга. Мельфалан применяют в дозах 5 – 10 мг/м 2 в течение 5 дней peros . Такие курсы проводят раз в месяц, как правило, отполугода до 3 лет, с оценкой терапевтического эффекта каждые 2 – 4 месяца. Эффективной терапия считается при нормализации или относительной нормализации показателей периферической крови и костного мозга, при отсутствии или резком снижении зависимости от гемотрансфузий. Использование указанных схем лечения приводит к развитию частичной ремиссии у 56% больных. Однако, на выживаемость больных такая терапия существенно не влияет.

При тяжелом состоянии больных и невозможности проведения адекватной терапии при МДС-РАИБ-1 и -2 возможно назначать 6-меркаптопурин по 60 мг/м 2 в сутки peros в течение 3 лет.

В настоящее время делаются попытки использовать в лечении МДС талидомида и его аналога леналидомида, лишенного нейтротоксической активности, но являющегося мощным ингибитором протеаз. Применение леналидомида вызвало снижение трансфузионной зависимости у 67% больных, причем у 58% достигалась полная независимость от трансфузионной терапии. Стоит отметить, что этот препарат особенно эффективен при 5 q -варианте МДС, где его эффективность равна 91%, тогда как при других нарушениях кариотипа – только 19%.

У молодых больных до 60 лет в стандарты лечения МДС-РАИБ-2 входит полихимиотерапия. Используют курсы, применяемые в лечении острых миелобластных лейкозах: «7 + 3» и « FLAG ». «7 + 3»: цитарабин 100 мг/м 2 в/в капельно каждые 12 часов 1 – 7 дни курса и идарубицин 12 мг/м 2 в/в капельно 1 – 3 дни курса. « FLAG »: флударабин 25 мг/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни курса, цитарабин 2 г/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни курса + Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) 5 мкг/кг п/к ежедневно до выхода из цитопении.

Из других активно разрабатываемых препаратов в гематологической практике заслуживают внимание триоксид мышьяка, бевацизумаб (авастин) и др.

В последнее время в клиническую практику внедрены современные цитостатические препараты ингибиторы ДНК-метилтрансфераз. Механизм их действия связан с ингибированием процесса метилирования ДНК в клетках опухолевого клона, что приводит к повышению активности генов, регулирующих клеточный цикл и нормализации процессов дифференцировки клеток костного мозга. Два основных вещества зарегестрированы в России под названием децитабин (Дакоген), азацитидин (Ведаза). По опубликованным данным крупнейших международных исследований эффективность использования этих препаратов в лечении МДС составила 50 – 70%. Децитабин вводят в дозе 20 мг/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни раз в месяц. Таких курсов проводят4, далее оценивают эффект. При положительной оценке продолжают терапию в течение долгого времени до развития осложнений, при отсутствии эффекта используют другие препараты. Азацитидин вводят подкожно 75 мг/м 2 1 – 7 дни раз в месяц. Оценивают эффект через полгода, далее или продолжают терапию длительно или меняют препараты.

Необходимо знать, что самым серьезным осложнением химиотерапии, требующим иногда отмены лечения, является цитопения. Цитопения, как правило, проявляется снижением всех показателей крови (Hb , лейкоциты и тромбоциты). Тяжелыми состояниями, угрожающими жизни считается анемия менее 70 г/л, тромбоцитопения менее 20 х 10 9 /л, лейкопения менее 1 х 10 9 /л или нейтропения менее 0,5 х 10 9 /л. Такие состояния требуют обязательного стационарного лечения, проведения трансфузионной и антибактериальной терапии.

Единственным радикальным методом лечения МДС могла бы стать аллогенная трансплантация костного мозга, однако, применение этого метода ограничивается пожилым возрастом больных, подавляющее большинство которых старше 60 лет.

Прогноз при МДС остается неблагоприятным и зависит от варианта МДС. При РА трансформация в острый лейкоз наблюдается у 15% больных, а медиана выживаемости составляет 50 месяцев. При РАКС эти показатели составляют соответственно 8% и 51 месяц; при РАИБ – 44% и 11 месяцев.

Миелодиспластический синдром – группа патологических состояний, сопровождающихся нарушением процесса кроветворения. Заболевание приводит к изменению основных форменных элементов крови. При отсутствии терапии существует высокий риск развития лейкоза (рака крови).

Миелодиспластический синдром – что это значит?

Миелодиспластический синдром, МДС – болезнь, сопровождающаяся нарушением кроветворения миелоидной ткани. При заболевании происходит нарушение выработки зрелых клеток крови, в результате чего возникает дефицит отдельных видов. Сами клетки крови подвергаются видоизменению, плохо функционируют. Длительное течение болезни приводит к возникновению острого миелоидного лейкоза.

МДС нередко для простоты понимания пациентов специалисты именуют предлейкемией. В медицинской литературе прошлых лет можно встретить термины «дремлющий лейкоз» и «малопроцентный лейкоз», которые хорошо описывают клиническую картину данного нарушения. Подобные определения связаны с уровнем бластных клеток в костном мозге пациента. Превышение уровня в 20 % свидетельствует о наличии миелоидного лейкоза. Если концентрация меньше указанной, выставляют диагноз миелодиспластический синдром.

Миелодиспластический синдром – классификация

В зависимости от характера изменений, повреждаемого типа клеток различают следующие разновидности МДС:

1. Миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия – длится больше 6 месяцев. При проведении анализа крови фиксируются единичные бласты. В костном мозге обнаруживается дисплазия эритроидного ростка.
2. Рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией – характеризуется наличием единичных бластов, фиксируются панцитопения, рост уровня моноцитов. В костном мозге изменениям подвержено меньше 10 % клеток.
3. Миелодиспластический синдром с мультилинейной дисплазией – цитотпения, без увеличения бластных клеток.
4. Неклассифицируемый миелодиспластический синдром – характеризуется цитопенией, наличием единичных бластов. Концентрация их не превышает 5 %.
5. Миелодиспластический синдром с избытком бластов – цитопения без моноцитоза, без увеличения бластных клеток в периферической крови.
6. Миелодиспластический синдром, ассоциированный с изолированной делецией 5q – форма, обусловленная нарушением генного аппарата. В анализе прослеживаются анемия, тромбоцитоз; концентрация бластов превышает 5 %. При цитогенетическом исследовании обнаруживается изолированная делеция 5q гена.

Причины миелодиспластического синдрома

Зачастую специалистам, диагностировавшим миелодиспластический синдром (МДС), не удается установить конкретную причину возникновения патологии. При этом они всегда стараются выявить первопричину болезни. В зависимости от этого фактора принято выделять две формы миелодиспластического синдрома:

1. Идиопатический (первичный) – в большинстве случаев развивается без видимой причины, при отсутствии предпосылок.
2. Вторичный – является результатом присутствия других патологий (лимфома, лимфогранулематоз). В отдельных случаях патология может провоцироваться проводимыми накануне лучевой или химиотерапией.

Проводимый онкологами ряд исследований доказал повышенную вероятность развития МДС у людей с генетическими аномалиями:

• нейрофиброматозом;
• анемией Фанкони.

Первичный миелодиспластический синдром

Диагноз МДС первичной формы составляет 80–90 % всех случаев миелодиспластического синдрома. Этот тип патологии чаще регистрируется у пациентов зрелого возраста, пожилых людей после 60 лет. Однозначно назвать причины развития патологии медикам не удается. Одновременно с этим они выделяют ряд факторов, повышающих риск развития МДС в разы. Среди таковых:

• курение;
• проживание в зонах с повышенным радиоактивным фоном;
• вредные условия труда (постоянный контакт с нефтепродуктами, ядохимикатами);
• врожденные патологии (болезнь Дауна, синдром Фанкони).

Вторичный миелодиспластический синдром

Вторичный МДС встречается в 10–20 % случаев заболевания. Возникает патология в любом возрасте. Частой причиной врачи называют побочный эффект от проводимой химиотерапии и радиоволнового лечения. Кроме того, спровоцировать изменения в картине крови способны некоторые лекарственные препараты:

• Циклофосфамид;
• ингибиторы топоизомеразы (Топотекан, Иринотекан).

Миелодиспластический синдром – симптомы

Симптомы и клиническая картина болезни напрямую зависят от степени нарушения, стадии патологического процесса. В некоторых случаях возможно практически бессимптомное течение. У таких пациентов только во время профилактического осмотра диагностируется миелодиспластический синдром, как один из признаков заболевания крови. При этом пациенты жалуются на наличие неспецифических симптомов патологии:

• слабость;
• утомляемость;
• побледнение кожных покровов;
• головокружения;
• обморочное состояние.

Когда миелодиспластический синдром сопровождается снижением концентрации в кровяном русле, у пациентов могут фиксироваться периодические носовые кровотечения, обильная кровоточивость десен. Женщины могут отмечать появление меноррагии – обильных месячных. На поверхности кожных покровов появляются кровоподтеки. МДС с выраженным снижением нейтрофилов и агранулоцитозом сопровождается развитием частых простудных болезней, стоматитом. В тяжелых случаях у пациентов развивается пневмония.

Осложнения при миелодиспластическом синдроме

Нарушение работы системы кроветворения отрицательно сказывается на функционировании внутренних систем и органов. Снижение концентрации красных кровяных клеток провоцирует развитие кислородного голодания. В результате таких изменений первыми страдают нервная система и головной мозг. Однако главным из осложнений, которыми сопровождается миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия с избытком бластов, является миелоидный лейкоз.

Патология характеризуется разрушением клеток крови, трудно поддается лечению, часто приводит к гибели пациентов. Выходом из ситуации является аллогенная трансплантация костного мозга. Среди других возможных осложнений МДС:

• анемия;
• инфекционные заболевания.

Миелодиспластический синдром – диагностика

Перед тем как выставить диагноз миелодиспластический синдром, анализ крови проводят неоднократно. Развернутое исследование помогает установить, какой непосредственно тип клеток подвергается патологическим изменениям. Эта информация используется для назначения курса терапии в дальнейшем. Комплексное обследование пациента должно включать:

1. Исследование костного мозга – морфологическое обследование аспирата, трепанобиопсия с гистологией.
2. Генетический тест для выявления возможных хромосомных мутаций (цитогенетический анализ).

Миелодиспластический синдром – лечение

Лечение миелодиспластического синдрома должно осуществляться комплексно. Тактика терапии определяется клинической картиной, симптоматикой, характером лабораторных показателей. При отсутствии признаков анемии, инфекционных патологий специалисты занимают выжидательную тактику. При МДС с выраженной анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, при повышенном риске лейкоза назначают сопроводительную терапию. В тяжелых случаях показана .

При поздних формах болезни, выраженной клинике показан курс химиотерапии. Общепринятых стандартов данного типа лечения не существует. Специалисты активно занимаются разработкой новых лекарственных средств и препаратов. В отдельных случаях для остановки прогресса болезни, облегчения состояния пациента прибегают к иммуносупрессии.

Как лечить миелодиспластический синдром, какие препараты, в какой концентрации использовать – врачи определяют индивидуально.

1. Сопроводительное лечение является самой распространенной методикой терапии МДС. Оно предусматривает частые инфузии компонентов крови.
2. Длительное применение этой группы препаратов способно спровоцировать повышение концентрации железа в крови. Для исключения такой возможности назначают одновременно прием хелаторов, которые связывают железо и выводят его из организма.
3. При терапии МДС с отсутствием хромосомных мутаций используют иммуносупрессоры. Они подавляют иммунитет, способствуют снижению воспалительного процесса.
4. Невозможность трансплантации костного мозга является одним из показаний для проведения химиотерапии. Высокие дозировки этих препаратов используют, когда миелодиспластический синдром переходит в или имеет место рефрактерная анемия (увеличение концентрации бластов при гиперклеточном костном мозге).

Миелодиспластический синдром – препараты

Лечение МДС включает в себя несколько направлений. В комплексной терапии заболевания зачастую применяется множество лекарственных средств. Среди основных препаратов:

1. Иммуносупрессоры – помогают ликвидировать нарушения в иммунной системе, которые проявляются образованием аутоантител, развитием аутореактивных клонов Т-клеток. Представители этой группы: Циклоспорин, иммуноглобулин антитимоцитарный.
2. Ингибиторы гиперметилирования – назначаются при МДС высокого риска, с большой концентрацией бластов: Децитабин, Азацитидин.
3. Химиотерапия – применяется при повышенном риске перехода в лейкоз: Цитозар.
4. Стимуляторы тромбопоэза – применяется при выраженном снижении концентрации тромбоцитов, различных кровотечениях: Ромиплостим, Лонифарниб, Типифарниб.

Миелодиспластический синдром – народные методы лечения

Лечение миелодиспластического синдрома народными средствами не приносит результатов. Заболевание трудно поддается медикаментозной терапии, поэтому врачи утверждают об отсутствии эффекта от использования лекарственных растений. Самостоятельный прием народных средств, отваров, настоек может отрицательно сказаться на состоянии здоровья пациента.

Миелодиспластический синдром – диета

Специальная диета при миелодиспластическом синдроме не предусмотрена. Врачи рекомендуют составлять свое меню, придерживаясь стола №15. Рацион должен обладать калорийностью 3000 ккал, объем жидкости должен составлять 1,5–2 л. Ежедневное меню должно содержать следующие продукты:

• отварные яйца;
• крупы, макаронные изделия;
• овощи и фрукты, зелень;
• пшеничные отруби;
• масло сливочное.

Миелодиспластический синдром (МДС ) – группа гематологических заболеваний, обусловленных нарушением работы костного мозга по воспроизведению одного или более типов клеток крови: тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов. У людей, страдающих МДС, костный мозг, компенсируя естественный процесс уничтожения клеток крови селезенкой, не в состоянии воспроизвести их в нужном количестве. Это приводит к увеличению риска инфекций, кровоточивости и анемии, которая также проявляется усталостью, одышкой или сердечной недостаточностью. Развитие МДС может носить как спонтанный характер (без видимых причин), так и быть обусловленным использованием химиопрепаратов, облучения. Последний вариант МДС часто называют «вторичным», и хотя встречается он гораздо реже, хуже поддается лечению. Подавляющее большинство случае «первичного» МДС развивается у людей старше 60 лет, в детском возрасте болезнь встречается редко.

Клиническая картина МДС

В подавляющем большинстве пациенты обращаются за помощью с жалобами на усталость, утомляемость, одышку при физической нагрузке, головокружения – симптомами, связанными с развитием анемии. Остальным же пациентам диагноз устанавливается случайно, при лабораторном тестировании анализов крови, сделанных по другим причинам. Реже диагноз устанавливается при лечении инфекции, геморрагического синдрома, тромбоза. Такие признаки, как потеря веса, немотивированная лихорадка, болевой синдром, также могут быть манифестацией МДС.

Диагноз МДС

Диагностика МДС базируется, прежде всего, на лабораторных данных, которые включают:

• полный клинический анализ крови;
• цитологическое и гистологическое исследования костного мозга;
• цитогенетический анализ периферической крови или костного мозга для выявления хромосомных изменений.

Обязательные диагностические мероприятия при МДС

В обязательный перечень диагностических мероприятий входят:

1. Каждому пациенту должно быть проведено морфологическое исследование аспирата, взятого из костного мозга. Это требуется, однако, не является необходимым у пожилых пациентов, у которых установление диагноза МДС не изменяет тактику лечения или тяжесть состояния не позволяет провести исследование. Только на основании морфологического исследования диагноз МДС поставить невозможно – минимальные диагностические критерии не всегда ясны. Трудности возникают, потому что множество реактивных нарушений связано с дисплазией кроветворения, а умеренные диспластические изменения часто отмечаются у здоровых людей с нормальной кровью.
2. Каждому пациенту должна быть выполнена трепанобиопсия костного мозга. Гистология костного мозга служит дополнением к уже полученной морфологической информации, следовательно, биопсия должна быть выполнена во всех случаях подозрения на МДС.
3. У всех пациентов должен быть выполнен цитогенетический анализ.

Хромосомные нарушения подтверждают присутствие патологического клона и являются определяющими при решении вопроса о наличии МДС или реактивных изменений.

Классификация МДС основывается на количестве и типе бластных клеток, а также наличии хромосомных изменений, при этом тип МДС у пациента по мере развития заболевания может изменяться в сторону прогрессирования, вплоть до развития острого миелобластного лейкоза у 10% пациентов. Это система классификации используется ВОЗ.

Возможно, самая полезная система клинической классификации для МДС – Международная Прогностическая Система (IPSS). Эта модель была разработана для оценки таких переменных категорий как возраст, тип бластных клеток, генетические изменения. На основании этих критериев было выявлено 4 группы риска – низкий, промежуточный 1, промежуточный 2 и высокого риска.

Рекомендации по лечению основываются именно на отношении пациента к какой-либо из групп риска. Так пациент с низким уровнем риска может жить много лет прежде, чем потребуется лечение МДС, в то время как человек с промежуточным или высоким риском обычно нуждается в немедленном начале лечения.

Классификация МДС

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), основываясь на уровнях доказательности, издала предложения о новой классификации МДС.

1. Рефрактерная анемия (РА)
2. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)
3. Миелодиспластический синдром с изолированной del (5q)
4. Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (МДС-Н)
5. Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС)
6. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)
7. Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (РАИБ-1)
8. Рефрактерная анемия с избытком бластов-2 (РАИБ-2)

Вариант	Изменения в периферической крови	Изменения в костном мозге
Рефрактерная анемия (РА)	Анемия, отсутствие бластов	Дисплазия эритроцитарного ростка, менее 5% бластов, менее 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)	Двухростковая цитопения или панцитопения, отсутствие бластов и палочек Ауэра, менее 1х10 9 моноцитов	Дисплазия более чем 10% клеток в двух и более ростках кроветворения, менее 5% бластов, отсутствие палочек Ауэра, менее 15% кольцевых сидеробластов
Миелодиспластический синдром с изолированной del (5q)	Анемия, менее 5% бластов, нормальное количество тромбоцитов	Менее 5% бластов, отсутствие палочек Ауэра, изолированная del (5q)
Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (МДС-Н)	Цитопения, отсутствие бластов, отсутствие палочек Ауэра	Одноростковая дисплазия гранулоцитарного или мегакариоцитарного ростков, менее 5% бластов, отсутствие палочек Ауэра
Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС)	Анемия, отсутствие бластов	Изолированная дисплазия эритроидного ростка, менее 5% бластов, более 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)	Цитопения (бицитопения или панцитопения), отсутствие бластов и палочек Ауэра, менее 1х10 9 моноцитов	Дисплазия более чем 10% клеток в двух и более ростках кроветворения, менее 5% бластов, отсутствие палочек Ауэра, более 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (РАИБ-1)	Цитопения, менее 5% бластов, отсутствие палочек Ауэра, менее 1х10 9 моноцитов	Дисплазия одного и более ростков кроветворения, 5-9% бластных клеток
Рефрактерная анемия с избытком бластов-2 (РАИБ-2)	Цитопения, 5-19% бластов, возможно наличие палочек Ауэра, менее 1х10 9 моноцитов	Дисплазия одного и более ростков кроветворения, 10-19% бластов, палочки Ауэра

Лечение МДС

В настоящее время нет никакого иного способа радикального лечения МДС кроме пересадки костного мозга, хотя существует множество схем для контроля симптомов, осложнений и улучшения качества жизни.

• Высокоинтенсивная терапия требует стационарного лечения и включает интенсивную полихимиотерапию и трансплантацию стволовых клеток.
• Лечение низкой интенсивности включает методы, не требующие длительного стационарного лечения, проводящиеся в амбулаторных условиях или в условиях дневного стационара, – низкодозная химиотерапия, иммунодепрессивная, заместительная терапии.
• Пациенты моложе 61-летнего возраста с минимальными признаками и находящиеся в группе промежуточного риска 2 или высокого риска (ожидаемое выживание 0.3-1.8 года) требуют высокоинтенсивной терапии.
• Пациенты низкой или промежуточной 1 категории (ожидаемое выживание 5-12 лет) лечатся терапией с низкой интенсивностью.
• Пациенты моложе 60-летнего возраста с хорошим статусом и ожидаемым выживанием между 0.4 и 5 годами обычно лечатся схемами низкой интенсивности, хотя могут рассматриваться как кандидаты для высокоинтенсивной терапии, включая трансплантацию.
• Для пациентов с ограниченным сроком жизни рекомендуются поддерживающая и симптоматическая терапии и/или методы лечения низкой интенсивности.

Лечение низкой интенсивности

Поддерживающая терапия является важной частью лечения, и учитывает, как правило, пожилой возраст пациентов, она включает симптоматическую терапию, направленную на поддержание уровня лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Эта терапия призвана улучшить качество жизни и продлить её продолжительность.

• Трансфузия эритроцитарной массы необходима для купирования анемического синдрома. При необходимости неоднократных и массивных трансфузий возникает риск перегрузки железом, что требует использование хелатной терапии.
• Переливание тромбоцитов требуется для профилактики или купирования кровоточивости и, как правило, не ведёт к отдаленным осложнениям.
• Гемопоэтические ростовые факторы – белки, способствующие росту и развитию клеток крови, их использование позволяет сократить потребность в заместительных трансфузиях. Однако много пациентов с МДС не отвечают на ростовые факторы. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) могут увеличивать количество нейтрофилов, однако терапия только ими одними не рекомендуется. Рекомбинантный эритропоэтин (EPO, Procrit ® , Epogen ®) способствует увеличению числа эритроцитов и уменьшает зависимость от гемотрансфузий приблизительно у 20% пациентов с МДС.

Комбинированная химиотерапия, используя G-CSF наряду с EPO, может быть более эффективной, чем использование одного только EPO, особенно у людей из низкой группы риска при пониженном фоновом уровне EPO в сыворотке.

Иммунодепрессивные препараты могут быть эффективны у пациентов с гипопластическим типом кроветворения. Некоторые из этих пациентов, особенно молодые с ранней стадией болезни и гипоплазией, отвечают на иммунодепрессивные методы лечения, которые противостоят иммунной атаке на костный мозг. Использование иммунодепрессивной терапии может позволить 50-60% пациентам с HLA DR2 типом ткани прекратить заместительную терапию.

Схемы иммунодепрессивных методов лечения включают антитимоцитарный глобулин (ATG) и циклоспорин. ATG обычно используется в качестве внутривенной инфузии один раз в день в течение 4 дней, в то время как циклоспорин обычно назначает перорально (приём таблеток) на длительное время, до развития тяжелых осложнений или прогрессирования МДС на фоне лечения. Наиболее частыми осложнениями терапии ATG можно считать сывороточную болезнь, купируемую назначение стероидных гормонов.

Производные талидомида – препарата, стимулирующего иммунную систему и его аналоги (Revlimid ® , lenalidomide), – успешно используются в лечении других гемобластозов (лимфомы, множественная миелома).

Lenalidomide особенно эффективен у пациентов с анемией из низкой или промежуточной 1 групп МДС с повреждением 5 хромосомы (синдром 5q минус).

Химиотерапия

Низкие дозы цитостатиков в монорежиме могут быть рекомендованы для людей с промежуточным или высоким риском, которые не являются кандидатами для высокодозной терапии в силу различных причин.

• Цитарабин – наиболее широко изученный препарат, хотя частота достижения полной ремиссии при его использовании ниже 20%.
• Децитабин (Dacogen ®) – современный, весьма эффективный препарат, использование которого сопряжено с высоким риском осложнений.

Терапия МДС высокой интенсивности

Пациенты с промежуточным или высоким риском при МДС подлежат терапии режимами химиотерапии аналогично используемым для лечения острого миелобластного лейкоза ОМЛ. Однако это лечение рекомендуется относительно молодым людям (моложе 60 лет), с хорошим жизненным статусом и при отсутствии HLA-идентичного донора. Этот тип лечения лучше не применять у лиц старше 60 лет, а также при низком жизненном статусе или большом числе цитогенетических нарушений, так как сопряжен с тяжелыми осложнениями.

У некоторых пациентов поддерживающая терапия может обеспечить тот же результат, что и химиотерапия, но с более низким риском осложнений или токсичности. Некоторые пациенты добиваются большего успеха при проведении только симптоматической терапии осложнений МДС (анемии, инфекции, кровоточивости), не пытаясь излечить саму болезнь.

Как ранее упоминалось, трансплантация стволовых клеток является единственным видом лечения, который может привести к длительной ремиссии. Однако осложнения терапии могут превалировать над возможным эффектом. В прошлом пациентов старше 50 лет не рассматривали как кандидатов для такого лечения. Достижения последних пятнадцати лет позволили отодвинуть возрастную планку до 60 лет и старше. Однако приблизительно 75% пациентов с МДС на момент установки диагноза уже старше 60 лет, таким образом, обычная трансплантация может быть предложена только малой части пациентов.

Трансплантация рекомендуется для людей с промежуточным 1, промежуточными 2 и высоким риском моложе 60 лет и наличием идентичного донора, но не для пациентов с низкой группой риска. Хотя есть существенный шанс на получение ремиссии у пациентов из группы риска (60%), весьма высоки (более 40%) связанные с пересадкой смертельные случаи и частота рецидивирования в течение 5 лет. Возможно использование неродственных доноров, но в этой ситуации возраст пациента является важным фактором в успехе лечения.

Использование режимов пониженной интенсивности при трансплантации расширяет категории пациентов, которым можно провести это лечение, но долгосрочные результаты еще нуждаются в оценке. Пока создается впечатления о повышенной частоте рецидивов по сравнению со стандартной подготовкой к трансплантации.

У пациентов с МДС средняя продолжительность жизни зависит от категории риска и возраста. Есть значительные вариации течения болезни от пациента к пациенту, особенно в группе низкого риска.

Руководитель отделения гематологии
Медицинского центра Банка России,
кандидат медицинских наук
Колганов Александр Викторович

1455 0

Термин «миелодисплазия» применяется для описания морфологических аномалий, или дисплазии одной или более миелоидных линий гемопоэза, что является типичной чертой миелодиспластического синдрома (МДС) .

Согласно классификации ВОЗ (2008) опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей, МДС определяется как клональное заболевание гемопоэтических стволовых клеток, характеризующийся цитопенией, миелодисплазией, неэффективным гемопоэзом и повышенным риском прогрессии в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) .

Клинические различия между МДС и вторичным ОМЛ базируются исключительно на цитоморфологическом исследовании, поскольку пациенты с МДС имеют диспластический гемопоэз и количество миелобластов менее 20%, в то время как пациенты с количеством миелобластов более 20% относятся к ОМЛ.

Однако данные по исследованию простого нуклеотидного полиморфизма и секвентирования отдельных генов привели к выводу, что клональная популяция клеток при миелодиспластических синдромах может быть выше 20%. Геном при МДС и вторичном остром миелоидном лейкозе состоит из основного клона клеток, определяемого как мутантный кластер, имеющий более высокую массу мутантного аллеля.

При исследовании клеток костного мозга при МДС большинство клеток были клональны и неотличимы от клеток костного мозга при вторичном ОМЛ, даже при количестве миелобластов менее 5%. Это позволяет считать, что количество миелобластов не определяет объем клональной популяции при МДС и клональный гемопоэз занимает значительный плацдарм в костном мозге на ранних стадиях МДС.

Современные методы диагностики МДС включают исследование морфологии клеток периферической крови для исключения аномалий клеток крови и гемопоэтических клеток-предшественниц, биопсию костного мозга с определением клеточности, наличия фиброза, проведения цитогенетического и молекулярно-генетического исследования для идентификации хромосомных аномалий.

Морфологические аномалии при миелодисплазии представлены на рис. 24.

Рис. 24. Примеры морфологических аномалий при миелодисплазии

Миелодисплазии могут быть найдены и при других миелоидных новообразованиях, указанных в классификации ВОЗ (2008) и приведенных в табл. 28. (Классификация опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей, Swerdlow S.H. et al., (2008).

Таблица 28. Классификация миелоидных новообразований (ВОЗ, 2008)

Хотя разные субтипы миелоидных новообразований имеют разные характеристики, при них могут быть сходные морфологические аномалии. Пример тому - рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС) , ассоциированная с выраженным тромбоцитозом (РАКС-Т), которая имеет как миелодиспластический характер, так и миелопролиферативные характеристики эссенциальной тромбоцитемии. Возможно, что миелодиспластические данные различных миелоидных новообразований могут отражать общие генетические повреждения, лежащие в их основе.

Заболеваемость миелодиспластическими синдромами составляет 4-5 случаев на 100 000 населения в год. Он является наиболее частым миелоидным новообразованием в возрасте старше 80 лет. Относительными факторами риска являются курение, контакт с органическими растворителями, ионизирующее излучение, мужской пол, а также предшествующая терапия алкилирующими агентами и ингибиторами топоизомеразы II.

Патогенез МДС характеризуется повышенной пролиферативной активностью кроветворных клеток и их повышенным апоптозом. Установлено, что рецепторы смерти (Fas, ФНО-а и TRAIL) и Fas-ассоциированный домен смерти (FADD) могут быть гиперэкспрессированы при МДС. Внутренний путь апоптоза играет большую роль в апоптозе клеток при МДС.

Проапоптотические члены семейства Bcl-2 проявляют обратную регуляцию в группе низкого риска, что ведет к усиленной передаче сигналов апоптоза. Имеющиеся нарущения в митохондриях вследствие отложения в них железа приводят к выходу из них цитохрома с, что активирует каспазы и усиливает апоптоз.

Мутации митохондриальной ДНК выявлены более чем у половины пациентов с МДС. Кроме того, аутологичные CD8+ Т-лимфоциты могут супрессировать рост эритроидных и гранулоцитарных прогениторов при МДС. Появление признаков дисплазии кроветворных клеток служит морфологическим отражением неэффективности гемопоэза при миелодиспластических синдромах, а характер этой дисплазии (одно-, двух- и трехлинейная) определяет вариант МДС.

В 2008 г. ВОЗ разработала классификацию МДС, которая приводится ниже в табл. 29.

Таблица 29. Классификация миелодиспластического синдрома (ВОЗ, 2008)

Цитопенией является снижение уровня гемоглобина ниже 100 г/л, уровня тромбоцитов ниже 100,0х10 9 /л, абсолютного количества гранулоцитов ниже 1,8х10 9 /л. Пациенты с подозрением на МДС, но при неполном соответствии современным критериям, продолжительностью цитопении более 6 мес. и при отутствии других ее причин могут быть отнесены в категорию идиопатической цитопении неуточненного происхожения.

Такие пациенты требуют наблюдения с выполнением повторных стернальных пункций. Для диагностики, классификации и прогнозирования МДС необходимо исследование морфологии клеток периферической крови (эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов) и костного мозга (степень созревания гранулоцитов, мегакариоцитов и эритроидных клеток-предшественниц) с целью идентификации дисплазии.

Диспластические изменения должны присутствовать не менее чем в 10% клеток соответствующей линии (миелоидной, эритроидной или мегакариоцитарной). Окраска на железо должна проводиться во всех аспиратах костного мозга с целью выявления сидеробластов, которые должны составлять около 15% от всех эритробластов при РАКС или РЦМД-КС.

Исследование трепаната необходимо для уточнения клеточности и степени фиброзирования, наличия ретикулина, идентификации гипоклеточного костного мозга и перекреста миедиспластического/миелопролиферативного синдромов. При гипоклеточном костном мозге диагноз МДС подтверждает дисплазия миелодной и/или мегакариоцитарной линий, поскольку эритроидная дисплазия часто бывает при апластической анемии.

Проточная цитометрия не является обязательной для диагностики миелодиспластических синдромов в связи с отсутствием специфических иммунофенотипических данных. Выявление множественных цитометрических аберрантных аномалий может подтверждать диагноз МДС с интерпретацией связи с морфологическими и цитогенетическими данными.

Наиболее частыми находками являются аберрантная экспрессия антигенов миелобластных, созревающих миелоидных, моноцитоидных и эритроидных линий, снижение количества прогениторов В-лимфоцитов, повышение количества CD34+ клеток, хотя во многих случаях экспрессия антигенов недостоверна.

Международная прогностическая шкала при миелодиспластических синдромах

С целью прогнозирования течения МДС на основании анализа кариотипа, количества бластов в костном мозге и тяжести цитопении была разработана Международная прогностическая шкала (International Prognostic Scoring System - IPSS).

На основании ее были сформированы три группы пациентов с МДС, различающиеся по выживаемости и по риску трансформации в ОМЛ. На основании кариотипа в рамках IPSS были выделены группа благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза.

В дальнейшем в связи с расширением выявляемых хромосомных аберраций была разработана новая прогностическая шкала кариотипа - R-IPSS, содержащая пять самостоятельных вариантов кариотипа, согласующаяся с медианой выживаемости больных МДС.
Данная классификация приведена ниже (табл. 30).

Таблица 30. Международная прогностическая шкала МДС - R-IPSS

По данным С.В. Грицаева и др., с учетом критериев R-IPSS, среди пациентов с миелодиспластическими синдромами группа с очень хорошим прогнозом составила 3%, с хорошим - 48,2%, с промежуточным - 25,9%, высокого риска - 3,6%, очень высокого риска - 19,3%.

В то же время по критериям IPSS группа благоприятного прогноза составила 46,2%, промежуточного - 26,4%, неблагоприятного -27,4%. При объединении вариантов R-IPSS очень хорошей и хорошей подгрупп (51,3%), а также групп высокого и очень высокого риска (22,9%), достоверных различий по распределению пациентов по прогностическим вариантам кариотипа двух шкал не выявлено. Однако преимущества R-IPSS классификации состоят в следующем.

В ней представлены 10 дополнительных аберраций и сформированы пять самостоятельных вариантов кариотипа. Использование ее критериев дает возможность стратификации 84% пациентов с МДС. Критерии прогностической шкалы, согласно критериям R-IPSS, приведены в табл. 31.

Таблица 31. Критерии прогностической шкалы R-IPSS при МДС

В зависимости от количества баллов прогностической шкалы по критериям R-IPSS выделены категории риска с учетом выживаемости и эволюции в ОМЛ.

Однако R-IPSS не является динамической системой и может только прогнозировать исход при установлении диагноза у каждого пациента.

Изменения кариотипа при МДС

Основным компонентом МДС, согласно определению ВОЗ, является клональная природа миелодиспластического миелопоэза. Хотя для подтверждения существования клональной популяции гемопоэтических стволовых клеток могут применяться различные методики, наиболее весомой из них является определение хромосомных аномалий или дискретной реаранжировки генов с присутствием этих маркеров в выделенной популяции гемопоэтических клеток.

Благодаря этим методикам были найдены хромосомные аберрации в коммитированных миелоидных клетках-предшественницах почти у 50% пациентов с МДС; при этом гемопоэтические клетки с генетическими поражениями способны дифференцироваться до стадии зрелых миелоидных клеток.

При стойкой цитопении неуточненного происхождения и при отсутствии абсолютных морфологических критериев МДС как предполагаемое свидетельство наличия МДС рассматривают следующие хромосомные аномалии:

Несбалансированные аномалии: -7 или del(7q); -5 или del(5q); i(17q) или t(17p); -13 или del(13q); del(11q); del(12p) или t(12p); del(9q); idic(X)(13q);
- сбалансированные аномалии: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); inv(3)(q21;q26.2); t(6;9)(p23;q34);
- комплексный кариотип (наличие 3 или более хромосомных аномалий) плюс вышеупомянутые нарушения.

Наличие +8 и - Y, del(20q) изолированно без морфологических критериев не является доказательством наличия МДС. Также наличие других аномалий в случаях стойких цитопений без четких морфологических признаков дисплазии указывает на возможный диагноз МДС. При вторичном МДС наиболее часто встречаются несбалансированные аномалии: -7q/del(7q) и -5/del(5q) - в 50% и 40% соответственно (М.А. Пименова и др. 2013).

Некоторые цитогенетические аномалии, выявленные при МДС, определяются и при остром миелоидном лейкозе , что позволяет говорить об общем происхожении части этих двух заболеваний. Сбалансированные цитогенетические аномалии, в том числе реципрокные транслокации значительно реже наблюдаются при МДС (чаще встречаются несбалансированные хромосомные аномалии, отражающие присоединение или потерю хромосомного материала), чем при ОМЛ.

Определение основных и субклональных ведущих мутаций позволяет улучшить прогностику МДС и изменить клинические подходы к терапии. Во-первых, идентификация мутантных генов, ответственных за образование изначального клона, определяет клинический исход. Во-вторых, выявление субклональных ведущих мутаций, ассоциированных с малым мутантным клоном, определяет раннее выявление прогрессирования заболевания, включая эволюцию в ОМЛ.

В-третьих, количество ведущих мутаций у каждого пациента представляет значимый прогностический фактор в отношении средней безрецидивной выживаемости. К тому же характеристика генома пациента определяет программу терапии. Мутации ТЕТ2 ассоциированы с хорошим ответом на гипометилирующие препараты, в то время как мутации U2AF1 являются независимым предиктором плохого исхода при выполнении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) .

Таргетная терапия

Терапевтический потенциал эпигенетической таргетной терапии при ОМЛ может быть применим при МДС. Идентификация биологических путей, которые активируются при мутациях, могут служить для персонализации терапии у пациентов с МДС. Характеристика генома пациента до и после терапии является критерием эффекта.

При секвентировании генома (M.J.Walter et al., 2012), было показано, что идентичные соматические мутации выявлены в клетках костного мозга при ОМЛ, развившегося из МДС, и в клетках костного мозга у тех же пациентов при предшествующем заборе в фазе МДС. Была выявлена клональность в 85-90% нефракционированных клеток костного мозга этих пациентов как в фазе МДС, так и в фазе острого миелоидног лейкоза, независимо от количества бластов.

Секвентирование генома выявило, что количество опухолевых клеток костного мозга не различалось при МДС и вторичном ОМЛ; поэтому можно считать, что МДС такой же клональный, как и вторичный ОМЛ, даже при нулевом уровне миелобластов. Изначальный мутантный клон предсуществующего МДС присутствует и при вторичном ОМЛ, хотя в некоторых случаях он дополняется дочерними субклонами.

Вследствие приобретения новых мутаций в процессе эволюции субклоны содержат повышенное количество мутаций. Эти данные показывают, что клетки миелоидной линии (незрелые клетки-предшественницы эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, мегакариоцитов) являются клональными у пациентов с МДС на любой стадии, не только после трансформации в ОМЛ.

Согласно современной модели концепции патофизиологии миелодисплазии (M. Cazzola et al, 2013), появление основных ведущих мутаций в незрелых гемопоэтических клетках ведет к повышенному их самовосстановлению. Мутации, типично вовлекающие гены сплайсинга РНК или метилирования ДНК, дают клеткам селективное преимущество и определяют локальную клональную экспансию.

Имея клональное преимущество, мутированные гемопоэтические стволовые клетки активно мигрируют и прогрессивно заселяют другие зоны костного мозга, приобретая полное клональное доминирование в организме. Клональные клетки в дальнейшем приобретают множество основных и сопутствующих мутаций, усиливающих клональную пролиферацию.

В конечном итоге клетки костного мозга, происходящие из клона, имеют изначальные ведущие мутации плюс дополнительные мутации. Сопутствующие мутации могут иметь или не иметь отношение к развитию клиники заболевания, но являются причиной аномальных дифференцировки/созревания клональных гемопоэтических прогениторов и прекурсоров.

Нарушение пролиферации и/или дефектного созревания и/или избыточного апоптоза более часто ведут к дисплазии, неэффективному гемопоэзу и цитопении в периферической крови; однако при мутации некоторых ведущих генов может наблюдаться лейкоцитоз или тромбоцитоз.

Приобретение клональными клетками субклональных ведущих мутаций типично вовлекает гены модификации хроматина, регуляции транскрипции или сигнальной трансдукции, вызывая образование субклонов гемопоэтических стволовых клеток с дальнейшим нарушением способности к дифференцированию и созреванию.

В результате количество бластов прогрессивно нарастает, что ведет к развитию ОМЛ. При этом нет моноклональности в строгом смысле слова, но наличие мозаицизма клона/генома характеризует различные наборы соматических мутаций (концепция внутриклональной или внутриопухолевой гетерогенности). Авторы исследовали достоверность сочетания пар мутантных генов с менее чем четырьмя мутациями с прогностической группой у пациентов с МДС. Данные в табл. 32.

Таблица 32. Сочетание пар мутантных генов и прогностические группы при МДС

В приводимой ниже схеме (рис. 25) представлено сочетание отдельных мутантных генов и групп генов при МДС. Представлены ведущие гены, группы генов и значимость их мутаций при определении цитогенетических групп риска (благоприятная, промежуточная, неблагоприятная).

Рис. 25. Взаимосвязь мутантных генов и прогностических групп при МДС

Клональная архитектура

Клональная архитектура МДС была изучена при идентификации мутации гена TET2. Клетки CD34+ пациентов с МДС были фракционированы на незрелые CD34+CD38- и зрелые CD34+CD38- предшественницы. Мутации гена TET2 были найдены только в малой фракции CD34+CD38- клеток, однако в более зрелых клетках-предшественицах они присутствовали в большом количестве.

Согласно этому, начальные соматические мутации гена TET2 наблюдались в CD34+CD38- клетках и в дальнейшем переходили в CD34+CD38+ клетки-предшественницы.

При обусловленном предшествующей терапией МДС наиболее часто встречаются мутации гена ТР53 (24-46%), часто в ассоциации с аномалиями хромосомы 5. Мутации гена AML1 наблюдаются в 13-38% данного типа МДС, чаще в сочетании с del(7q) или -7.

Интерстициальная делеция длинного плеча хромосомы 5 del(5q) является наиболее частой аномалией, или изолированной (в половине случаев) или в сочетании и с другими генетическими аномалиями и наблюдается примерно у 30% пациентов.

В порядке нисходящей частоты наблюдаются -7/del(7q) в 21% аномального кариотипа, +8(16%), -18/18q(7%), 20q-(7%), -5(6%), -Y(5%), -17/17p- iso(17q)(5%), +Mar(5%), +21(4%). Делеции хромосом 18/18q, 5, 13/13q и 21 очень редко бывают изолированными. Исследования некодирующих генов области 5q31-5q35 показали снижение экспрессии миРНК-145 и миРНК-146а в клетках костного мога у пациентов с del(5q). Деплеция этих двух миРНК приводит к различной степени нейтропении, тромбоцитозу, гипосегментации ядер мегакариоцитов и снижению митотической активности в костном мозге.

Наличие мутаций генов

Наличие мутаций генов и частота их нахождения при МДС в разных прогностических группах отражено в табл. 33.

Таблица 33. Частота мутаций генов в разных прогностических группах при МДС

Наличие в незрелых гемопоэтических стволовых клетках соматических мутаций, обеспечивающих повышение выживания, преимущества в росте и снижение апоптоза ведет к формированию локального мутантного клона. Чтобы этот клон начал доминировать в организме, мутированные стволовые клетки должны получить дополнительные преимущества. Остается неясным механизм, согласно которому неопластические гемопоэтические стволовые клетки оставляют место первичной мутации и мигрируют в другие костномозговые зоны.

В конечном итоге, мутированные гемопоэтические стволовые клетки полностью доминируют в костном мозге, и большинство циркулирующих зрелых клеток происходят из этого доминантного клона. Клинические проявления зависят от того, какой клон доминирует в костном мозге; мутации гена ТЕТ2 определяют длительное существование клонального гемопоэза без клинических проявлений, согласуясь с тем, что для фенотипической экспрессии может потребоваться кооперирование мутантных генов.

Гемопоэз при МДС характеризуется избыточным апоптозом гемопоэтических клеток-предшественниц, что ведет к развитию заболевания с малым риском прогрессирования в остром миелоидном лейкозе. Неэффективный гемопоэз, а именно гибель в костном мозге эритробластов, незрелых гранулоцитов, моноцитов и мегакариоцитов, несет ответственность за дефектную продукцию зрелых клеток крови и цитопению в периферической крови. Соматические мутации вызывают увеличение количества стволовых клеток с потерей их функции на уровне гемопоэтических клеток-предшественниц.

При естественном течении МДС пациенты имеют высокий риск прогрессии в ОМЛ. Наиболее вероятной причиной этого является приобретение дополнительных соматических мутаций, ведущих к образованию субклонов гемопоэтических клеток с дальнейшим нарушением способности к дифференцировке и/или созреванию.

Количество бластов постепенно увеличивается и в итоге развивается ОМЛ. Данные исследований показывают, что эволюция опухоли последовательно проходит от кластера с одной мутацией клеток до кластера с 1-5 мутациями, при этом каждый новый клон накапливает патогенные и непатогенные мутации.

В целом количество специфических мутаций при вторичном ОМЛ с быстрым прогрессированием всегда меньше, чем при вторичном остром миелоидном лейкозе с медленным прогрессированием. Вторичный ОМЛ, развившийся из МДС, не является моноклональным, но состоит из мозаики нескольких клонов/геномов с различным количеством соматических мутаций, подтверждая концепцию внутриклональной или внутриопухолевой гетерогенности.

U. Germing et al. проведен мультивариантный анализ различных прогностических параметров для определения выживаемости и эволюции в ОМЛ. Неблагоприятными прогностическими параметрами, влияющими на ОВ, были следующие: комплексный кариотип, бласты в костном мозге >5%, уровень ЛДГ >750 Ед/мл, возраст >70 лет, гемоглобин
Этими же авторами выделены неблагоприятные прогностические факторы для эволюции в ОМЛ: бласты в костном мозге >5%, комплексный кариотип, мужской пол, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) > 750 ЕД/мл, гемоглобин
Для диагностики и выделения прогностических групп при МДС играет весьма значимую роль определение наличия повторяющихся хромосомных аномалий, которые выявляются примерно у 50% пациентов с МДС. Наиболее часто это единичные цитогенетические аномалии: del(5q), трисомия 8, del(20q), моносомия 7 или del(7q).

Обычно эти генетические изменения вторичные, за исключением del(5q), для которой характерен синдром 5q-. Выявление цитогенетических аберраций у пациентов с цитопенией в периферической крови и дисплазией в костном мозге является важным признаком клональной пролиферации. И наоборот, диагноз МДС может быть затруднителен у пациентов с нормальным кариотипом или неинформативными цитогенетическими данными.

Значение мутаций сплайсингосом в клональной пролиферации. Сплайсинг пре-мРНК катализируется сплайсингосомами, которые являются макромолекулами, состоящими из 5 малых нуклеарных РНК, связанных с протеинами в форме частичек - малых нуклеарных рибонуклеотидов.

При объективном секвенировании генома и экзома образцов, полученных от пациентов с МДС, выявлены мутации в генах, кодирующих основные компоненты сплайсингосом РНК, включая гены SF3B1, SRSF2, U2AF1 и ZRSR2. Мутации в этом направлении очень распространены при миелоидных злокачественных заболеваниях и, как правило, чаще встречаются при заболеваниях, характеризуемых морфологической дисплазией, таких как МДС, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), лейкоз, ассоциированный с лечением и ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией.

С другой стороны, сплайсинговые мутации реже встречаются при миелоидных заболеваниях без дисплазии, включая первичный острый миелоидный лейкоз и миелопролиферативные новообразования. Более чем 50% пациентов с МДС имеют соматические мутации в генах сплайсингосом, кодирующих протеины; мутации редко выявляются в детском возрасте, согласуясь с тем, что они являются типично приобретенными, поскольку чаще выявляются у пожилых пациентов.

Эти мутации ведут к накоплению неспецифических клеточных аномалий в большей степени, чем к развитию клональной пролиферации. Различные мутации сплайсингосом ассоциированы с разными фенотипами и разным клиническим исходом. Соматические мутации SF3B1 исключительно выявляются у пациентов с РАКС без или с тромбоцитозом и сочетаются с хорошим клиническим исходом и малой наклонностью к трансформации в ОМЛ.

Мутации SRSF2 находят в основном у пациентов с мультилинейной дисплазией и/или с избытком бластов и сочетаются с выоким риском исхода в ОМЛ и с низкой выживаемостью. Эти мутации определяются в 20% случаев вторичного острого миелоидного лейкоза как следствие трансформации МПН и часто ассоциируются с мутациями ТЕТ2.

Наличие часто повторяющихся соматических мутаций во многих сплайсингосомальных генах предполагает, что нарушение сплайсинга РНК может обусловливать клональное доминирование миелоидных злокачественных заболеваний. Мутации сплайсингосом главным образом ограничены белками, участвующими в распознавании сплайсинга и функционировании U2 малой ядерной рибонуклеопротеидной единицы.

Это указывает на то, что прерывание распознавания сплайсинга может нарушать сплайсинг последовательно посредством влияния на использование экзона или активирование альтернативных сайтов сплайсинга. Неправильное функционирование сплайсингосом может способствовать появлению новых изоформ белка с изменённой функцией, индуцирующих эктопическую экспрессию изоформ белка, несвойственных для данной ткани или вызывает количественные изменения генной экспрессии посредством разрушения с участием нонсенс-мутаций.

В начальных исследованиях не было выявлено чётких примеров нарушений сплайсинга, ассоциированных с мутациями, что повышает вероятность того, что эти мутации могут нарушать неутверждённые функции сплайсингосом. В дополнение к опосредованному созреванию предшественника мРНК было показано, что сплайсинговые белки влияют на преобразования гистона посредством взаимодействия с белками группы Polycomb, активируют транскрипцию посредством прямого или непрямого влияния на элонгацию РНК-полимеразы, и координируют аспекты клеточного ответа на повреждение ДНК.

Соответствующая исключительность сплайсинговых мутаций указывает на то, что эти повреждения являются либо функционально излишними или, что более важно, прерывание облигатной или факультативной сплайсинговой активности не переносится клеткой.

Соматические мутации генов, кодирующих эпигенетическую регуляцию. Нарушение дифференцировки при МДС часто ассоциировано с соматическими мутациями в генах, которые контролируют метилирование ДНК (TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2) или регулируют модификацию хроматина (ASXL1 и EZH2).

В 2009 г. была выявлена мутация гена ТЕТ2 в очень ранних предшественницах или гемопоэтических стволовых клетках, поскольку мутации были найдены в CD34+ и CD3+ Т-клетках. ТЕТ2 является ферментом, который превращает 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, и эта мутация ассоциирована с изменением каталитической активности в миелоидных новообразованиях.

Мутации ТЕТ2 определяются у 20-50% пациентов с МДС, чаще у пожилых женщин, обычно при наличии гематологической клональности без проявления гематологического фенотипа. Исследования выявили факт, что мутации ТЕТ2 ведут к повышению самовосстановления гемопоэтических стволовых клеток и к клональной миелоидной пролиферации, а также могут обусловливать ответ при применении гипометилирующих препаратов.

Эти мутации часто выявляются у пациентов с нормальным кариотипом, и поэтому являются четким маркером клональности. Имеет значение их ассоциация с укорочением выживаемости у пациентов промежуточной прогностической группы при ОМЛ.

Соматические мутации DNMT3A определяются у 10-15% пациентов с разными типами МДС, обычно ассоциированы с неблагоприятным клиническим исходом и более быстрым прогрессированием в ОМЛ у пациентов с РЦМД и РАИБ, но не у пациентов с РАКС, возможно потому, что сочетание с мутациями SF3B1 нивелирует негативное влияние мутации DNMT3A. В целом гиперметилирование любых генов тумор-супрессоров ассоциировано со снижением общей выживаемости и повышенным риском лейкозной трансформации. Мутации DNMT3А с потерей ее функции приводят к снижению метилирования ДНК и к гипометилированию в целом.

При МДС были выявлены мутации IDH1 и IDH2, причем наиболее часто были мутации IDH1-R132. Показано, что мутации IDH1 наблюдаются в группе МДС плохого прогноза и могут играть патогенетическую роль в эволюции заболевания. Мутации IDH1 и IDH2 часто сочетаются с мутациями ТЕТ2; представляет интерес тот факт, что 2-гидроксиглютарат, продуцируемый мутантным протеином IDH, интерферирует с превращением ТЕТ2 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин.

Таким образом, мутации IDH1/IDH2 перекрещиваются с гиперметилированием в клетках с мутантным геном ТЕТ2 и экспрессия мутантных IDH1/IDH2 или деплеция ТЕТ2 нарушает гемопоэтическую дифференцировку и повышает экспрессию маркеров стволовых и прогениторных клеток, что является частым механизмом лейкозогенеза. Повторяющиеся мутации генов IDH1/IDH2 найдены у пациентов с ОМЛ и МДС. Если при ОМЛ сочетание мутации NPM1 и мутации IDH1 или IDH2 ассоциированы с хорошим клиническим исходом, то при МДС мутации IDH1 ассоциированы с короткой безрецидивной выживаемостью.

Механизм ремоделирования хроматина является комплексным и динамичным, включая взаимодействие между факторами транскрипции, некодирующими РНК, ДНК и гистон модифицирующими ферментами.

Ремоделирование хроматина производится двумя путями:

1. Посттрансляционная модификация частей гистоновых протеинов с изменением физической структуры хроматина. Эта модификация может уплотнять ДНК вокруг гистонов, при этом хроматин переходит в закрытую форму и транскрипция репрессируется (деацетилирование Н3К27, Н3К9, Н3/Н4), или открывает хроматин для транскриционной активности (ацетилирование Н3К4, Н3К3б, Н3/Н4).

2. Метилирование ДНК с превращением цитозина в 5-метилцитозин обычно в островках CpG посредством ДНКметилтрансфераз (DNMT). Метилированные островки CpG действуют как промоторы, снижая транскрипционную активность.

При миелодиспластических синдромах и вторичном ОМЛ аберрантное метилирование ДНК вовлекает специфические регионы хромосом и множество генов. Частота специфических мутаций вариирует в различных исследованиях и зависит от подгруппы МДС.

При МДС мутируют два гена, вовлеченные в модификацию хроматина и регуляцию: ASXL1, который взаимодействует с репрессирующим комплексом 1 и 2 поликомб-группы (PRC1 и PRC2) и EZH2, взаимодействующий с PRC2. Мутации ASXL1 вызывают усиление миелоидной трансформации вследствие потери обусловленной PRC2 репрессии гена и найдены в различных миелоидных новообразованиях, включая МДС. ASXL1 может действовать как комплекс репрессии или активации, и ассоциирован с комплексом деубиквитиназы гистона Н2А.

Мутации ASXL1 часты не только при миелодиспластических синдромах, но также при ХММЛ и первичном миелофиброзе и в целом ассоциированы с плохим клиническим исходом во всех миелоидных новообразованиях; их наличие является отрицательным прогностическим фактором.

В отличие от благоприятного прогноза, ассоциированного с изолированной del(5q), пациенты с del(7q) или моносомией 7 имеют неблагоприятный прогноз, хотя у них хороший эффект оказывают деметилирующие препараты. Чаще всего мутации (делеции) выявляются в области гена EZH2 при миелодиспластических синдромах, МДС/МПН или МПН и являются независимым прогностическим признаком.

В целом EZH2 функционирует как метилтрансфераза гистона Н3К27 и ассоциируется с репрессией транскрипции. Физически EZH2 взаимодействует с тремя типами DNMT и его мутации ведут к снижению триметилирования Н3К27 (и, возможно, метилирования ДНК) и к активации комплекса патогенных генов.

Мутации EZH2 достоверно ассоциированы с короткой общей выживаемостью в группе МДС низкого риска. Деацетилирование гистонов приводит к снижению транскрипционной активности. Поэтому некоторые из этих пациентов отвечают на эпигенетическую терапию, включающую гипометилирующие препараты (5-азацитидин и децитабин) и ингибиторы HDAC.

Ниже представлены наиболее частые мутации ведущих генов при миелодиспластических синдромах (табл. 34).

Таблица 34. Частота мутаций ведущих генов при миелодиспластических синдромах

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь

Миелодиспластический синдром (МДС) – это расстройство костного мозга, гемопоэтических стволовых клеток. Он характеризуется недостаточной выработкой зрелых клеток крови, а именно эритроцитов (RBC), лейкоцитов (WBC), тромбоцитов.

Предшественники клеток крови не могут нормально созревать. Кроме того, они имеют аномальные формы (дисплазию) по размеру и форме. Эти стволовые клетки имеют уменьшенную продолжительность жизни.

Имеется дефект в процессе созревания с низким количеством зрелых эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови. Низкие показатели крови зрелых клеток называют цитопенией.

Также может быть увеличено количество незрелых клеток или бластов.

Миелодиспластический синдром является преимущественно болезнью пожилых. Обычно поражает людей старше 65 лет. Болезнь встречается в более молодом возрасте в азиатских популяциях.

Существует повышенный риск прогрессирования от МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Всемирная организация здравоохранения разработала классификацию миелодиспластического синдрома, которая проводится гематологами на момент постановки диагноза. Классификация имеет прогностическое значение. Различные типы включают рефактерную:

• цитопению с однополостной дисплазией (RCUD);
• анемию с кольцевыми сидеробластами (RARS);
• цитопению с многолинейной дисплазией (RCMD);
• анемию с избытком бластов-1 (RAEB-1) – менее 5% бластов;
• анемию с избытком бластов-2 (РАИБ-2) – 5-19% бластов;
• Миелодиспластический синдром: неклассифицированный (MDS-U);
• MDS, связанный с изолированным дель (5q).

Среди типов миелодиспластического синдрома – RARS имеет хороший прогноз.

Причины и факторы риска

Причина возникновения МДС известна только в 15% случаев. Остальные случаи не имеют известных идентифицируемых причин и называются «de novo» или первичными. Миелодиспластический синдром с идентифицируемой причиной называется вторичным.
Факторы риска развития:

• Наследственная предрасположенность – , анемия Фанкони, нейрофиброматоз.
• Семейный анамнезМДС, апластическая анемия, острый миелоидный лейкоз.
• Факторы окружающей среды, химиотерапия, лучевая терапия, ионизирующее излучение, алкилирующие агенты, аналоги пурина.
• Род занятий- Воздействие бензола, сельскохозяйственные, промышленные рабочие.

Вторичные формы более сложны для лечения, имеют плохой прогноз.

Симптомы

Миелодиспластический синдром развивается постепенно и редко вызывает симптомы на ранних стадиях. При прогрессировании клинические признаки связаны с низким уровнем зрелых клеток (цитопения) в периферической крови.

Например, с анемией (низкий уровень эритроцитов), лейкопенией (низкий уровень лейкоцитов), тромбоцитопенией.

Признаки:

• Усталость, легкая утомляемость;
• Одышка при физической нагрузке;
• Бледные глаза, слизистые оболочки вследствие анемии;
• Рецидивирующие инфекции;
• Легкие кровоподтеки, кровотечение;
• Красноватые пятна на коже из-за незначительных кровотечений (петехиальные высыпания).

Диагностика

Миелодиспластический синдром – это обычно диагноз исключения и получения подробной истории болезни пациента.

Физические обследования, тесты необходимы для исключения других состояний, таких как почечная недостаточность, хронические инфекции, апластическая анемия, прием лекарств, употребление алкоголя.